2022年醫(yī)學(xué)專題-抗組胺藥在皮膚科的應(yīng)用-powerpoint換模板

抗組胺(zǔàn)藥

在皮膚科的應(yīng)用

單曉峰第一頁，共五十八頁。目錄(mùlù)1.藥理2體內(nèi)代謝3分類4臨床(línchuánɡ)應(yīng)用5副作用6注意事項第二頁，共五十八頁。簡介(jiǎnjiè)1910年Dale等首先從霉菌麥角中取得組胺從而證實了它的存在，以后逐漸認識到組胺是引起變態(tài)反應(yīng)，尤其是I型變態(tài)反應(yīng)的主要物質(zhì)(wùzhì)之一，它存在于組織的肥大細胞和血液中的嗜堿性粒細胞顆粒中。組胺的釋放導(dǎo)致了許多變應(yīng)性皮膚病的發(fā)生，第三頁，共五十八頁。抗組胺藥主要包括H1受體阻滯劑和H2受體阻滯劑，H1受體阻滯劑是治療(zhìliáo)變應(yīng)性皮膚病的主要藥物之一,分為第一代和第二代H1受體阻滯劑第四頁，共五十八頁。組胺(zǔàn)的藥理作用組胺受體分布(fēnbù)于多種組織，目前發(fā)現(xiàn)組胺受體（HistaminicReceptor,HR)有三種亞型，即H1型受體（H1R），H2型受體（H2R），和H3型受體（H3R）。第五頁，共五十八頁。H1R主要主要分布于平滑肌和毛細血管壁,與變態(tài)反應(yīng)性炎癥有關(guān)。H2R主要分布于消化道分泌腺，血管平滑肌，肥大細胞及嗜鹼性粒細胞中。與消化性潰瘍及某些變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。H3R主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)組胺能神經(jīng)元末梢(mòshāo)，其功能尚不明確。第六頁，共五十八頁。組胺的藥理作用主要有（1）組胺能使小動脈小靜脈及毛細血管明顯擴張，血管通透性增加。（2）刺激H2受體引起(yǐnqǐ)胃液，唾液等外分泌腺分泌增多。第七頁，共五十八頁。（3）組胺刺激感覺神經(jīng)終末H1受體發(fā)生疼痛或瘙癢，刺激自主神經(jīng)(zìzhǔshénjīnɡ)節(jié)后纖維H1受體，釋放兒茶酚胺或乙酰膽堿（4）刺激H1受體引起平滑肌收縮，刺激H2受體則引起平滑肌舒張。第八頁，共五十八頁。從臨床方面看，組胺刺激H1受體使小血管通透性增加。引起皮膚黏膜發(fā)紅腫脹，因此可見紅斑，風(fēng)團。另外(lìnɡwài)引起支氣管和腸道平滑肌收縮，臨床表現(xiàn)為哮喘和腹痛。第九頁，共五十八頁?？菇M胺藥的作用(zuòyòng)機理H1受體拮抗劑對H1受體具有高度選擇性，在低濃度時能夠(nénggòu)競爭性阻滯組胺與其受體結(jié)合，從而顯示出抗過敏作用，有些第二代抗組胺藥在高濃度時還顯示非競爭性抑制作用。大多數(shù)H1受體拮抗劑與H1受體結(jié)合是可逆的，但有些第二代抗組胺藥與H1受體結(jié)合后不易分離第十頁，共五十八頁?？菇M胺藥可干擾炎性介質(zhì)(jièzhì)從肥大細胞，嗜鹼性粒細胞釋放，還可作用于白三烯，前列腺素?；虍a(chǎn)生抗血小板活化因子而抑制變態(tài)反應(yīng)第十一頁，共五十八頁。體內(nèi)(tǐnèi)代謝第一代抗組胺藥在胃腸道吸收后15-30分鐘發(fā)生作用，撲爾敏口服給藥生物(shēngwù)利用度只有靜脈給藥的60%，血清峰濃度在1-3小時之間出現(xiàn)。大多數(shù)藥物半衰期為3-6小時，但有些作用時間較長，如安太樂半衰期約20小時。肝臟是生物(shēngwù)轉(zhuǎn)化的主要部位，此類藥物很少以原形從腎臟排出第十二頁，共五十八頁。大多數(shù)第二代抗組胺藥，如特非那定，阿斯咪唑等經(jīng)細胞色素P450代謝(dàixiè)，有些第二代抗組胺藥則不經(jīng)過細胞色素P450代謝(dàixiè)，如米唑斯汀主要由體內(nèi)葡醛酸化酶代謝(dàixiè)。第十三頁，共五十八頁。許多藥物能影響肝臟細胞色素P450的活性從而提高原藥的血漿濃度。咪唑(mīzuò)類抗真菌藥，大環(huán)內(nèi)脂類藥物等可抑制細胞色素P450的活性，引起抗組胺藥的大量積累，特非那定和阿斯咪唑(mīzuò)的積累可影響心臟復(fù)極化，甚至導(dǎo)致室性心律失常。第十四頁，共五十八頁。特非那定和阿斯咪唑等抗組胺藥。產(chǎn)生心臟毒性的機制(jīzhì)與阻斷心肌K離子通道，延長心肌細胞的復(fù)極過程有關(guān)。阻斷了K離子通道，抑制了K離子外流，可導(dǎo)致心肌細胞動作電位持續(xù)時間延長和復(fù)極化的延長。復(fù)極時間延長可使心肌細胞在動作電位之后易于產(chǎn)生除極活動，可產(chǎn)生折返，或引起末期復(fù)極的異常，從而導(dǎo)致多型性室性心動過速。