制藥行業(yè)文件體系與管理

59/59制藥企業(yè)的文件體系與治理第一節(jié)概述制藥企業(yè)實(shí)施GMP需要標(biāo)準(zhǔn)化工作的支持，必須按照科學(xué)及標(biāo)準(zhǔn)化的治理模式制訂出企業(yè)的GMP實(shí)施細(xì)則，規(guī)范企業(yè)的一切活動(dòng)。企業(yè)的GMP實(shí)施細(xì)則是通過各種治理軟件體現(xiàn)出來(lái)，軟件是指先進(jìn)可靠的生產(chǎn)工藝、嚴(yán)格的治理制度、文件和質(zhì)量操縱，是以文件的形式為依托。制藥企業(yè)的文件是指一切涉及藥品生產(chǎn)和治理的書面標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施中的記錄，是質(zhì)量保證體系的差不多部分，涉及GMP的所有方面。一、建立完善的文件體系的作用建立完善的文件體系關(guān)于制藥企業(yè)是一個(gè)重要的工作，完善的文件體系是企業(yè)GMP軟件的基礎(chǔ)，貫穿于藥品生產(chǎn)治理的全過程。建立完善的文件體系是企業(yè)從傳統(tǒng)的人治到符合現(xiàn)代治理精神的法治的變革，藥品生產(chǎn)全過程中的一切行為以文件為準(zhǔn)，所有文件均按照GMP標(biāo)準(zhǔn)建立，從無(wú)到有，從不完善到完善。從企業(yè)治理角度動(dòng)身，各類文件建立的目的是取代傳統(tǒng)的、以口授靠回憶形式來(lái)進(jìn)行治理的模式，企業(yè)建立完善的文件體系能達(dá)到如下目的：①行動(dòng)可否進(jìn)行以文字為準(zhǔn)；②一個(gè)行動(dòng)如何樣進(jìn)行只有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)；③能夠幸免語(yǔ)言上的差錯(cuò)與誤解而造成的事故；④任何行動(dòng)后均有文字記錄可查，為追究責(zé)任、改進(jìn)工作提供了依據(jù)。完善的文件體系的建立從不同的角度規(guī)定了每個(gè)人的崗位責(zé)任，規(guī)定了所有物料從采購(gòu)到成品形成及售后服務(wù)整個(gè)過程的詳盡要求，讓企業(yè)每一位職員明白自己應(yīng)該做什么，如何樣去做，什么時(shí)候在什么地點(diǎn)去做，如此做的依據(jù)是什么，能達(dá)到什么結(jié)果。制藥企業(yè)建立完備的文件系統(tǒng)，不但能夠幸免因口頭傳達(dá)指令引起的生產(chǎn)治理失誤，而且能使治理走上程序化、規(guī)范化，使產(chǎn)品質(zhì)量和服務(wù)質(zhì)量有了切實(shí)保證。二、制藥企業(yè)文件的類型制藥企業(yè)的文件專門多，用于生產(chǎn)操縱的各類文件上千種，大體歸類可分為標(biāo)準(zhǔn)類和記錄（憑證、卡）兩大類。（一）標(biāo)準(zhǔn)類文件標(biāo)準(zhǔn)類文件依照標(biāo)準(zhǔn)的不同可分為下列三種：1．技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件是由國(guó)家、地點(diǎn)、行業(yè)及企業(yè)所頒布和制訂的技術(shù)性規(guī)范、準(zhǔn)則、規(guī)定、方法、標(biāo)準(zhǔn)和程序等書面要求。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件包括了產(chǎn)品工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證方案等，如藥典規(guī)定的注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2．治理標(biāo)準(zhǔn)文件是指企業(yè)為了行使生產(chǎn)打算、指標(biāo)、操縱等治理職能，使之標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化而規(guī)定的制度、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)、方法等書面要求，如操作人員的衛(wèi)生制度、原輔料的取樣制度等。3．工作標(biāo)準(zhǔn)文件是指以人或人群的工作為對(duì)象，對(duì)工作范圍、職責(zé)、權(quán)限以及工作內(nèi)容考核等所提出的規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)、程序等書面要求。