醫(yī)院藥學(xué)-藥物臨床試驗(yàn)概述課件

藥物臨床試驗(yàn)概述藥物臨床試驗(yàn)概述思考“實(shí)驗(yàn)““試驗(yàn)“思考“實(shí)驗(yàn)““試驗(yàn)““實(shí)驗(yàn)”和“試驗(yàn)”的區(qū)別“實(shí)驗(yàn)”是為了檢驗(yàn)?zāi)撤N科學(xué)理論或假設(shè)而進(jìn)行某種操作或從事某種活動(dòng)——帶有明確的對(duì)活動(dòng)結(jié)果的預(yù)期“試驗(yàn)”是為了察看某事的結(jié)果或某物的性能而從事某種活動(dòng)——結(jié)果難以預(yù)料

“嘗試”“實(shí)驗(yàn)”和“試驗(yàn)”的區(qū)別“實(shí)驗(yàn)”是為了檢驗(yàn)?zāi)撤N科學(xué)理論或假設(shè)試驗(yàn)是為了回答問(wèn)題WhywhatWhoWhenwherehow試驗(yàn)是為了回答問(wèn)題Why藥物臨床試驗(yàn)需解決的問(wèn)題藥物對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生什么樣的藥理作用？人體對(duì)藥物是任何處置的？其規(guī)律是如何？什么樣的藥物劑量人體可以耐受？劑量與療效、安全性的關(guān)系？療程與療效、安全性的關(guān)系？長(zhǎng)期用藥特別需要關(guān)注特殊人群的安全性和有效性藥物的相互作用……藥物與人體的相互作用藥物臨床試驗(yàn)需解決的問(wèn)題藥物對(duì)人體會(huì)產(chǎn)生什么樣的藥理作用？藥藥物臨床試驗(yàn)的一個(gè)任務(wù)說(shuō)明書的內(nèi)容：用法、用量使用注意用藥禁忌

……為起草臨床使用說(shuō)明書提供人體試驗(yàn)依據(jù)藥物臨床試驗(yàn)的一個(gè)任務(wù)為起草臨床使用說(shuō)明書提供人體試驗(yàn)依據(jù)藥物臨床試驗(yàn)的定義廣義：任何在人體進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。狹義：以注冊(cè)為目的而開(kāi)展的藥物臨床評(píng)價(jià)研究。藥物臨床試驗(yàn)的三要素：作用對(duì)象、干預(yù)因素和測(cè)定指標(biāo)藥物臨床試驗(yàn)的兩個(gè)基本特點(diǎn):試驗(yàn)與觀察的對(duì)象是人——既有生物性又有心理與社會(huì)性，非常復(fù)雜醫(yī)學(xué)實(shí)踐與科學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)合點(diǎn)——既要有可行性又要有科學(xué)性藥物臨床試驗(yàn)的定義廣義：任何在人體進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以藥物臨床試驗(yàn)在新藥開(kāi)發(fā)中的地位創(chuàng)新藥物研究包含新藥發(fā)現(xiàn)研究和新藥開(kāi)發(fā)研究?jī)纱蟛糠只瘜W(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、計(jì)算機(jī)及信息科學(xué)等多學(xué)科交叉、高新技術(shù)互相滲透的復(fù)雜研究體系藥物臨床試驗(yàn)在新藥開(kāi)發(fā)中的地位創(chuàng)新藥物研究目錄123

藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展與監(jiān)管

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

臨床試驗(yàn)分期及技術(shù)要求倫理審查工作的職能和程序4目錄123藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展與監(jiān)管藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)藥物臨床試驗(yàn)管理發(fā)展階段第一個(gè)時(shí)期（20世紀(jì)初至60年代）——從無(wú)管理狀態(tài)到藥物臨床試驗(yàn)管理體系逐步形成的時(shí)期；第二個(gè)時(shí)期（20世紀(jì)70年代至80年代）——各國(guó)藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化和法制化管理逐步形成的時(shí)期；第三個(gè)時(shí)期（20世紀(jì)90年代至今）——藥物臨床試驗(yàn)管理國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)逐步形成的時(shí)期。①②③藥物臨床試驗(yàn)管理發(fā)展階段第一個(gè)時(shí)期（20世紀(jì)初至60年代）從無(wú)到有——第一個(gè)時(shí)期20世紀(jì)初葉的醫(yī)學(xué)在美國(guó)，藥品在一個(gè)個(gè)城市的“藥品表演會(huì)”上做廣告和銷售；這些藥物來(lái)自植物、動(dòng)物、礦物等天然物質(zhì)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇；對(duì)安全性或療效沒(méi)有控制；上市前不需要驗(yàn)證；只有少數(shù)幾種藥物在后來(lái)被證明有效（如嗎啡、洋地黃和奎寧等）。從無(wú)到有——第一個(gè)時(shí)期20世紀(jì)初葉的醫(yī)學(xué)相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程-1食品與藥品管理局(FDA)的誕生1906年，UptonSinclair出版了一本名為“叢林”的書，揭露了芝加哥肉類加工時(shí)惡劣的衛(wèi)生環(huán)境；公眾到美國(guó)國(guó)會(huì)群起抗議示威；1906年，通過(guò)“完全食品與藥物法”，食品與藥品管理局(FDA)誕生；要求每種藥物的標(biāo)簽必須準(zhǔn)確；未要求檢測(cè)安全性。相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程-1食品與藥品管理局(FDA)的誕規(guī)定藥品上市前必須進(jìn)行安全性臨床試驗(yàn)1938年"美國(guó)食品、藥物和化妝品法"1937年，磺胺藥的二甘醇溶劑，稱為磺胺醑劑，未作動(dòng)物試驗(yàn)，全部投入市場(chǎng)。引起腎功能衰竭至患者死亡。FDA未強(qiáng)制停止生產(chǎn)，導(dǎo)致107人死亡。相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程-2世界上第一個(gè)要求在藥品銷售之前進(jìn)行科學(xué)實(shí)驗(yàn)的法律規(guī)定藥品上市前必須進(jìn)行安全性臨床試驗(yàn)1938年1937第二次世界大戰(zhàn)期間納粹的人體實(shí)驗(yàn)數(shù)以千計(jì)的猶太人被強(qiáng)迫參加非人道的實(shí)驗(yàn)；在兒童受害者身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性燒傷和實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)傷實(shí)驗(yàn)；實(shí)施饑餓實(shí)驗(yàn)以觀察饑餓的癥狀。納粹實(shí)驗(yàn)的特征實(shí)施前未獲得參加者的同意造成了不必要的疼痛、痛苦和死亡對(duì)參加者未帶來(lái)任何益處缺乏足夠的科學(xué)依據(jù)在一名集中營(yíng)囚犯身上誘導(dǎo)低溫

減壓實(shí)驗(yàn)，殺死了一名囚犯

相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程-3第二次世界大戰(zhàn)期間納粹的人體實(shí)驗(yàn)納粹實(shí)驗(yàn)的特征在一名集中1947年的紐倫堡審判駭人聽(tīng)聞的納粹實(shí)驗(yàn)暴露給公眾23名納粹醫(yī)生受到了戰(zhàn)爭(zhēng)罪行的審判一名波蘭證人在法庭展示了氣性壞疽實(shí)驗(yàn)給腿部留下的傷疤納粹醫(yī)生KarlBrandt被判處死刑相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程-41947年的紐倫堡審判一名波蘭證人在法庭展示了氣性壞疽實(shí)1948年頒布《紐倫堡法典》1.受試者的參加必須出于自愿；