如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。第十五頁，共五十八頁。分類(fēnlèi)根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，起效速度(sùdù)，藥代動力學(xué)特點，對H1受體選擇性和鎮(zhèn)靜作用的有無，分為第一代受體拮抗劑和第二代受體拮抗劑，從1937年第一個抗組胺藥開發(fā)至今，已有50余種H1受體阻滯劑在臨床應(yīng)用。第十六頁，共五十八頁。第一代H1受體阻滯劑80年代(niándài)以前開發(fā)的抗組胺藥為第一代，第一代抗組胺藥具有以下特點（1）中樞抑制作用，令患者產(chǎn)生嗜睡鎮(zhèn)靜作用。（2）H1受體選擇性差，部分品種還有較弱的抗膽堿能作用[視力模糊，口干，心動過速，胃腸道反應(yīng)]α受體阻斷及局麻作用[‘如異丙嗪，可致低血壓]。（3）作用時間短須每天多次服藥。上述副作用尤其是中樞抑制作用限制了其在臨床上的應(yīng)用。第十七頁，共五十八頁。常用(chánɡyònɡ)第一代抗組胺藥1氨烴醚類：苯海拉明、茶苯海明、氯馬斯丁等2烴胺類：氯苯那敏、非尼那敏等3哌嗪類：羥嗪、美克洛嗪、去氯羥嗪等4乙二胺類：曲吡那敏、賽庚啶、美吡拉敏等5吩噻嗪類：異丙嗪、異丁嗪等6其他(qítā)抗組胺藥：酮替酚、多塞平、桂利嗪等第十八頁，共五十八頁。苯海拉明(diphenhydramine)為最早的抗組胺藥，口服易吸收。成人劑量(jìliàng)25-50mg/次每天3-4次，兒童2-4mg/kg.d本品抗組胺作用強，適用于各種濕疹，蕁麻疹，血管性水腫，與氨茶堿組成暈海寧，主要治療暈車，暈船主要的副作用有，嗜睡、口干、胃腸道刺激。偶有粒細胞減少第十九頁，共五十八頁。氯馬斯汀(clemastine)本藥抗組胺作用強，是苯海拉明的數(shù)十倍，中樞抑制作用較弱，特點是強效、長效。一次口服維持12小時。具有明顯的止癢效果，成人每次2mg，每日2次。適用于蕁麻疹，濕疹，皮膚瘙癢癥及蟲咬皮炎。副作用輕微(qīngwēi)，偶有輕度嗜睡。食欲不振第二十頁，共五十八頁。氯苯那敏(chlorpheniramine)抗組胺作用與苯海拉明相當(dāng)，但嗜睡效應(yīng)低于后者，故應(yīng)用較廣，也適用于兒童，成人口服(kǒufú)劑量4-8mg/次；兒童0.35mg/kg·d。分次服用，肌肉注射每次10mg，每日1-2次。適用于蕁麻疹，濕疹，藥疹，皮膚瘙癢癥及普通感冒。副作用較少，個別兒童應(yīng)用后出現(xiàn)幻覺，不安等中樞興奮癥狀。第二十一頁，共五十八頁。曲吡那敏(tripelennamine)又叫去敏靈、撲敏寧，抗組胺作用較苯海拉明強且持久。是成人蕁麻疹、濕疹的常用藥，其嗜睡作用較輕，但胃腸道刺激反應(yīng)(fǎnyìng)較大，可引起腹瀉。成人口服25-50mg/次，2-3每日次。局部外用可配成0.5%的水溶液或2%的軟膏，但有時可致局部過敏。，第二十二頁，共五十八頁。安太樂（hydroxyzine)又名羥嗪，具有肯定的抗組胺作用(zuòyòng)，其療效在一般抗組胺藥之上，并有弱的安定和嗜睡作用(zuòyòng)。對寒冷性蕁麻疹，人工蕁麻疹，膽堿能性蕁麻疹，均有較好的療效，對神經(jīng)性皮炎，及皮膚瘙癢癥也有很好的療效。成人口服劑量25-50mg/次。每日3次。本藥有致畸作用(zuòyòng)。禁用于孕婦及哺乳期婦女。第二十三頁，共五十八頁。去氯羥嗪（decloxizine)除了具有(jùyǒu)較強的抗組胺作用外，還有抗5-羥色胺及支氣管擴張作用，作用持久。鎮(zhèn)靜的副作用較少，可用于急慢性蕁麻疹，濕疹，皮膚劃痕癥，支氣管哮喘的治療。成人口服25-50mg/次，副作用有嗜睡，口干，及致畸作用。第二十四頁，共五十八頁。美克洛嗪（meclozine)抗組胺作用強于苯海拉明，作用持久，一次口服(kǒufú)給藥，作用可持續(xù)12-24小時。具有明顯的抗暈抗振動作用，中樞作用較弱。不良反應(yīng)有口干，乏力，嗜睡，及視力模糊。成人25-50mg/次。每日1-2次第二十五頁，共五十八頁。腦溢嗪（cinnarizine)又叫桂利嗪，具有抗組胺和鈣通道阻滯作用，可擴張腦血管，增加腦血流量和改善(gǎishàn)腦循環(huán)，尤其適用于老年人，除了各種皮膚黏膜的變態(tài)反應(yīng)性疾病，尚可用于血管痙攣，微循環(huán)障礙等皮膚病如寒冷性多型紅斑，凍瘡，雷諾氏病。少數(shù)人有嗜睡，偶有胃腸道反應(yīng)。成人口服25-50mg/次,每日3次。第二十六頁，共五十八頁。賽庚定（cyproheptadine)抗組胺作用是撲爾敏的5倍，并有抗5-羥色胺和抗膽堿作用，中樞鎮(zhèn)靜作用較弱。