工作標(biāo)準(zhǔn)文件包括了崗位責(zé)任制、崗位操作法、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）等。（二）記錄與憑證類文件記錄類文件是反映實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)中標(biāo)準(zhǔn)情況的實(shí)施結(jié)果，報(bào)表、臺(tái)帳、生產(chǎn)操作記錄等；憑證是表示物料、物件、設(shè)備、房間等狀態(tài)的單、證、卡、牌等，如產(chǎn)品合格證、半成品交接單等。依照現(xiàn)代制藥企業(yè)實(shí)際狀況，記錄類文件大體上可分為五大類，即生產(chǎn)治理記錄、質(zhì)量治理記錄、監(jiān)測(cè)維修治理記錄、銷售記錄、驗(yàn)證記錄，其中生產(chǎn)治理記錄包括了物料治理記錄、批生產(chǎn)記錄以及批包裝記錄。第二節(jié)制藥企業(yè)的文件制定與治理一、編制文件的有關(guān)規(guī)定制藥企業(yè)的文件是質(zhì)量保證體系的差不多組成部分，涉及GMP的所有方面，因而制藥企業(yè)文件的編制必須以GMP要求為準(zhǔn)則，制定出適合企業(yè)進(jìn)展的各項(xiàng)文件。企業(yè)在編制文件時(shí)應(yīng)能注意以下幾個(gè)要求：1．文件應(yīng)具規(guī)范性，文件標(biāo)題應(yīng)明確，能清晰陳述本文件的性質(zhì)，確切標(biāo)明文件的性質(zhì)，以便與其他文件相不。文件的文字用語(yǔ)要規(guī)范、簡(jiǎn)明、確切、易明白，幸免用模糊的詞，編寫順序有邏輯性。2．文件內(nèi)容要做到合法性，符合國(guó)家對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的有關(guān)法律、法規(guī)、法令及GMP的要求，不得與藥事治理的相關(guān)法規(guī)相抵觸。使用的文字應(yīng)確切、易明白、簡(jiǎn)練，；指令性的內(nèi)容必須以命令式方法寫出。這是最差不多的要求。3．文件要具有可操作性，文件規(guī)定的內(nèi)容要適合企業(yè)的實(shí)際情況，企業(yè)通過努力是能夠達(dá)到的。4．各類文件應(yīng)有統(tǒng)一性，有便于識(shí)不其文本、類不的系統(tǒng)編碼和日期、該文件的使用方法、使用人等，便于文件的查找。文件表頭、術(shù)語(yǔ)、符號(hào)、代號(hào)、尺寸、打印字體、格式等要求統(tǒng)一，文件與文件之間相關(guān)內(nèi)容統(tǒng)一。5．如需在文件上記錄或填寫有關(guān)數(shù)據(jù)，則在文件格式設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)留有足夠空間，以便于填寫內(nèi)容；在文件各項(xiàng)內(nèi)容之間，也要有適當(dāng)?shù)目障叮幻宽?xiàng)標(biāo)題內(nèi)容應(yīng)準(zhǔn)確。6．為了保證文件的嚴(yán)肅與準(zhǔn)確性，文件的制訂、審查、批準(zhǔn)責(zé)任人均應(yīng)在文件上簽字。文件不得使用手抄本，應(yīng)按要求統(tǒng)一使用打印本，以防差錯(cuò)。7．文件中各種工藝技術(shù)參數(shù)和技術(shù)經(jīng)濟(jì)定額的計(jì)量單位，均應(yīng)按國(guó)家規(guī)定采納國(guó)際計(jì)量單位。8．原輔料、中藥材、成品名稱應(yīng)以中華人民共和國(guó)藥典或國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)的法定名，適當(dāng)附注商品名或其他通用不名。9．文件應(yīng)具改進(jìn)性，在使用過程中不斷完善、健全文件系統(tǒng)，定期對(duì)文件進(jìn)行復(fù)審、修訂。作為文件體系中的一大類，記錄與憑證類文件在實(shí)際操作中應(yīng)做到：（1）一致性：記錄的內(nèi)容與標(biāo)準(zhǔn)相一致，關(guān)鍵數(shù)據(jù)一定要在記錄中反映出來(lái)。（2）合理性：依照填寫數(shù)據(jù)的字符類預(yù)留足夠位置；依照操作程序的先后，安排填寫數(shù)據(jù)。