2.在參加任何臨床試驗(yàn)前，必須知情同意；

3.必須提供強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)；

4.不允許對(duì)受試者造成肉體或精神上的傷害；

5.在試驗(yàn)進(jìn)行中任何時(shí)間受試者有權(quán)退出。人體研究倫理方面的第一部規(guī)章相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程-51948年頒布《紐倫堡法典》相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程-5反應(yīng)停（沙利度胺）在1954年WHO做為催眠藥物注冊(cè)1950～1960年間，在歐洲、加拿大和拉丁美洲的數(shù)千名兒童出生時(shí)患先天發(fā)育異常；他們的母親在妊娠時(shí)服用了沙利度胺（反應(yīng)停）；在300個(gè)人中進(jìn)行了上市前研究，研究者并未發(fā)現(xiàn)毒性作用；FrancesKelsey（弗朗西絲·凱爾西）美國(guó)國(guó)會(huì)，1962年頒布Kefarver-Harris修正案，對(duì)新藥的批準(zhǔn)制訂了更嚴(yán)格的安全與療效方面的要求。相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程-6反應(yīng)停（沙利度胺）在1954年WHO做為催眠藥物注冊(cè)1951964.7.第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上通過(guò)《赫爾辛基宣言》。詳細(xì)規(guī)定了人體生物研究的道德原則，提出了一些新概念，首先，它規(guī)定應(yīng)有一個(gè)獨(dú)立的倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)試驗(yàn)方案。第二，研究者對(duì)受試者醫(yī)療照顧的責(zé)任。第三，知情同意必須是書面形式而非口頭形式?！逗諣栃粱浴?，歷經(jīng)多次修訂，目前是第七版（2013年巴西福塔雷薩）

構(gòu)成了藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的核心內(nèi)容的基礎(chǔ)。

第二個(gè)時(shí)期1964.7.第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上通過(guò)《赫爾辛基宣言》。FDA：《聯(lián)邦管理法典》1977

——“臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GoodClinicalPractice,GCP）《Belmont的報(bào)告》1978

——

倫理學(xué)原則：即自主性原則、受益原則和公正性原則。美國(guó)三大科學(xué)不當(dāng)行為Willowbrook州立學(xué)校：患有智力發(fā)育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒(1957)猶太慢性病醫(yī)院：終末期的患者給予活癌細(xì)胞接種(1963)Tuskegee試驗(yàn)：阿拉巴馬的一組美國(guó)黑人患了梅毒后多年未予以治療(1930–1970)FDA：《聯(lián)邦管理法典》1977美國(guó)三大科學(xué)不當(dāng)行為Wil1989年北歐藥品管理組織頒發(fā)第一個(gè)國(guó)際區(qū)域性的GCP，《北歐GCP指導(dǎo)原則》1991年7月頒布了《歐共體國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范》，1992年1月生效，該原則由歐共體的成員國(guó)一起制訂，并共同實(shí)施至1997年前，大多數(shù)的歐洲國(guó)家已經(jīng)在按照該原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)。美國(guó)(1988)、日本(1990)、澳大利亞(1991)、加拿大(1989)、法國(guó)(1995)、德國(guó)(1994)、意大利(1992)、西班牙(1993)、比利時(shí)(1994)、奧地利(1994)、荷蘭(1993)、瑞士(1995)等，均先后制定和頒布了其各自的藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。1993年WHO頒布了《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指南》（WHOGCP），被認(rèn)為是發(fā)展中國(guó)家如何進(jìn)行臨床研究所應(yīng)遵循的最重要的指導(dǎo)原則。各國(guó)相繼制定了臨床試驗(yàn)管理規(guī)范1989年北歐藥品管理組織頒發(fā)第一個(gè)國(guó)際區(qū)域性的GCP，《北美國(guó)FDA美國(guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)(PhRMA)歐盟委員會(huì)(EMEA)歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)(EFPIA)日本厚生省衛(wèi)生福利部(MHW)日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（JPMA）1990年.人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）指導(dǎo)委員會(huì)成立InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)ICH-GCP確立的兩個(gè)主題使全球任何地方進(jìn)行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則涵蓋了臨床研究中關(guān)注的三個(gè)主要問(wèn)題

1.保護(hù)受試者；

2.試驗(yàn)的科學(xué)性；

3.完整真實(shí)性。第三個(gè)時(shí)期（90年代）美國(guó)FDA美國(guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)(PhRMA)歐盟委員會(huì)歐洲制藥工1978年，衛(wèi)生部藥政局重建藥品管理體系，執(zhí)行《藥政管理?xiàng)l例》1985年7月1日?qǐng)?zhí)行《中華人民共和國(guó)藥品管理法》1985年10月，衛(wèi)生部頒布《新藥審批辦法》和《新生物制品審批辦法》1986年起就開(kāi)始了解國(guó)際上GCP發(fā)展的信息1992年派員參加了WHO的GCP指南的定稿會(huì)議1993年收集各國(guó)的GCP指導(dǎo)原則并邀請(qǐng)國(guó)外專家來(lái)華介紹國(guó)外實(shí)施GCP的情況1994年舉辦GCP研討會(huì)并開(kāi)始醞釀起草我國(guó)的GCP規(guī)范1995年，我國(guó)成立5位臨床藥理專家組成的GCP起草小組，起草了我國(guó)《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（送審稿），并開(kāi)始在全國(guó)范圍內(nèi)組織GCP知識(shí)的培訓(xùn)1998年3月2日，衛(wèi)生部發(fā)布《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（試行）1999年9月1日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》2003年9月1日起施行國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》我國(guó)GCP發(fā)展改革開(kāi)放后藥品監(jiān)管步入快速的規(guī)范化發(fā)展新階段我國(guó)GCP發(fā)展改革開(kāi)放后藥品監(jiān)管步入快速的規(guī)范化發(fā)展新階段2001年全國(guó)人大常委會(huì)《藥品管理法》2007年SFDA《藥品注冊(cè)管理法》其他：《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》2002年國(guó)務(wù)院《藥品管理法實(shí)施條例》2003年《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》GCP其他《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》《藥品臨床研究的若干規(guī)定》123456國(guó)內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管的法律依據(jù)2001年全國(guó)人大常委會(huì)《藥品管理法》2007年SF藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)——重要推手藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)查、整改檢查項(xiàng)目檢查藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查飛行檢查復(fù)核檢查日常監(jiān)管

藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)——重要推手藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的地位醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)展到一定階段后尋求進(jìn)一步發(fā)展的重要支柱，評(píng)價(jià)一個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床質(zhì)量水平高低的重要標(biāo)準(zhǔn)。有利于國(guó)內(nèi)、外同行間的交流合作，提升醫(yī)療機(jī)構(gòu)的整體科研水平。有利于培養(yǎng)一批精通臨床試驗(yàn)技術(shù)的專業(yè)人才，提高臨床試驗(yàn)專業(yè)的整體實(shí)力和管理水平。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的地位資格認(rèn)定總體思路目標(biāo)臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范結(jié)果科學(xué)可靠促進(jìn)行業(yè)健康發(fā)展達(dá)到國(guó)際水平兩個(gè)結(jié)合藥品注冊(cè)與臨床試驗(yàn)過(guò)程監(jiān)管相結(jié)合發(fā)展前景在模仿、吸收、積累上實(shí)現(xiàn)探索和創(chuàng)新