主要治療急性(jíxìng)蕁麻疹尤其是寒冷性蕁麻疹。并可用于寒冷性多型紅斑，成人口服劑量2-4mg/次，每日2-4次。常見的副作用主要有嗜睡，頭暈，口干，食欲減退。第二十七頁，共五十八頁。多塞平（doxepine)對H1受體的親和力是苯海拉明的775倍，對H2受體的親和力高于西米替丁。兼有抗膽堿作用。對急慢性蕁麻疹及老年瘙癢癥均有獨特(dútè)療效。嗜睡作用較強。成人25-50mg/次,每日2-3次第二十八頁，共五十八頁。酮替酚（ketotifen)本藥能穩(wěn)定肥大細胞膜，抑制組胺介質(zhì)釋放，并有H1受體的拮抗作用?？菇M胺效應(yīng)為氯苯那敏的10倍，同時兼有較弱的抗膽堿及抗5-羥色胺功能(gōngnéng)。主要用于急慢性蕁麻疹，濕疹，皮膚瘙癢癥和肥大細胞增多癥。成人1mg/次，每日兩次。第二十九頁，共五十八頁。第二代H1受體阻滯劑80年代以后開發(fā)出新一帶(yīdài)抗組胺藥即第二代抗組胺藥，與第一代相比（1）其分子量大，有一條長的側(cè)鏈，脂溶性差，不易透過血腦屏障中樞副反應(yīng)小。（2）H1受體選擇性強，（3）患者順應(yīng)性好，由于具有以上三項優(yōu)點，第二代抗組胺藥很快就占據(jù)了抗組胺藥絕大部分市場但是第二代抗組胺藥中仍有一些藥物如西替利嗪有中樞不良反應(yīng)，阿斯咪唑，氮卓斯汀刺激食欲引起體重增加，特非那定，阿斯咪唑誘發(fā)心臟毒性反應(yīng)。第三十頁，共五十八頁。目前以進入臨床應(yīng)用的第二代抗組胺藥主要(zhǔyào)有：特非那定，阿斯咪唑，阿伐斯丁，西替利嗪，氯雷他定，依波斯汀，曲普利定，咪唑斯汀，非索那定等第三十一頁，共五十八頁。特非那定（Terfenadine)商品名敏迪，是第一個合成的第二代抗組胺(zǔàn)藥，有較強H1R阻斷作用，基本上無鎮(zhèn)靜，抗膽堿和抗5-HT作用，適用于急慢性蕁麻疹，過敏性鼻炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病。80年代后期，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)它對心臟有一定毒副作用，1997年美國開始禁用此藥。第三十二頁，共五十八頁。阿斯咪唑(mīzuò)(Astemizole)商品名息斯敏，是第二個合成的第二代抗組胺藥有10mg和3mg兩種片劑，一般(yībān)成人每日10mg，體重15kg的兒童，每日3mg.該藥半衰期20小時-14天，約平均5天，因此，其作用時間相對較長，且在體內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)須數(shù)天時間，不適用于迅速改變蕁麻疹的癥狀第三十三頁，共五十八頁。阿斯咪唑(mīzuò)（Astemizole)該藥應(yīng)用后陸續(xù)有發(fā)生心臟毒性的報告，但發(fā)生率遠較特非那定低，且多發(fā)生于過量服用，肝功能不良，及同服咪唑類抗真菌藥物和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素患者，嚴格掌握適應(yīng)癥與禁忌癥可避免。少數(shù)人服用后體重增加，可能與藥物促進胃排空，增加食欲有關(guān)(yǒuguān)，長期服用者須適當(dāng)節(jié)食。第三十四頁，共五十八頁。西替利嗪（Citerizine)本藥為第一代抗組胺藥安太樂的衍生物，是第二代抗組胺藥中分子量最小的一種，可以滲透過血腦屏障，但中樞抑制作用比母體顯著減少(jiǎnshǎo)。本藥對H1R有高度選擇，無抗5-HT和抗膽堿作用。有10mg片劑和1mg/ml水劑，成人每次一片，每日一次。適用于各型蕁麻疹和異位性皮炎，尤其適用于寒冷性和壓力性蕁麻疹第三十五頁，共五十八頁。氯雷他定（Loratadine)該藥對H1R選擇阻斷作用強，且有一定的穩(wěn)定肥大細胞，抑制嗜酸性粒細胞趨化，控制變態(tài)反應(yīng)后期的炎癥反應(yīng)，無中樞鎮(zhèn)靜和抗膽堿能作用，是一種起效快，作用強，安全性高，病人依從性好的新型抗組胺(zǔàn)藥。適用于各型蕁麻疹，異位性皮炎，過敏性鼻炎及其他變應(yīng)性皮膚粘膜病。第三十六頁，共五十八頁。非索那定（Fexofenadine)為特非那定衍生物，該藥作用與氯雷他定相似，且安全性好，無特非那定和阿斯咪唑可能出現(xiàn)的心臟毒性，不與肝藥酶抑制劑（如咪唑類抗真菌藥，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）發(fā)生交叉藥物(yàowù)反應(yīng)，有60mg片劑，成人每日60mgbid.用于治療慢性蕁麻疹和過敏性鼻炎。第三十七頁，共五十八頁。咪唑(mīzuò)斯?。∕izolastine)

