藥理學抗結(jié)核病藥

關(guān)于藥理學抗結(jié)核病藥第1頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六第一節(jié)抗結(jié)核病藥

結(jié)核病結(jié)核桿菌感染所致發(fā)病率近年有所回升，發(fā)展中國家危害更嚴重，與人口貧困、艾滋病的流行、醫(yī)療衛(wèi)生條件未得到根本改善有關(guān)。全球結(jié)核病例約為2000萬人，每年新發(fā)超過800萬人；我國現(xiàn)有結(jié)核病例為600萬人。第2頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六抗結(jié)核藥分類第一線：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素療效高、不良反應少、患者依從性好第二線：對氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫異煙胺抗菌作用弱，毒性較大，僅用于細菌對“一線藥”耐藥時第3頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六一、第一線抗結(jié)核病藥

異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素第4頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六異煙肼

又名雷米封，性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水。1952年進入臨床，目前仍是最有效的抗結(jié)核病藥。療效高、毒性小、口服方便、給藥途徑廣泛、價格低廉等優(yōu)點第5頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六抗菌作用對結(jié)核桿菌有高度選擇性，而非典型分枝桿菌和其它細菌不敏感。對生長旺盛的活動期結(jié)核桿菌有殺菌作用，是治療活動性結(jié)核的首選藥；對靜止期結(jié)核桿菌僅有抑菌作用。作用強度與滲入到病灶部位的濃度有關(guān)。第6頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六作用機制抑制分枝菌酸的合成，使細菌細胞壁喪失其完整性、抗酸性和增殖力而死亡。此酸是結(jié)核桿菌細胞所特有的重要成分，因此異煙肼對其他細菌無作用抑制結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸的合成；與一種酶結(jié)合，引起結(jié)核桿菌代謝紊亂；第7頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六耐藥性異煙肼單用時易產(chǎn)生耐藥性，停用一段時間后可恢復對藥物的敏感性。異煙肼與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，聯(lián)合用藥以增加療效和延緩耐藥性的發(fā)生。第8頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六體內(nèi)過程

口服或注射均易吸收，分布于全身體液和組織。穿透力強，可滲入關(guān)節(jié)腔，胸、腹水以及纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中，也易透入細胞內(nèi)，作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。大部分在肝中被代謝為乙酰異煙肼、異煙酸等，最后與少量原形藥一起由腎排出。第9頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六體內(nèi)過程異煙肼乙?；乃俣扔忻黠@的人種和個體差異。分為快代謝和慢代謝型，快代謝型:t1/2為70min，間歇給藥療效相對較差，中國人中約占50%，慢代謝型:t1/2為3h，每日給藥不良反應重而多，在白種人中占50%～60%，在中國人中約占24%。根據(jù)不同患者的低謝類型確定給藥方案。第10頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六臨床應用

各種類型的結(jié)核病患者均為首選藥，單獨使用：早期輕癥肺結(jié)核、預防應用聯(lián)合應用：規(guī)范化治療時急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎，應增大劑量，延長療程，必要時注射給藥。第11頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六不良反應發(fā)生率與嚴重程度取決于劑量和療程，一般劑量時不良反應少而輕。1、神經(jīng)系統(tǒng)2、肝臟毒性3、其它第12頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六1.神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)炎：常見反應，表現(xiàn)為手腳震顫、麻木、共濟失調(diào)，慢代謝型多見。

VB6缺乏有關(guān)，異煙肼與VB6結(jié)構(gòu)相似，相互競爭同一酶系，使VB6排泄增加而致體內(nèi)缺乏。易感因素:如營養(yǎng)不良、妊娠、糖尿病、AIDS等。第13頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六