（3）負(fù)責(zé)性：每項(xiàng)操作均需有操作者簽名，關(guān)鍵操作還應(yīng)有核對(duì)人簽名。（4）明示性：治理標(biāo)準(zhǔn)、操作標(biāo)準(zhǔn)與記錄相結(jié)合。二、參與文件制定人員的要求為確保各種文件制定的科學(xué)性、準(zhǔn)確性及合理性，企業(yè)應(yīng)建立負(fù)責(zé)GMP文件起草的組織機(jī)構(gòu)，選擇合格的文件制定人員。（一）文件起草人員文件的起草要緊由文件使用部門負(fù)責(zé)，文件起草人員必須具備良好的業(yè)務(wù)素養(yǎng)，同意過全面的GMP教育，有較強(qiáng)的實(shí)踐工作經(jīng)歷，有一定的治理、合作、協(xié)調(diào)能力。制藥企業(yè)的文件起草人員往往是來(lái)自于生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量治理部門、銷售部門的業(yè)務(wù)與治理精英，依照GMP中對(duì)人員素養(yǎng)的差不多要求，文件起草人員應(yīng)具備以下幾點(diǎn)差不多素養(yǎng)：1．需通過GMP學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，了解、掌握GMP的要求。2．能熟悉本專業(yè)的技術(shù)和治理，實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)豐富。3．掌握文件撰寫差不多要求。（二）文件審核人員文件草稿擬定完畢后應(yīng)依照文件的重要程度，由相關(guān)部門進(jìn)行審核，關(guān)于審核人員的差不多素養(yǎng)要求是：1．經(jīng)GMP學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，掌握、熟悉GMP的要求。2．熟悉本專業(yè)的技術(shù)要求和治理要求，敢于治理、善于協(xié)調(diào)。3．掌握文件制定的要求。4．有能力對(duì)文件的內(nèi)容和形式審查結(jié)果負(fù)責(zé)（三）文件批準(zhǔn)人一般文件由相應(yīng)職能部門批準(zhǔn)，報(bào)QA備案；重要文件需由QA負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)；文件如涉及生產(chǎn)線，則需由總工程師或企業(yè)技術(shù)領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)。關(guān)于文件批準(zhǔn)人員的差不多素養(yǎng)要求是：1．經(jīng)GMP學(xué)習(xí)、培訓(xùn)及其他相關(guān)學(xué)習(xí)、培訓(xùn)，熟悉GMP要求。2．明白技術(shù)、明白治理、敢治理，勇于承擔(dān)責(zé)任。3．具權(quán)威性，有平衡、協(xié)調(diào)能力。4．具有產(chǎn)品質(zhì)量高標(biāo)準(zhǔn)及持續(xù)改進(jìn)的觀念。5．具有規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化治理的概念和不斷提高治理水平的觀念。6．有能力對(duì)批準(zhǔn)的文件負(fù)責(zé)三、制定程序一個(gè)制藥企業(yè)的文件體系是由一個(gè)個(gè)文件組成，每個(gè)文件的制定差不多上由文件的起草、審核、批準(zhǔn)、生效、修訂和廢除等程序組成。（一）文件的起草在建立企業(yè)GMP文件起草組織機(jī)構(gòu)后，依照文件的適用對(duì)象，由使用部門負(fù)責(zé)起草文件，文件的起草人可為部門主管、工段長(zhǎng)或工藝員。起草時(shí)起草人可與部門職員進(jìn)行討論，聽取意見，總結(jié)后編寫；檢驗(yàn)操作文件可由檢驗(yàn)員起草。編寫時(shí)應(yīng)明確最終那個(gè)崗位使用此文件。（二）文件的審核與批準(zhǔn)生效文件只有通過批準(zhǔn)方可生效。文件由使用部門起草后，按文件制定的有關(guān)規(guī)定將文件初稿交由企業(yè)的QA初審，分發(fā)至與文件相關(guān)的部門審核并提出審核意見，再由QA匯總轉(zhuǎn)至起草部門進(jìn)行調(diào)整。