該藥口服吸收迅速，1小時起效生物利用度高達65%，遠高于西替利嗪，氯雷他定。主要代謝(dàixiè)途徑是經(jīng)肝臟的葡醛酸化酶，少部分經(jīng)肝臟P450系統(tǒng)代謝，與酮康唑，紅霉素類藥極少有相互作用。適用于蕁麻疹和其他變應(yīng)瘙癢性皮膚病。12歲以上者，10mgqd，12歲以下者尚無應(yīng)用經(jīng)驗，孕婦和哺乳期慎用。第三十八頁，共五十八頁。阿伐斯?。ˋcrivastine)商品名新敏樂，可選擇阻斷H1R，抗組作用較強，而無鎮(zhèn)靜和抗膽堿副作用。8mg膠囊(jiāonánɡ)，一般成人每次8mg，每日三次，口服吸收迅速，30分鐘開始起效，作用維持12小時，適用于各型蕁麻疹，缺點是服藥次數(shù)多。第三十九頁，共五十八頁。抗組胺藥的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

H1受體阻滯劑在皮膚科主要用于治療Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，但也適用于Ⅱ-Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)(yǒuguān)的皮膚病1治療急性蕁麻疹，慢性蕁麻疹(安太樂、去氯羥嗪效果好）；冷性蕁麻疹（賽庚定、安太樂）；日光性蕁麻疹（撲爾敏、安太樂）；皮膚劃痕征（安太樂，去氯羥嗪）。第四十頁，共五十八頁。2.對接觸性皮炎，尤其是急性期，有明顯的止癢作用，但并不影響疾病的進程。3.對神經(jīng)性皮炎，濕疹，脂溢性皮炎，扁平臺蘚，蟲咬皮炎，食物過敏等所引起(yǐnqǐ)的瘙癢有較好的鎮(zhèn)靜止癢作用，對異位性皮炎患者使用H1受體拮抗劑，有較顯著的緩解瘙癢作用，并使皮損改善。有人應(yīng)用西替利嗪治療78例異位性皮炎病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥對對異位性皮炎有確切療效，且劑量與療效呈正比。