中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：用藥過量所致，出現(xiàn)昏迷、驚厥、神經(jīng)錯亂，偶見中毒性腦病或中毒性精神病。VB6缺乏引起抑制性遞質(zhì)GABA生成減少。癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。第14頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六2.肝臟毒性暫時性轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸，嚴重可致死。50歲以上、嗜酒者及快代謝型患者易發(fā)生，應定期檢查肝功，與利福平、吡嗪酰胺等有肝毒性藥物聯(lián)用應警惕。第15頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六3.其它過敏反應、發(fā)燒、胃腸道反應、粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。第16頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六利福平又名甲哌力復霉素，人工半合成的利福霉素衍生物，為橘紅色結(jié)晶性粉末。1965年用于臨床，是目前最有效的抗結(jié)核藥之一。第17頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六抗菌作用廣譜抗菌作用：對結(jié)核桿菌和麻風桿菌作用強；G+和G-球菌如金葡菌；G-桿菌、某些病毒和沙眼衣原體有抑制作用?？菇Y(jié)核作用強：對靜止期和繁殖期細菌均有作用，增加鏈霉素和異煙肼的抗菌活性。低濃度抑菌，高濃度殺菌，療效與異煙肼相近。第18頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六作用機制特異性地與細菌依賴于DNA的RNA多聚酶的?亞單位結(jié)合，抑制該酶的活性，阻礙mRNA合成，對動物細胞的RNA多聚酶則無影響。利福平單用易產(chǎn)生耐藥性，這與細菌的RNA多聚酶基因突變有關(guān)，與其它抗生素無交叉耐藥性。第19頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六體內(nèi)過程口服易吸收，t1/2為1.5~5h，食物及對氨基水楊酸可減少吸收，應空腹服藥或間隔8~12h。穿透力強，分布廣，能進入細胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。肝內(nèi)代謝為去乙?；Ｆ?，其抑菌作用弱。利福平從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)，經(jīng)糞與尿排泄，患者的尿、糞、淚液、痰等均可染成桔紅色。肝藥酶誘導劑，加快自身及其他藥物的代謝。第20頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六臨床應用與其他結(jié)核病藥合用，治療肺內(nèi)外各種結(jié)核病，包括初治、復治及重癥患者。與異煙肼合用治聞初發(fā)患者可降低結(jié)核性腦膜炎的病死率和后遣癥。治療麻風病和耐藥金葡菌及其他細菌所致的感染。第21頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六不良反應⒈胃腸道反應惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，一般不影響治療。⒉肝臟毒性黃疸、肝腫大、肝功減退，慢性肝病、嗜酒、老年患者或與異煙肼合用時較易發(fā)生，定期檢查肝功能。第22頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六不良反應⒊“流感綜合征”大劑量間隔應用誘發(fā)乏力、寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、肢體疼痛等類似感冒的癥狀。⒋其它皮疹、藥熱、嗜睡、頭昏和共濟失調(diào)。肝藥酶強誘導劑，使腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等代謝加快。有致畸胎作用；妊娠早期的婦女和肝功能不良者慎用第23頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六乙胺丁醇人工合成的抗結(jié)核藥，現(xiàn)作為一線藥應用。第24頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六抗菌作用對繁殖期結(jié)核桿菌有較強的抑制作用，對其它細菌無效。抗菌機制：與二價金屬離子（如Mg2+）結(jié)合，阻止菌體內(nèi)亞精胺與Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA的合成。單用可產(chǎn)生耐藥性，與利福平或異煙肼等合用，無交叉耐藥性。對鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核桿菌，本藥仍有效。

第25頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六體內(nèi)過程口服吸收良好，食物不影響其吸收。廣泛分布于全身組織與體液，腦脊液濃度低。大部分以原形經(jīng)腎排泄緩慢，其余經(jīng)肝代謝滅活隨糞便排出，腎功不全時可致蓄積中毒。第26頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六臨床應用各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核。與異煙肼和利福平合用治療初治患者，與利福平和卷曲霉素合用治療復治患者。特別適用于經(jīng)鏈霉素和異煙肼治療無效的病人。安全有效、不良反應發(fā)生率低，耐藥性產(chǎn)生緩慢，取代對氨水楊酸鈉成為一線抗結(jié)核藥。第27頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六不良反應治療劑量下較為安全，連續(xù)大量使用2～6月產(chǎn)生球后視神經(jīng)炎最主要的毒性反應，眼痛、弱視、分辨能力減退及紅綠色肓。發(fā)生率與劑量、療程相關(guān)，早日發(fā)現(xiàn)及時停藥，給予大劑量VB6，定期視力檢查。偶見胃腸道不適，過敏反應，高尿酸血癥及肝功能損害等。第28頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六鏈霉素抗結(jié)核桿菌活性僅次于異煙肼和利福平。穿透力弱，不易滲入細胞內(nèi)，為細胞外抑菌藥。難滲入纖維化、干酪化及厚壁空洞病灶。合用治療浸潤性肺結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核。第29頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六吡嗪酰胺口服易吸收，t1/2為6h，分布廣泛。經(jīng)肝代謝，經(jīng)尿排泄。酸性環(huán)境中對結(jié)核桿菌有殺滅作用。單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥。與異煙肼、利福平合用有協(xié)同作用。高劑量、長療程應用常見肝毒性與關(guān)節(jié)痛等。第30頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六二、第二線抗結(jié)核病藥對氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫異煙胺、卷曲霉素和環(huán)絲霉素。第31頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六對氨基水楊酸鈉