資格認(rèn)定總體思路目標(biāo)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格的認(rèn)定2004年2月19日，SFDA與衛(wèi)生部頒布《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》；2004年3月1日起，受理對(duì)新申請(qǐng)成為藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或新專業(yè)的資格認(rèn)定；2004年8月1日起，受理對(duì)原國(guó)家藥品研究基地的復(fù)查和認(rèn)定；2005年3月1日起，未通過(guò)資格認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或?qū)I(yè)及原國(guó)家藥品臨床研究基地或?qū)I(yè)不得承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)。臨床藥理基地：衛(wèi)生部1982，1985，1990三批160余家藥品臨床研究基地：藥監(jiān)局1998，121家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：356家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的2438個(gè)臨床專業(yè)通過(guò)GCP認(rèn)證臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格的認(rèn)定2004年2月19日，SFDA與衛(wèi)生部資格認(rèn)定的要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)（醫(yī)院）組織管理機(jī)構(gòu)合格的人員并經(jīng)GCP、臨床試驗(yàn)技術(shù)培訓(xùn)足夠的試驗(yàn)和急救設(shè)施和儀器設(shè)備充足的受試者來(lái)源

制訂并遵循SOP

試驗(yàn)資料的保管設(shè)施和制度試驗(yàn)藥物的保管實(shí)施和制度資格認(rèn)定的要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)（醫(yī)院）資格認(rèn)定程序申請(qǐng)受理資料審查現(xiàn)場(chǎng)檢查審核公告省衛(wèi)生廳（局）省食品藥品監(jiān)督局藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格申請(qǐng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局受理、審查、審批CFDA藥品認(rèn)證中心技術(shù)審核、現(xiàn)場(chǎng)檢查不合格不合格通知公告證書衛(wèi)生部受理資料檢查報(bào)告資格認(rèn)定程序申請(qǐng)省衛(wèi)生廳（局）省食品藥品監(jiān)督局藥物臨床試驗(yàn)機(jī)資料審查的重點(diǎn)29核對(duì)申請(qǐng)認(rèn)定專業(yè)與衛(wèi)生部頒布的診療目錄是否一致確保申請(qǐng)材料電子版和報(bào)送的書面材料內(nèi)容一致。機(jī)構(gòu)變化情況專業(yè)中主要研究人員的變化承擔(dān)臨床試驗(yàn)的情況以往接受省局、國(guó)家局核查情況資料審查的重點(diǎn)29核對(duì)申請(qǐng)認(rèn)定專業(yè)與衛(wèi)生部頒布的診療目錄是否制訂現(xiàn)場(chǎng)檢查方案

如已經(jīng)省局核查的品種按一定比例優(yōu)先抽查嚴(yán)重不良事件多的試驗(yàn)項(xiàng)目?jī)?yōu)先抽查試驗(yàn)藥物的分類、試驗(yàn)項(xiàng)目的復(fù)雜性申辦者有變化同一階段研究機(jī)構(gòu)專業(yè)承擔(dān)試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量已知的問(wèn)題確定專業(yè)抽查試驗(yàn)項(xiàng)目制訂現(xiàn)場(chǎng)檢查方案如已經(jīng)省局核查的品種按一定比例優(yōu)先抽查確定31現(xiàn)場(chǎng)檢查1.制訂檢查計(jì)劃，印發(fā)檢查通知

——檢查計(jì)劃主要包括：被檢查機(jī)構(gòu)名稱、專業(yè)名稱、檢查時(shí)間、擬派檢查員——檢查計(jì)劃上報(bào)衛(wèi)生部醫(yī)政司、國(guó)家藥監(jiān)局注冊(cè)司2.選派檢查員，聯(lián)系省局觀察員3.通知被檢查單位，實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查4.整理檢查資料上報(bào)認(rèn)證中心審核31現(xiàn)場(chǎng)檢查1.制訂檢查計(jì)劃，印發(fā)檢查通知32審核與公告認(rèn)證中心：檢查結(jié)果及相關(guān)信息錄入藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況進(jìn)行綜合分析評(píng)定，將評(píng)定意見(jiàn)報(bào)CFDA。CFDA會(huì)同衛(wèi)生部對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查的檢查意見(jiàn)進(jìn)行審核，定期召開(kāi)會(huì)審會(huì)，將審核結(jié)果書面通知被檢查機(jī)構(gòu)及其所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生廳（局）。審核結(jié)果：1、發(fā)限期整改通知書，期限6個(gè)月

2、予以公告、頒發(fā)證書32審核與公告認(rèn)證中心：檢查結(jié)果及相關(guān)信息錄入藥物臨床試驗(yàn)資33藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的監(jiān)督管理

定期報(bào)告：每年3月底前報(bào)送上年度承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的情況。監(jiān)督檢查：隨機(jī)檢查、有因檢查以及專項(xiàng)檢查。定期復(fù)查：每3年進(jìn)行一次資格認(rèn)定復(fù)核檢查。

對(duì)復(fù)核檢查不合格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，取消其藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格并予以公告。飛行檢查：抽查，嚴(yán)重違規(guī)項(xiàng)目將不予接受作為新藥注冊(cè)資料。違規(guī)查處：依據(jù)《藥品管理法》及其實(shí)施條例等對(duì)其進(jìn)行處理。對(duì)嚴(yán)重違反GCP的，取消其藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格。且自公告之日起，3年內(nèi)不受理其資格認(rèn)定的申請(qǐng)。33藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的監(jiān)督管理

定期報(bào)告：每年3月底前報(bào)送上目錄123

藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展與監(jiān)管

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

臨床試驗(yàn)分期及技術(shù)要求倫理審查工作的職能和程序4目錄123藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展與監(jiān)管藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)GCP的核心概念GCP（GoodClinicalPractice）我國(guó)曾譯為《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》，現(xiàn)行的正式譯法《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》——臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。方案設(shè)計(jì)組織實(shí)施監(jiān)查、稽查記錄、分析總結(jié)和報(bào)告作用保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全。臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠

。GCP的核心概念GCP（GoodClinicalPracGCP定義GCP是一個(gè)在設(shè)計(jì)人類受試者的臨床研究中，把已建立的倫理和科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整合到研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄和報(bào)告中的過(guò)程（WHOHandbookforGCP2005）GCP是針對(duì)人體研究所指定的，有關(guān)研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄和報(bào)告等方面的科學(xué)質(zhì)量及倫理學(xué)方面的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（ICHGCP1996）GCP是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定方案設(shè)計(jì)；組織實(shí)施；監(jiān)查、稽查；記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。為保證藥物臨床過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)InternationalConferenceofHarmonization(ICH)美、日、歐盟共同制定的臨床研究準(zhǔn)則適用于澳大利亞、加拿大、北歐國(guó)家和WHO目的：一方的新藥通過(guò)后，可進(jìn)入其他兩方市場(chǎng)，避免重復(fù)試驗(yàn)與視查。GCP定義GCP是一個(gè)在設(shè)計(jì)人類受試者的臨床研究中，把已建立比較CFDAWHOICH適用范圍中國(guó)全球歐共體、日本、美國(guó)目的遵循《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、參照國(guó)際公認(rèn)原則，指導(dǎo)中國(guó)臨床試驗(yàn)。承認(rèn)各地區(qū)文化、法律、經(jīng)驗(yàn)和資源差異的基礎(chǔ)上，力求制定全球可實(shí)施的規(guī)定。用于歐共體、日本、美國(guó)注冊(cè)的需要。描述了注冊(cè)法規(guī)部門的責(zé)任否是否研究者如何遵循GCP簡(jiǎn)單簡(jiǎn)單詳細(xì)三個(gè)GCP都遵循GCP的基本原則。他們的區(qū)別主要在覆蓋的區(qū)域、詳細(xì)的程度及書寫的形式。CFDA、WHO和ICH的名詞解釋區(qū)別很小，且會(huì)隨著新版本而消除。比較CFDAWHOICH適用范圍中國(guó)全球歐共體、日本、美國(guó)目中國(guó)GCP制定中國(guó)GCP是以WHO和ICH-GCP規(guī)范為藍(lán)本，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況而擬定的在文字形式上與中國(guó)的法規(guī)及GMP和GLP保持一致制訂中國(guó)GCP的指導(dǎo)思想是既符合國(guó)際GCP的基本精神又符合中國(guó)的藥政管理法規(guī)中國(guó)GCP的要求是基本與國(guó)際接軌，又基本可行中國(guó)GCP制定中國(guó)GCP是以WHO和ICH-GCP規(guī)范為藍(lán)本遵循GCP的重要性GCP確保臨床試驗(yàn)受試者得到充分的保護(hù)；試驗(yàn)具有良好的科學(xué)性、縝密的設(shè)計(jì)及恰當(dāng)?shù)姆治?；試?yàn)操作規(guī)范且有記錄。違背GCP受試者不能得到保護(hù)，且處于危險(xiǎn)之中；收集的資料缺乏可信性；藥政管理部門會(huì)否決該試驗(yàn)。遵循GCP的重要性GCP確保GCP的基本原則充分保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正、結(jié)果科學(xué)、可靠CFDA、倫理委員會(huì)申辦者、監(jiān)查員倫理性科學(xué)性基本原則研究者受試者與臨床試驗(yàn)相關(guān)的部門原始資料是不能再生的，沒(méi)有記錄就等于沒(méi)做！GCP的基本原則充分保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全試驗(yàn)資料完整倫理委員會(huì)研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施知情同意知情同意是人體生物醫(yī)學(xué)研究的主要倫理要求之一風(fēng)險(xiǎn)與受益GCP：第4條：力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害第5條：應(yīng)權(quán)衡對(duì)受試者和公眾健康預(yù)期的受益及風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期的受益應(yīng)超過(guò)可能出現(xiàn)的損害招募受試者（隱私與保護(hù)）尊重隱私的原則自愿參加的原則審查內(nèi)容受試者的醫(yī)療和保護(hù)涉及弱勢(shì)群體的研究涉及兒童與未成年人的研究涉及精神障礙人群的研究特殊疾病人群，或特定地區(qū)人群/族群的考慮獨(dú)立性：組成與工作不應(yīng)受任何參與試驗(yàn)者的影響。至少5人，醫(yī)藥相關(guān)人員、非專業(yè)人員、法律專家、外單位人員、男女均有IndependentEthicsCommittee，IECInstitutionalReviewBoard，IRB倫理委員會(huì)研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施審查內(nèi)容受試者的醫(yī)療和保護(hù)涉及知情同意書試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)過(guò)程試驗(yàn)受益及補(bǔ)償足夠的時(shí)間文字通俗易懂個(gè)人資料保密簽字日期自愿原則退出試驗(yàn)退出試驗(yàn)自愿原則發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害讓受試者充分了解預(yù)期可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)，可能分配至不同組別緊急情況下，無(wú)法獲取本人以及合法代表人知情同意，試驗(yàn)藥物有望挽救生命，可以考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案中清楚說(shuō)明，事先取得倫理委員會(huì)的同意。知情同意書更新后需經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，重新取得受試者同意。招募廣告：張貼、網(wǎng)絡(luò)、微博、微信………..需經(jīng)批準(zhǔn)知情同意書試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)過(guò)程試驗(yàn)受益及補(bǔ)償足夠的時(shí)間文字通俗易研究者的職責(zé)試驗(yàn)中試驗(yàn)后試驗(yàn)前人員時(shí)間設(shè)備充足受試者研究者手冊(cè)制定方案、知情同意書倫理委員會(huì)批準(zhǔn)雙方簽訂協(xié)議啟動(dòng)會(huì)-培訓(xùn)獲得合格的知情同意書嚴(yán)格遵循方案記錄真實(shí)準(zhǔn)確完整不良事件處理記錄接受監(jiān)查稽查及視查中止試驗(yàn)闡明理由數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析完成總結(jié)報(bào)告歸檔研究者職責(zé)研究者的職責(zé)試驗(yàn)中試驗(yàn)后試驗(yàn)前人員時(shí)間設(shè)備啟動(dòng)會(huì)-培訓(xùn)研究者申辦者（Sponsor)責(zé)任研究者手冊(cè)獲得CFDA批件倫理委員會(huì)批件試驗(yàn)方案、ICF試驗(yàn)藥物責(zé)任任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受。建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系，可組織對(duì)臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量。與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權(quán)益，并及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，同時(shí)向涉及同一藥物的臨床試驗(yàn)的其他研究者通報(bào)。定義：申辦者發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織。

申辦者（Sponsor)責(zé)任研究者手冊(cè)獲得CFDA批件試驗(yàn)方監(jiān)查員的職責(zé)-1監(jiān)查的目的：保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案、GCP和有關(guān)法規(guī)。監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人。監(jiān)查員的職責(zé)-1監(jiān)查的目的：保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保監(jiān)查員的職責(zé)-2工作內(nèi)容：在試驗(yàn)前確定研究單位及研究者；確認(rèn)在試驗(yàn)前取得所有受試者的知情同意書；了解試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r；確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致。確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案；核實(shí)試驗(yàn)用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行管理并做相應(yīng)的記錄。監(jiān)查員的職責(zé)-2工作內(nèi)容：臨床試驗(yàn)用藥的管理包裝與標(biāo)簽臨床試驗(yàn)專用在雙盲臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征上均應(yīng)一致（陽(yáng)性藥也要有藥檢報(bào)告）。臨床試驗(yàn)用藥不得銷售！試驗(yàn)用藥的使用記錄專人負(fù)責(zé)并記錄在案臨床試驗(yàn)用藥的管理包裝與標(biāo)簽試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄及文件管理門診病歷、CRF（病例報(bào)告表）及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地記錄，完整保存，不得隨意更改。數(shù)據(jù)與原始文件一致。保護(hù)受試者隱私，CRF上不應(yīng)出現(xiàn)受試者的姓名。研究者應(yīng)按受試者的代碼確認(rèn)其身份并記錄。電子CRF臨床試驗(yàn)文件用于證明臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床操作的

真實(shí)、準(zhǔn)確、可靠的證據(jù)；臨床試驗(yàn)文件需妥善保管。試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄及文件管理門診病歷、CRF（病例報(bào)告表）

管理制度——能做什么，不能做什么流程圖——做什么

SOP——怎么做質(zhì)量保證與質(zhì)量控制（QA/QC）監(jiān)查（Monitor）稽查（Audit）檢查/視察（Inspection）質(zhì)控（監(jiān)查）和質(zhì)保（稽查）的共性和區(qū)別質(zhì)控工作的序貫性：應(yīng)融入臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段質(zhì)保工作的獨(dú)立性：應(yīng)由非直接涉及臨床試驗(yàn)的專業(yè)人員執(zhí)行；行政管理上的相對(duì)獨(dú)立性質(zhì)量保證

管理制度——能做什么，不能做什么質(zhì)量保證與質(zhì)量控制（QA/定義：由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨

床試驗(yàn)。各中心同期開(kāi)始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者。應(yīng)考慮：共同討論認(rèn)定方案；判斷標(biāo)準(zhǔn)必須嚴(yán)格一致，AE

用同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)，同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)；

樣本大小及中心間的分配應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)分析的

要求；

統(tǒng)一的質(zhì)量控制。多中心試驗(yàn)定義：由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)境外申請(qǐng)人申請(qǐng)臨床試驗(yàn)用藥物要求：已在境外注冊(cè)的藥品或者已進(jìn)入II期或者III期臨床試驗(yàn)的藥物原則：CFDA不受理境外申請(qǐng)人提出的尚未在境外注冊(cè)的預(yù)防用疫苗類藥物的國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)；CFDA在批準(zhǔn)進(jìn)行國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)的同時(shí)，可以要求申請(qǐng)人在中國(guó)首先進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)；在中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，在任何國(guó)家發(fā)現(xiàn)與該藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)和非預(yù)期不良反應(yīng)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)規(guī)定及時(shí)報(bào)告CFDA。

國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)境外申請(qǐng)人申請(qǐng)中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心臨床研究?jī)?yōu)勢(shì)中國(guó)逐漸成為優(yōu)選國(guó)家20%-30%中國(guó)巨大的藥品消費(fèi)市場(chǎng)較歐美國(guó)家更為便宜的臨床試驗(yàn)花費(fèi)人口眾多，患者基數(shù)龐大，病人招募速度快快速增長(zhǎng)的醫(yī)藥市場(chǎng)，加速在中國(guó)上市新藥的速度尤為重要藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保證了多級(jí)多中心臨床試驗(yàn)的高水平完成，牽頭的研究者多為專家級(jí)高水平醫(yī)生臨床試驗(yàn)的法規(guī)和技術(shù)要求逐漸和世界接軌中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心臨床研究?jī)?yōu)勢(shì)中國(guó)逐漸成為優(yōu)選國(guó)家目錄123藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展與監(jiān)管藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗(yàn)分期及技術(shù)要求

倫理審查工作的職能和程序4目錄123藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展與監(jiān)管藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)新藥臨床研究的分類I期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)

觀察人體對(duì)于藥物的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)為制定II期給藥方案提供依據(jù)一般為健康受試者治療作用初步評(píng)價(jià)階段采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。初步評(píng)價(jià)該藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性為III期研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)治療作用確證階段擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)多中心、足夠樣本量、隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)Ⅳ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段新藥上市后考察廣泛使用條件下，藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或特殊人群中其使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。新藥臨床研究指新藥開(kāi)發(fā)研究后期的臨床藥理學(xué)研究，以認(rèn)識(shí)新藥用于人體的安全有效性，根據(jù)不同類別新藥的技術(shù)要求分為：

臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)和生物等效性試驗(yàn)(bioequivalenttest)。新藥臨床研究的分類I期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)初步的新舊化學(xué)藥品注冊(cè)分類-1新注冊(cè)分類包含的情形監(jiān)測(cè)期07版分類07版監(jiān)測(cè)期1境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的原料藥及其制劑。5年1.1通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；1.2天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；5年2境內(nèi)外均未上市的改良型新藥2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體，或者對(duì)已知活性成份成酯，或者對(duì)已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的原料藥及其制劑。3年1.3用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑。5年4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。3年2.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的制劑4年2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。4年5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。3年2.3含有已知活性成份的新復(fù)方制劑，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)4年1.4由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；4年1.5新的復(fù)方制劑；2.4含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。3年1.6已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。無(wú)總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告（2016年第51號(hào)）新舊化學(xué)藥品注冊(cè)分類-1新注冊(cè)分類包含的情形監(jiān)測(cè)期07版分類新注冊(cè)分類包含的情形監(jiān)測(cè)期07版分類07版監(jiān)測(cè)期3仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑無(wú)3.1已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；4年3.2已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；3年3.3改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；3年3.4國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。無(wú)4仿制境內(nèi)已上市原研藥品的藥品具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。無(wú)6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。無(wú)5境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市5.1境外上市的原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市。無(wú)進(jìn)口藥品申請(qǐng)是指境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)無(wú)5.2境外上市的非原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市新舊化學(xué)藥品注冊(cè)分類-2新注冊(cè)分類包含的情形監(jiān)測(cè)期07版分類07版監(jiān)測(cè)期3仿制境外上新藥臨床研究不同階段例數(shù)項(xiàng)目分期新藥類別12345臨床試驗(yàn)I20-30例藥代+＞100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)生物等效性或100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)II＞100例III＞300例IV＞2000例1、2類:臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最小病例數(shù)要求新藥臨床研究不同階段例數(shù)項(xiàng)目分期新藥類別12345臨床試驗(yàn)I臨床試驗(yàn)要求注冊(cè)分類臨床要求1、2臨床試驗(yàn)（I、II、III、IV期）3、4

人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和≥100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（每個(gè)適應(yīng)癥不小于60對(duì)）5(1)口服固體制劑生物等效實(shí)驗(yàn)（18～24例）（難以進(jìn)行者應(yīng)進(jìn)行≥100對(duì)的臨床試驗(yàn)）(2)非口服固體制劑臨床試驗(yàn)(≥100對(duì))

(3)速釋、緩釋、控釋制劑單次和多次給藥人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和臨床試驗(yàn)(≥100對(duì))

(4)同一活性成份小水針、一般可免臨床研究粉針、大輸液臨床試驗(yàn)要求注冊(cè)分類臨床要求159科學(xué)原則-1隨機(jī)化重復(fù)對(duì)照盲法隨機(jī)化的概念包括兩個(gè)方面的內(nèi)容：隨機(jī)抽樣，是指每個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)被抽取作為研究對(duì)象；隨機(jī)分組，即所有的研究對(duì)象都有同等的概率被分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。分組原則嚴(yán)格的隨機(jī)化分組兩組的均衡性要好兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、標(biāo)準(zhǔn)和措施應(yīng)一致研究者對(duì)兩組的重視程度應(yīng)一致隨機(jī)分組方法簡(jiǎn)單隨機(jī)分組分層隨機(jī)分組整群隨機(jī)分組59科學(xué)原則-1隨機(jī)化隨機(jī)化的概念包括兩個(gè)方面的內(nèi)容：分組原隨機(jī)原則

例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：編號(hào)12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲隨機(jī)原則例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、61科學(xué)原則-2隨機(jī)化重復(fù)對(duì)照盲法目的是為了比較。因果性實(shí)驗(yàn)中的對(duì)照法則不能預(yù)知的結(jié)局安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)潛在的未知因素的影響向均數(shù)回歸對(duì)照類型：有效對(duì)照/標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照安慰劑對(duì)照劑量平行對(duì)照交叉對(duì)照歷史性對(duì)照61科學(xué)原則-2隨機(jī)化目的是為了比較。對(duì)照類型：62科學(xué)原則-7隨機(jī)化重復(fù)對(duì)照盲法減少研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響(信息偏倚)單盲雙盲三盲62科學(xué)原則-7隨機(jī)化減少研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響(信63singleblind單盲63singleblind單盲64doubleblind雙盲64doubleblind雙盲65tripleblind三盲65tripleblind三盲66opentrial不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……開(kāi)放試驗(yàn)66opentrial不可能實(shí)現(xiàn)盲法開(kāi)放試驗(yàn)First-in-human首次用于人體的試驗(yàn)安全性：初始劑量、劑量遞增研究終點(diǎn)：確定最大耐受劑量（MTD）藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄PK參數(shù)個(gè)體差異？試驗(yàn)人群的選擇特定疾病的考慮：腫瘤、艾滋病、精神藥物EMEA《識(shí)別和降低研究用新藥在首次人體臨床試驗(yàn)中風(fēng)險(xiǎn)》-2007年9月頒布Ⅰ期臨床試驗(yàn)First-in-human首次用于人體的試驗(yàn)EMEA《識(shí)Ⅰ期耐受性試驗(yàn)—受試者選擇入選標(biāo)準(zhǔn)：健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者）年齡在18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍，≥50kg心、肝、腎、血液等檢查指標(biāo)均在正常范圍知情同意，志愿受試排除標(biāo)準(zhǔn)：AIDS、HIV病毒感染妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過(guò)敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾病研究者認(rèn)為依從性差的志愿者Ⅰ期耐受性試驗(yàn)—受試者選擇入選標(biāo)準(zhǔn)：排除標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)未谓o藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)總數(shù)20-40