第四十一頁，共五十八頁。4可用于過敏性鼻炎(bíyán)，支氣管哮喘的治療5常與解熱鎮(zhèn)痛藥等配伍成復(fù)方制劑用于感冒的治療。6利用本類藥物的中樞抑制作用可用作鎮(zhèn)靜、安眠藥

第四十二頁，共五十八頁。副作用1中樞(zhōngshū)作用2心血管作用3致畸作用4抗膽堿作用5其它

第四十三頁，共五十八頁。副作用1中樞作用：第一代H1受體拮抗劑如苯海拉明，非那根，撲爾敏等具有脂溶性，能夠透過血腦屏障，因而其突出的副作用是鎮(zhèn)靜作用。第二代抗組胺藥的分子一般都較大，有一條長側(cè)鏈，脂溶性差，不易透過血腦屏障，幾無中樞鎮(zhèn)經(jīng)作用，但在大樣本患者(huànzhě)的觀察中，西替利嗪的嗜睡率超過10%，故FDA已把西替利嗪定為第一代抗組胺藥第四十四頁，共五十八頁。2心血管作用：自1986年以來，已有一些報道特非那定，阿斯咪唑等可引起心律失常。特非那定等蓄積在血清內(nèi)會阻斷心肌細胞K通道，延遲心肌復(fù)極化，導(dǎo)致Q—T間期延長(yáncháng)和室性心律失常。1989年顧瑞金報道一名應(yīng)用特非那定的婦女同時應(yīng)用酮康唑而發(fā)生了嚴重的心臟并發(fā)癥。第四十五頁，共五十八頁。盧中秋等（2001）報道了2例因服用抗組胺(zǔàn)藥引起的尖端扭轉(zhuǎn)型室速兩例，例1為53歲女性患者，服敏迪（特非那定）配伍酮康唑引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速，例2為23歲女性患者自服暈海寧（茶苯海明）100片（5g）引起嚴重型心律失常。受體阻滯劑致心律失常的作用常依劑量而增長第四十六頁，共五十八頁。臨床資料表明，特非那定60mgbid阿斯咪唑10mgqd時，對心臟無明顯毒性作用，或僅引起心電圖上Q—T間期輕度(qīnɡdù)延長，但是過量服用則會造成Q—T間期明顯延長和嚴重心律失常。第四十七頁，共五十八頁。Peter等在特非那定和酮康唑藥理學(xué)相互作用中指出：某些藥物如環(huán)孢菌素，尼群地平和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等藥物，也倚賴肝臟P450酶系代謝，同時應(yīng)用會產(chǎn)生競爭代謝，導(dǎo)致(dǎozhì)特非那定等原藥濃度升高，而咪唑類抗真菌藥如酮康唑則為細胞色素P450的抑制劑，合用時會干擾特非那定的代謝，使原藥濃度升高。第四十八頁，共五十八頁。3致畸作用：第一代抗組胺藥應(yīng)用時間長，長期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)對孕婦是比較安全(ānquán)的，密歇根醫(yī)學(xué)研究中心的一項研究表明：懷孕頭三個月服用撲爾敏（B）與新生兒出生缺陷并無相關(guān)性。但哌嗪類如羥嗪（C）、氯環(huán)力嗪（C）等可致動物畸胎，禁用于初期妊娠者。第四十九頁，共五十八頁。

第五十頁，共五十八頁。第二代抗組胺藥由于臨床應(yīng)用時間短，致畸作用觀察不充分(chōngfèn)，應(yīng)用此類藥物時要慎重。其中，西替利嗪和氯雷它定是僅有的被FDA