最終所寫文件如只是一般文件，由相應(yīng)職能部門批準(zhǔn)生效，報(bào)QA備案；事關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的重要文件由QA負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)生效；文件如涉及全生產(chǎn)線，則需由總工程師或企業(yè)技術(shù)領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)生效。如具體來(lái)分類，質(zhì)量治理文件可由總經(jīng)理批準(zhǔn)，其他文件可由分管相應(yīng)部門的副總經(jīng)理批準(zhǔn)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批記錄（空白）、驗(yàn)證文件等由質(zhì)量治理部門經(jīng)理批準(zhǔn)。（三）文件的修訂與廢除為適應(yīng)生產(chǎn)進(jìn)展需要，文件應(yīng)定期批閱，及時(shí)修訂，并按文件的修改、撤銷程序辦理，文件修改、批閱、批準(zhǔn)程序應(yīng)與制訂時(shí)相同。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件依照經(jīng)濟(jì)和技術(shù)水平的進(jìn)展需要，每隔2～3年修訂一次；規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)文件應(yīng)按最新出版的國(guó)家藥典或其他法定規(guī)格進(jìn)行及時(shí)修訂。文件一經(jīng)修訂，該文件的相關(guān)文件(或記錄、報(bào)告、表格等)也應(yīng)作相應(yīng)的修訂。1．文件需進(jìn)行修訂的條件當(dāng)出現(xiàn)以下幾種情況時(shí)通常應(yīng)考慮對(duì)文件的修訂：（1）法定標(biāo)準(zhǔn)或其他依據(jù)的文件更新版本導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)有所改變；（2）新設(shè)備、新工藝、新廠房的實(shí)施；（3）物料供應(yīng)商變更，認(rèn)為有必要修訂標(biāo)準(zhǔn)文件；（4）產(chǎn)品用戶意見或回憶性驗(yàn)證的結(jié)果講明應(yīng)修訂文件。2．修訂的程序當(dāng)有關(guān)文件使用部門依照需要對(duì)文件進(jìn)行修訂時(shí)，修訂部門應(yīng)先填寫文件修訂申請(qǐng)，寫明修訂文件名稱、編碼、修訂緣故，經(jīng)質(zhì)量治理部門批準(zhǔn)后按文件制定程序修訂。文件由起草人修訂，附文件修訂講明。修訂格式是“及原文件的第幾項(xiàng)修為………；增加………”等等。3．文件的廢除文件的廢除由有關(guān)部門提出書面申請(qǐng)，交QA部門審核，由總工程師或企業(yè)技術(shù)領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)。經(jīng)批準(zhǔn)同意廢除的文件，應(yīng)由QA部門書面通知有關(guān)部門，在分發(fā)此通知的同時(shí)，要收回被廢除的文件，使其不得在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。（四）文件的印制發(fā)放文件的印制應(yīng)由專人（檔案室人員）負(fù)責(zé)，其他人員不得隨意復(fù)印。文件按需分發(fā)部門數(shù)復(fù)印相應(yīng)的份數(shù)，并使用專用復(fù)印紙或在復(fù)印好的文件上做標(biāo)記，以便能與私自復(fù)印的文件區(qū)分開。文件發(fā)放時(shí)按要求發(fā)放，并應(yīng)履行簽發(fā)手續(xù)，有文件發(fā)放記錄，發(fā)放人、接到人均需簽字。文件的保存要做到不論是工作現(xiàn)場(chǎng)的文件依舊存檔的文件都應(yīng)有專人妥善治理，借閱時(shí)需登記。存檔的文件應(yīng)由檔案室人員保存在符合檔案保存要求的房間內(nèi)。檔案室內(nèi)所有文件、資料、記錄應(yīng)分類存放，并有記錄。各部門每年將各自的新版文件、資料、記錄等收集整理后，送檔案室存檔。產(chǎn)品有效期的檢驗(yàn)記錄、批記錄、銷售記錄等保存至有效期后一年即可銷毀。（五）文件的回收與銷毀在新版文件發(fā)放的同時(shí)，舊版文件已過時(shí)失效，應(yīng)立即回收，不得在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)?