蛋白質(zhì)工程的崛起

關(guān)于蛋白質(zhì)工程的崛起第1頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六

你知道人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃嗎？它與蛋白質(zhì)工程有什么關(guān)系？我國(guó)科學(xué)家承擔(dān)了什么任務(wù)？

人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃是繼人類基因組計(jì)劃之后，生命科學(xué)乃至自然科學(xué)領(lǐng)域中的一項(xiàng)重大的科學(xué)命題。2001年，國(guó)際人類蛋白質(zhì)組組織宣告成立。之后，該組織正是提出啟動(dòng)兩項(xiàng)重大國(guó)際合作行為：一項(xiàng)是有中國(guó)科學(xué)家牽頭執(zhí)行的“人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”；另一項(xiàng)是以美國(guó)科學(xué)家牽頭執(zhí)行的“人類血漿蛋白質(zhì)組計(jì)劃”。第2頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六“人類肝臟蛋白質(zhì)組計(jì)劃”是國(guó)際上第一個(gè)人類組織／器官的蛋白質(zhì)組計(jì)劃，由我國(guó)賀福初院士牽頭，這是中國(guó)科學(xué)家第一次領(lǐng)銜的重大國(guó)際科研協(xié)作計(jì)劃，總部設(shè)在北京，目前有16個(gè)國(guó)家和地區(qū)的80多個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)名參加。它的科學(xué)目標(biāo)是揭示并確認(rèn)肝臟的蛋白質(zhì)，為重大肝病預(yù)防、診斷、治療和新藥研發(fā)的突破提供重要的科學(xué)基礎(chǔ)。人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的深入研究將是對(duì)蛋白質(zhì)工程的有力推動(dòng)和理論支持。第3頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六蛋白質(zhì)工程就是在對(duì)蛋白質(zhì)的化學(xué)、晶體學(xué)、動(dòng)力學(xué)等結(jié)構(gòu)與功能認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，對(duì)蛋白質(zhì)人工改造與合成的產(chǎn)品?！昂蠡蚪M時(shí)代”將是“蛋白質(zhì)組學(xué)時(shí)代”，即從對(duì)基因信息的研究轉(zhuǎn)向?qū)Φ鞍踪|(zhì)信息的研究，包括研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能與應(yīng)用及蛋白質(zhì)相互關(guān)系和作用。第4頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六一、蛋白質(zhì)工程崛起的緣由滿足人類生產(chǎn)和生活的需要例如：改造干擾素（半胱氨酸）體外很難保存干擾素（絲氨酸）體外可以保存半年玉米中賴氨酸含量比較低天冬氨酸激酶（352位的蘇氨酸）二氫吡啶二羧酸合成酶（104位的天冬酰胺）天冬氨酸激酶（異亮氨酸）二氫吡啶二羧酸合成酶（異亮氨酸）玉米中賴氨酸含量可提高數(shù)倍改造改造第5頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六二、蛋白質(zhì)工程的基本原理

對(duì)天然蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，你認(rèn)為應(yīng)該直接對(duì)蛋白質(zhì)分子進(jìn)行操作，還是通過(guò)對(duì)基因的操作來(lái)實(shí)現(xiàn)？1、目標(biāo)：根據(jù)人們對(duì)蛋白質(zhì)功能的特定需求，對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。第6頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)

第7頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)

第8頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)胰島素的三級(jí)結(jié)構(gòu)第9頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)血紅蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)

血紅蛋白分子就是由二個(gè)由141個(gè)氨基酸殘基組成的α亞基和二個(gè)由146個(gè)氨基酸殘基組成的β亞基按特定的接觸和排列組成的一個(gè)球狀蛋白質(zhì)分子，每個(gè)亞基中各有一個(gè)含亞鐵離子的血紅素輔基。第10頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄DNARNA翻譯肽鏈復(fù)制復(fù)制折疊等具有空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)表達(dá)生物特有的功能或性狀天然蛋白質(zhì)的合成過(guò)程遵循中心法則，并需經(jīng)過(guò)高級(jí)空間結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變第11頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六2、蛋白質(zhì)工程的原理：基因改造3、基本途徑：從預(yù)期的蛋白質(zhì)功能出發(fā)設(shè)計(jì)預(yù)期的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)推測(cè)應(yīng)有的氨基酸序列找到相對(duì)應(yīng)的脫氧核苷酸序列（基因）第12頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六4、概念：蛋白質(zhì)工程是指以蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)規(guī)律及其生物功能的關(guān)系作為基礎(chǔ)，通過(guò)基因修飾或基因合成，對(duì)現(xiàn)有蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，或制造一種新的蛋白質(zhì)，以滿足人類的生生產(chǎn)和生活的需求。