人，每人每天只用1個(gè)劑量確定起始劑量和最大劑量在起始和最大劑量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6-8個(gè)劑量組試驗(yàn)從低劑量組開(kāi)始，用2-4

人，接近預(yù)計(jì)的治療量后，每組6-8人第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn)有時(shí)單次給藥量可在1日內(nèi)分次給予（如滴鼻液無(wú)法大量用藥，服藥體積過(guò)大等）一般設(shè)安慰劑對(duì)照單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)總數(shù)20-40人，每人每天只用1個(gè)單次給藥劑量估計(jì)起始劑量：有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為起始劑量有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4作為起始劑量同類藥臨床有效量的1/10無(wú)參考時(shí)，根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，推算起始量最大劑量：同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5-1/2最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量注意可操作性單次給藥劑量估計(jì)起始劑量：最大劑量：多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)如試驗(yàn)中未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行一組試驗(yàn)每天單次，體積過(guò)大可多次用藥用藥時(shí)間：健康志愿者5-10天；如為輕型患者受試，可按預(yù)期療程用藥多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)做2個(gè)劑量組，12-16人，每組6-8人，藥代動(dòng)力學(xué)研究-1健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究肝功能損害、腎功能損害、老年人、兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物相互作用研究藥代動(dòng)力學(xué)研究-1健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究73生物樣本選擇適宜的分離測(cè)試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應(yīng)詳細(xì)寫明具體的測(cè)試方法、測(cè)試條件和所用儀器名稱、型號(hào)、生產(chǎn)廠家與出廠日期。藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法:精確度與準(zhǔn)確度（Precisionandaccuracy）重復(fù)性（Reproducibility）靈敏度（Sensitivity）提取回收率（Recovery）特異性（Specificity）相關(guān)系數(shù)（CorrelationCoefficient）標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍定量下限（LLOQ）樣品穩(wěn)定性（stability）

藥代動(dòng)力學(xué)研究-273生物樣本選擇適宜的分離測(cè)試方法，最常用的方法為高效液相色Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)用于確定：

初步療效短期暴露的藥物不良反應(yīng)Ⅱ期一般分為兩個(gè)階段Ⅱa：可能有效的劑量范圍（每項(xiàng)研究75-100名），劑量/療效，劑量/不良反應(yīng)Ⅱb：為較大型的試驗(yàn)（每項(xiàng)研究100-400名患者），用于確定最有效的劑量范圍，以便確定確切的Ⅲ期研究的劑量Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)用于確定：

初步療效Ⅲ期臨床試驗(yàn)確證階段，通常幾百到幾千名受試者適當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩越K點(diǎn)合適的劑量良好的對(duì)照使用最終上市的劑型和規(guī)格為制定說(shuō)明書提供依據(jù)多中心臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)確證階段，通常幾百到幾千名受試者多中心臨床試驗(yàn)Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)需重點(diǎn)考慮的要點(diǎn)研究目的：回答什么問(wèn)題？總體設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法，盲態(tài)水平，是單中心還是多中心。設(shè)計(jì)類型一般分為平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)對(duì)照組的選擇：包括陽(yáng)性藥對(duì)照、安慰劑、空白對(duì)照、劑量對(duì)照等試驗(yàn)對(duì)象的選擇、樣本量治療方案、觀察指標(biāo)、評(píng)價(jià)指標(biāo)Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)需重點(diǎn)考慮的要點(diǎn)研究目的：回答什么問(wèn)題？1.擴(kuò)大臨床試驗(yàn)2.特殊對(duì)象的臨床試驗(yàn)：應(yīng)對(duì)小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎不全的患者等特殊對(duì)象，進(jìn)行已知有效藥為陽(yáng)性對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。3.補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：上市前試生產(chǎn)期按新藥審批要求補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，有的重點(diǎn)為補(bǔ)充適應(yīng)征的安全有效性觀察，有的重點(diǎn)為不良反應(yīng)考察。

4.上市后新藥不良反應(yīng)監(jiān)察一般性監(jiān)察：與療效觀察同時(shí)進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)察：對(duì)某種已肯定的不良反應(yīng)或某種不能肯定的不良反應(yīng)均可作為重點(diǎn)監(jiān)察個(gè)例監(jiān)督研究：是一種研究藥物與某種藥源性疾病之間關(guān)系的較好的方法。群體流行病學(xué)調(diào)查研究：在廣泛應(yīng)用上市新藥的地區(qū)或若干個(gè)醫(yī)療單位中進(jìn)行流行學(xué)調(diào)查研究。

Ⅳ期臨床試驗(yàn)1.擴(kuò)大臨床試驗(yàn)Ⅳ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)方案-1（一）試驗(yàn)題目；

（二）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；

（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址；

（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；

（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；

（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；

（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明；

試驗(yàn)方案-1（一）試驗(yàn)題目；

試驗(yàn)方案-2（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；

（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；

（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；

（十一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；

（十二）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析；

（十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；

（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；

（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；

試驗(yàn)方案-2（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和試驗(yàn)方案-3（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；

（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；

（十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；

（十九）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；

（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；

（二十一）試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；

（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；

（二十三）參考文獻(xiàn)。

試驗(yàn)方案-3（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇舉例題目：多中心、隨機(jī)、研究醫(yī)生盲評(píng)價(jià)ABC對(duì)照(萬(wàn)古霉素,或半合成青霉素-氯唑西林)治療中國(guó)受試者復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(CSSSI)有效性和安全性的臨床研究總體設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、研究醫(yī)生盲、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照對(duì)照組的選擇:

根據(jù)適應(yīng)癥復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的特點(diǎn)，選擇萬(wàn)古霉素或半合成青霉素（氯唑西林）為對(duì)照藥舉例題目：入選標(biāo)準(zhǔn)1.年齡在18～70歲之間的住院患者，國(guó)籍中國(guó)，性別不限；2.診斷為已知或懷疑的革蘭陽(yáng)性菌導(dǎo)致的復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染；包括深部軟組織感染或要求有顯著的手術(shù)干預(yù)的感染；3.必須存在下述皮膚感染臨床癥狀、體征中的至少2項(xiàng)：a.直腸體溫>38°C，或口腔體溫>37.5°C；b.WBC計(jì)數(shù)>10x109/L，或伴帶狀中性粒細(xì)胞比例≥10%;c.疼痛和（或觸痛）；d紅斑(延伸超過(guò)傷口邊緣至少1cm)；e腫脹和（或）硬結(jié)；f膿液形成；4.在開(kāi)始研究治療之前48小時(shí)內(nèi)，應(yīng)取得感染部位的合適樣本，進(jìn)行革蘭染色和培養(yǎng)，不能取得培養(yǎng)物樣本的蜂窩織炎受試者，可根據(jù)臨床診斷納入；5.同意參加本研究，并簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)1.年齡在18～70歲之間的住院患者，國(guó)籍中國(guó)，排除標(biāo)準(zhǔn)-11.已知有血流感染，即已知血培養(yǎng)檢出有臨床意義的病原菌（包括金黃色葡萄球菌血流感染）的受試者。如果受試者基線時(shí)血培養(yǎng)檢出有臨床意義的病原菌（包括金黃色葡萄球菌），應(yīng)中止研究治療；2.需要手術(shù)治療而手術(shù)本身可治愈感染或清除感染部位(如截肢術(shù))的情況；3.要求對(duì)感染部位(如進(jìn)行性壞死性感染)進(jìn)行緊急手術(shù)干預(yù)的病情；4.診斷為骨髓炎；5.4小時(shí)內(nèi)對(duì)補(bǔ)液或升壓藥無(wú)反應(yīng)的休克或低血壓(仰臥位收縮壓<80mmHg)或無(wú)尿(尿量<20mL/hr)；排除標(biāo)準(zhǔn)-11.已知有血流感染，即已知血培養(yǎng)檢出有臨床意排除標(biāo)準(zhǔn)-26.研究納入時(shí)患有肺炎、心內(nèi)膜炎或腦膜炎的受試者；7.任何類型的血液透析或腹膜透析；8.已知或懷疑對(duì)研究藥物及其任何成分過(guò)敏者；9.妊娠或哺乳期婦女；10.需要使用非研究藥物的全身抗菌藥物，且目標(biāo)致病菌對(duì)該種藥物敏感；11.依從性差或生命垂危，不能完成療程者；12.篩查或入選前1個(gè)月內(nèi)已經(jīng)接受任何其他試驗(yàn)藥物的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)-26.研究納入時(shí)患有肺炎、心內(nèi)膜炎或腦膜炎的受試中止標(biāo)準(zhǔn)1.治療期間病情加重，急需根據(jù)病情調(diào)整治療方案時(shí)，需中止試驗(yàn)并進(jìn)行適當(dāng)處理，中止病例納入臨床療效評(píng)價(jià)，計(jì)入無(wú)效；2.患者依從性不佳，醫(yī)生要求中止，或者患者要求中止試驗(yàn)；3.出現(xiàn)不良事件，根據(jù)研究者意見(jiàn)需中止試驗(yàn)者，病例納入安全性分析；4.發(fā)生嚴(yán)重不良事件，必須立即中止試驗(yàn)，但病例需統(tǒng)計(jì)。中止標(biāo)準(zhǔn)1.治療期間病情加重，急需根據(jù)病情調(diào)整治療方案時(shí)，剔除標(biāo)準(zhǔn)誤診；誤納（符合排除標(biāo)準(zhǔn)）；符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例入選后未服用本研究藥物；無(wú)治后記錄；違背研究方案，如違反合并用藥規(guī)定。剔除的病例應(yīng)說(shuō)明原因，其研究資料應(yīng)保留備查。剔除標(biāo)準(zhǔn)誤診；脫落受試者及家屬要求退出者（難耐受、不愿意繼續(xù)用藥、失訪等）；醫(yī)師令其退出者（依從性差、泄盲、病情加重或出現(xiàn)并發(fā)癥需更改治療方案等）；出現(xiàn)重度不良事件需停藥者；未完成規(guī)定用藥療程而停藥者脫落率不超過(guò)20%脫落受試者及家屬要求退出者（難耐受、不愿意繼續(xù)用藥、失訪等）治療方案試驗(yàn)組給藥方案：靜脈注射，每天2次，首次給藥100mg，接著每次50mg。對(duì)照組給藥方案：萬(wàn)古霉素：靜脈注射，每次1g，每天2次氯唑西林：靜脈注射，每次2g，每天3次對(duì)照組首先均接受萬(wàn)古霉素，而后病原體證實(shí)為對(duì)氯唑西林敏感（如MSSA）的受試者可換用氯唑西林治療，若受試者對(duì)氯唑西林過(guò)敏則可仍維持萬(wàn)古霉素的研究治療

療效：試驗(yàn)組和對(duì)照組的靜脈給藥持續(xù)時(shí)間應(yīng)為7-14天，實(shí)際持續(xù)時(shí)間應(yīng)根據(jù)研究者對(duì)受試者的治療反應(yīng)的判斷而確定。治療方案試驗(yàn)組給藥方案：觀察指標(biāo)-療效所評(píng)價(jià)感染的原發(fā)部位的描述；是否有感染的重要癥狀(發(fā)燒、寒顫、局部疼痛、引流、腫脹)；原發(fā)感染部位臨床表現(xiàn)的程度(水腫、紅斑、波動(dòng)、硬化、壞死組織、排膿、觸痛、潰瘍)，分別以無(wú)、輕微、中度、重度的尺度來(lái)衡量體溫白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類微生物學(xué)檢查觀察指標(biāo)-療效所評(píng)價(jià)感染的原發(fā)部位的描述；療效評(píng)價(jià)分級(jí)（微生物學(xué)）清除：在治療后訪視時(shí)，不使用有效抗菌素治療的情況下，細(xì)菌培養(yǎng)中未培養(yǎng)出基線病原菌。假定清除：由于感染癥狀明顯改善，無(wú)可供培養(yǎng)的組織且受試者未使用可能有效的抗生素治療，因此假定基線納入時(shí)培養(yǎng)出的病原菌不能檢出。持續(xù)感染：治療后訪視的細(xì)菌培養(yǎng)中持續(xù)存在基線納入時(shí)培養(yǎng)出的病原菌。假定持續(xù)感染：臨床治療無(wú)效的受試者在治療后未作訪視細(xì)菌培養(yǎng)，或因繼續(xù)接受有效的抗生素治療而治療結(jié)束培養(yǎng)為陰性，上述情況可假定基線納入時(shí)培養(yǎng)出的病原菌持續(xù)存在,即假定持續(xù)感染。持續(xù)感染并耐藥：治療后訪視的細(xì)菌培養(yǎng)中持續(xù)存在基線時(shí)培養(yǎng)出的病原菌，且具有耐藥性。未知：由于受試者失訪而不能獲得培養(yǎng)結(jié)果或者接受有效的抗生素治療而得到培養(yǎng)陰性結(jié)果（假定持續(xù)感染者除外）。療效評(píng)價(jià)分級(jí)（微生物學(xué)）清除：在治療后訪視時(shí)，不使用有效抗Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)流程申辦者藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室相關(guān)科室

主要研究者及團(tuán)隊(duì)