口服吸收良好，廣泛分布于全身組織、體液，不易透入腦脊液及細胞內(nèi)?？菇Y(jié)核桿菌作用弱，抗菌譜窄，療效差。作用機制：競爭抑制二氫蝶酸合酶，阻止二氫葉酸合成，核酸、蛋白質(zhì)合成受阻。第32頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六對氨基水楊酸鈉與異煙肼和鏈霉素合用，延緩耐藥性的發(fā)生，增加療效。不宜與利福平合用，影響利福平的吸收。不良反應：胃腸道反應及過敏反應，肝功能損害。水溶液不穩(wěn)定，見光分解失效，臨用現(xiàn)配，避光使用。第33頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六乙硫異煙胺單用易產(chǎn)生耐藥性。用于一線抗結(jié)核藥治療無效的患者，需聯(lián)合使用其它抗結(jié)核藥。不良反應為消化道反應、肝功能異常及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。孕婦和12歲以下兒童不宜使用。第34頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六卷曲霉素和環(huán)絲霉素卷曲霉素用于復治的結(jié)核病人環(huán)絲霉素用于復治的耐藥結(jié)核菌患者，與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合使用。不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性。第35頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六三、新一代抗結(jié)核病藥利福定利福噴汀司帕沙星第36頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六利福定抗菌作用強大，抗菌譜廣?？菇Y(jié)核桿菌能力強于利福平，抗菌機制、耐藥機制及不良反應與利福平相同。與利福平有交叉耐藥現(xiàn)象，不用于其治療無效者。與異煙肼、乙胺丁醇合用，延緩耐藥性。穩(wěn)定性差，易失效，復發(fā)率高，已少用。第37頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六利福噴汀抗菌強度為利福平的7倍。t1/2長為26h，每周用藥2次。有一定的抗艾滋病能力。臨床使用時間不長，療效和不良反應尚需進一步認識。第38頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六司帕沙星第三代氟喹諾酮類，抗菌譜廣，對G+、G-、厭氧菌、支原體、衣原體、分枝桿菌有較強殺菌作用。作用機制：抑制DNA回旋酶。對多種耐藥性菌株均有效，有發(fā)展前景的新型抗結(jié)核病藥。光敏反應，宜慎用。第39頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六四、抗結(jié)核藥的應用原則抗結(jié)核化學藥物的治療是治療結(jié)核病的主要手段。群體：化療縮短感染期，降低感染率、患病率和死亡率。個體：達到臨床和生物學治愈的目的。合理化療：早期、適量、聯(lián)合、規(guī)律及全程用藥。第40頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六1.早期用藥早期病灶內(nèi)結(jié)核菌生長旺盛，對藥物敏感，同時病灶部位血液供應豐富，藥物易于滲入病灶內(nèi)；早期機體防御功能較強，組織修復功能好。纖維干酪性病灶及厚壁空洞，藥物療效差。第41頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六2.聯(lián)合用藥

目的是提高療效、降低毒性、延緩耐藥性，并可交叉消滅其他藥物的耐藥菌株。以異煙肼為基礎(chǔ)，根據(jù)疾病的嚴重程度加上一種或一種以上的其它藥物合用。第42頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六3.適量

用藥劑量要適當。藥量不足：達不到療效，誘發(fā)細菌產(chǎn)生耐藥性；藥量過大：造成各種不良反應甚至嚴重的毒性反應。第43頁，共