蛋白質(zhì)工程是在基因工程的基礎(chǔ)上，延伸出來(lái)的第二代基因工程。第13頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六蛋白質(zhì)工程的內(nèi)容主要有兩方面：①根據(jù)需要設(shè)計(jì)具有特定氨基酸序列和空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)②而氨基酸排序由基因決定，所以還需要改造相應(yīng)基因中脫氧核苷酸序列或人工合成所需要的自然界原本不存在的基因片段，用于蛋白質(zhì)工程。第14頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六三、蛋白質(zhì)工程的進(jìn)展和前景1、蛋白質(zhì)工程的誕生是有其理論與技術(shù)條件的，它是隨著分子生物學(xué)、晶體學(xué)以及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展而誕生的，與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)的發(fā)展等因素有關(guān)2、現(xiàn)狀：成功的例子不多，主要是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)發(fā)揮其功能需要依賴于正確的空間結(jié)構(gòu)，而科學(xué)家目前對(duì)大多數(shù)蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)了解很少。

第15頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六討論：某多肽鏈的一段氨基酸序列是：

……—丙氨酸—色氨酸—賴氨酸—甲硫氨酸—苯丙氨酸—……（1）怎樣得出決定這一段肽鏈的脫氧核苷酸序列？請(qǐng)把相應(yīng)的堿基序列寫出來(lái)。有多少種？（2）確定目的基因的堿基序列后，怎樣才能合成或改造目的基因（DNA）？第16頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六（1）mRNA序列為：

GCU（或C或A或G）UGGAAA（或G）AUGUUU（或C）脫氧核苷酸序列：

CGA（或G或T或C）ACCTTT（或C）TACAAA（或G）（2）確定目的基因的堿基序列后，就可以根據(jù)人類的需要改造它，通過(guò)人工合成的方法或從基因庫(kù)中獲取。第17頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六

異想天開(kāi)

能不能根據(jù)人類需要的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)相應(yīng)的基因，導(dǎo)入合適的細(xì)菌中，讓細(xì)菌生產(chǎn)人類所需要的蛋白質(zhì)食品呢？

理論上講可以，但目前還沒(méi)有真正成功的例子。一些報(bào)道利用細(xì)菌生產(chǎn)人類需要的蛋白質(zhì)往往都是自然界已經(jīng)存在的蛋白質(zhì)，并非完全是人工設(shè)計(jì)出來(lái)而自然不存在的蛋白質(zhì)。主要原因是蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，人類對(duì)蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)和在生物體內(nèi)如何行使功能知之甚少，很難設(shè)計(jì)出一個(gè)嶄新而又具有生命功能作用的蛋白質(zhì)，而且一個(gè)嶄新的蛋白質(zhì)會(huì)帶來(lái)什么危害也是人們所擔(dān)心的。第18頁(yè)，共20頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)44分，星期六蛋白質(zhì)工程是應(yīng)怎樣的需求而崛起的？蛋白質(zhì)工程的崛起主要是工業(yè)生產(chǎn)和基礎(chǔ)理論研究的需要。而結(jié)構(gòu)生物學(xué)對(duì)大量蛋白質(zhì)分子的精確立體結(jié)構(gòu)及其復(fù)雜的生物功能的分析結(jié)果，為設(shè)計(jì)改造天然蛋白質(zhì)提供了藍(lán)圖。分子遺傳學(xué)的以定點(diǎn)突變?yōu)橹行牡幕虿僮骷夹g(shù)為蛋白質(zhì)工程提供了手段。在已研究過(guò)的幾千種酶中，只有極少數(shù)可以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，絕大多數(shù)酶都不能應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，這些酶雖然在自然狀態(tài)下有活性，但在工業(yè)生產(chǎn)中沒(méi)有活性或活性很低。這是因?yàn)楣I(yè)生產(chǎn)中每一步的反應(yīng)體系中常常會(huì)有酸、堿或有機(jī)溶劑存在，反應(yīng)溫度較高，在這種條件下，大多數(shù)酶會(huì)很快變性失活。提高蛋白