制訂試驗(yàn)方案、知情同意書等文件研究者統(tǒng)計(jì)人員申辦者

倫理委員會(huì)批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)協(xié)議臨床試驗(yàn)啟動(dòng)及準(zhǔn)備試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室CFDA申辦者檔案室監(jiān)查員倫理委員會(huì)臨床試驗(yàn)過(guò)程實(shí)施管理MonitorSponsorEC\IRBGoodClinicalPracticeⅡ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)流程申辦者藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室相關(guān)科室Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行中篩選受試者簽署知情同意書符合條件者入組按隨機(jī)原則接受相應(yīng)的藥物治療按試驗(yàn)方案流程圖對(duì)每一位受試者進(jìn)行檢查、隨訪、記錄，提高受試者的依從性臨床試驗(yàn)過(guò)程中申報(bào)中如對(duì)試驗(yàn)方案、知情同意書，或向受試者提供的信息資料有新的修改補(bǔ)充時(shí)，均應(yīng)申報(bào)倫理委員會(huì)審批或備案試驗(yàn)過(guò)程中受試者發(fā)生不良事件時(shí)，研究者應(yīng)及時(shí)處理和記錄，對(duì)于治療后出現(xiàn)有臨床意義異常的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，應(yīng)繼續(xù)隨訪至正?；蚍€(wěn)定試驗(yàn)過(guò)程中接受各合理的質(zhì)量控制（數(shù)據(jù)核實(shí)、數(shù)據(jù)溯源、規(guī)范記錄等）Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行中篩選受試者各中心將剩余的試驗(yàn)藥物退回申辦方或在申辦方的授權(quán)下銷毀申辦方收集CRF，統(tǒng)計(jì)方按試驗(yàn)方案的規(guī)定進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計(jì)、分析，盲法試驗(yàn)按規(guī)定程序進(jìn)行破盲統(tǒng)計(jì)過(guò)程出現(xiàn)的數(shù)據(jù)疑問(wèn)，統(tǒng)計(jì)方向研究方提出疑問(wèn)，研究方及時(shí)填寫答疑表統(tǒng)計(jì)方根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果撰寫統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。主要研究者根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，撰寫總結(jié)報(bào)告申辦方、研究方、統(tǒng)計(jì)方對(duì)各種文件（包括原始記錄）進(jìn)行整理、歸檔保存。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束后各中心將剩余的試驗(yàn)藥物退回申辦方或在申辦方的授權(quán)下銷毀Ⅱ、生物等效性試驗(yàn)（BE）生物等效性(bioequivalence)是指一種藥物的不同制劑在相似的試驗(yàn)條件下給以相同的劑量，其吸收速度與程度無(wú)顯著性差異?？梢灶A(yù)測(cè)，向一個(gè)體應(yīng)用等劑量的具有生物等效性藥物的不同制劑，可獲得相似的藥時(shí)曲線，并產(chǎn)生基本相同的臨床效應(yīng)，即治療等效(therapeuticequivalence)。當(dāng)某種藥物專利期過(guò)期后，制藥企業(yè)生產(chǎn)的仿制品應(yīng)與原制品比較；新開(kāi)發(fā)的劑型與原劑型比較，是否具有等價(jià)的療效和安全性。生物等效性試驗(yàn)（BE）生物等效性(bioequivalenc劑量再吸收F.D曲線下面積（I.V.）曲線下面積(P.O.)絕對(duì)生物利用度血漿濃度F=

AUCPOAUCIV×DOSEIVDOSEPO溫度口服藥物靜脈活性成分PK研究方法劑量再吸收F.D曲線下面積（I.V.）曲線下面積(P.O.)速釋制劑：——開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)控、緩釋制劑：——開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑/多劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)受試者的數(shù)目： CFDA指導(dǎo)原則：18-24例 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)速釋制劑：生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)小結(jié)倫理、科學(xué)、數(shù)據(jù)完整、真實(shí)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)是一個(gè)十分漫長(zhǎng)的過(guò)程，幾乎每一步都可能失敗原來(lái)標(biāo)準(zhǔn)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)過(guò)程正在發(fā)生深刻的變化，對(duì)于目前國(guó)際上很多正在開(kāi)發(fā)的藥物來(lái)說(shuō)，這種概念已不存在，而是為證實(shí)是否需要進(jìn)行下一步研究，更多的是排除成功的關(guān)鍵是管理、協(xié)調(diào)、合作以及堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)小結(jié)倫理、科學(xué)、數(shù)據(jù)完整、真實(shí)123藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展與監(jiān)管藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗(yàn)分期及技術(shù)要求

倫理審查工作的職能和程序4目錄123藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展與監(jiān)管藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范保護(hù)受試者（病人）權(quán)利越來(lái)越全面具體，從有行為能力到無(wú)（或限制）行為能力等弱勢(shì)人群，從軀體、精神保護(hù)到基因數(shù)據(jù)保護(hù)，從當(dāng)代家庭到后代的保護(hù)……知情同意越來(lái)越細(xì)化、具體審查體制越來(lái)越完善：從組建、獨(dú)立到監(jiān)督和評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)獲益權(quán)衡越來(lái)越可操作從國(guó)際合作、開(kāi)發(fā)到利益分享和當(dāng)?shù)禺a(chǎn)權(quán)保護(hù)，能力建設(shè)…………倫理觀念的變化保護(hù)受試者（病人）權(quán)利越來(lái)越全面具體，從有行為能力到無(wú)（或衛(wèi)生部1987年要求開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的單位需要成立倫理委員會(huì)《關(guān)于臨床藥理基地工作指導(dǎo)原則》1995《新藥審批辦法》和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》19982003年修訂的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的第三章“受試者的權(quán)益保障”中專門對(duì)倫理委員會(huì)工作提出具體要求《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》2007《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》2010我國(guó)倫理審查制度衛(wèi)生部1987年要求開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的單位需要成立倫理委醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)以藥品臨床研究審查為主要職能的醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)具有明顯的特點(diǎn)功能完善經(jīng)驗(yàn)豐富監(jiān)管嚴(yán)格組織嚴(yán)密流程規(guī)范跟蹤審查審查完善第八條：在藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)益給予充分的保障，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。倫理委員會(huì)與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。GCP（局令3號(hào)）倫理委員會(huì)的組建制度建設(shè)工作流程資料歸檔醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)以藥品臨床研究審查為主要職能的醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理

醫(yī)療及管理專業(yè)人士非醫(yī)療專業(yè)社區(qū)人士法律與衛(wèi)生法學(xué)專家來(lái)自其他單位的委員包括：男性和女性

5-7人以上（奇數(shù)）規(guī)范醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)組成要求醫(yī)療及管理專業(yè)人士規(guī)范醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)組成要求103受理審查申請(qǐng)審查快審記錄結(jié)果，主任委員簽字存檔秘書組

責(zé)任人內(nèi)容秘書組

主審委員

委員

告知審查結(jié)果主任委員

審查方式會(huì)審倫理審查基本流程103受理審查申請(qǐng)審查快審記錄結(jié)果，主任委員簽字存檔責(zé)任人內(nèi)104研究啟動(dòng)前研究進(jìn)行中研究結(jié)束后初審審查復(fù)審審查年度/定期跟蹤審查修正案審查結(jié)題審查違背方案審查嚴(yán)重不良事件審查暫停/終止研究審查跟蹤審查（持續(xù)審查）倫理審查內(nèi)容104研究啟動(dòng)前研究進(jìn)行中研究結(jié)束后初審審查復(fù)審審查年度/定倫理委員會(huì)跟蹤審查持續(xù)審查（進(jìn)展情況、AE及SAE、方案及知情同意書修改等）總結(jié)報(bào)告審查方案終止審查倫理委員會(huì)的意見(jiàn)同意作必要的修正后同意作必要的修正后重審不同意終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)倫理委員會(huì)跟蹤審查倫理委員會(huì)的意見(jiàn)尊重(Autonomy)自主決定–確定自身目標(biāo)和決定如何行動(dòng)的能力要求尊重個(gè)人的意愿，避免妨礙其的行動(dòng)，除非該意愿和行動(dòng)會(huì)對(duì)他人造成傷害尊重不同文化價(jià)值觀保護(hù)缺乏自主能力者倫理審查原則-1獲知足夠的信息以做出知情同意，包括所有