；厥瘴募r(shí)應(yīng)按發(fā)放記錄回收，一份也不能少?；厥諘r(shí)應(yīng)履行簽發(fā)手續(xù)，有文件回收記錄，回收人、交接人均需簽字。文件的銷毀由專人負(fù)責(zé)，銷毀文件、記錄時(shí)應(yīng)有監(jiān)督人及銷毀記錄，除留一份備查外，舊版文件收集全后統(tǒng)一銷毀，檢驗(yàn)記錄、批記錄、銷售記錄等每年一次統(tǒng)一銷毀。四、文件的格式與編碼（一）文件的格式按照文件制定差不多要求，文件應(yīng)有統(tǒng)一的格式，并制定成標(biāo)準(zhǔn)文件，企業(yè)所有起草和修訂文件時(shí)必須服從這統(tǒng)一格式標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)GMP文件表頭可采納各種格式，但其內(nèi)容至少應(yīng)包括：題目、編碼（號(hào)）、制定人及制定日期、審核人及審核日期，批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期，頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門。常見文件表頭格式有以下幾種：部門題目第頁(yè)共頁(yè)類不文件編號(hào)替代文件起草人起草日期部門審核審核日期QA審核審核日期批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期分發(fā)至例二（企業(yè)名稱）（標(biāo)準(zhǔn)類型－治理類不）頒發(fā)部門文件編碼起草人日期審核人日期批準(zhǔn)人日期生效日期頁(yè)數(shù)文件標(biāo)題分發(fā)部門變更記載修訂號(hào)批準(zhǔn)日期執(zhí)行日期變更緣故及目的例三部門題目共頁(yè)編碼制定人日期審核人日期批準(zhǔn)人日期生效日期頒發(fā)部門分發(fā)部門變更記載修訂號(hào)批準(zhǔn)日期執(zhí)行日期變更緣故目的例四（企業(yè)名稱）（題目）生效日期：年月日第頁(yè)共頁(yè)頒發(fā)部門分發(fā)部門文件編碼新訂修訂復(fù)審原文件編碼制定人日期審核人日期批準(zhǔn)人日期文件正文的第1.2.3.點(diǎn)可依照文件的需要列上目的、原則、適用范圍、職責(zé)、定義、標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)等條款，然后再寫文件的內(nèi)容。文件編排格式各企業(yè)可有自己的編排格式，但必須統(tǒng)一并用文件規(guī)定。（二）記錄類文件格式記錄類文件首頁(yè)多數(shù)在首頁(yè)表格上方標(biāo)上企業(yè)名稱或企業(yè)標(biāo)志，表格名稱在表格正上方，編碼在左上角或右上角；也有編碼在左上角，修訂號(hào)在右上角的；總之，形式能夠多樣，但全企業(yè)要統(tǒng)一并以文件規(guī)定。例一BF6005設(shè)備日志Rev.02例二××制藥公司MF3201-00職工培訓(xùn)記錄（二）文件的編碼每一個(gè)文件，不管是標(biāo)準(zhǔn)類文件依舊記錄類文件，均應(yīng)有一個(gè)與之相對(duì)應(yīng)的獨(dú)一無(wú)二的能夠識(shí)不其文本、類不的系統(tǒng)編碼。1．編碼的原則在文件編碼工作中應(yīng)遵循如下原則：（1）系統(tǒng)性：統(tǒng)一分類和編碼，最好是按照文件系統(tǒng)來(lái)建立編碼系統(tǒng)；（2）準(zhǔn)確性：文件與編碼一一對(duì)應(yīng)，做到一文一碼，一但文件撤銷，此文件編碼也隨之作廢，不得再次使用；（3）可追蹤性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)應(yīng)能保證文件的可追蹤性；（4）識(shí)不性：制定編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，必須考慮到其編碼能便于識(shí)不文件的文本和類不；（5）穩(wěn)定性：文件編碼系統(tǒng)一但確定，不可輕易變動(dòng)；（6）相關(guān)一致性：文件一但通過修訂，必須給予修訂號(hào)，使修訂文件有新的編碼，同時(shí)對(duì)其相關(guān)文件中出現(xiàn)的該文件編碼進(jìn)行修訂。（7）進(jìn)展性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，要考慮企業(yè)今后的進(jìn)展及治理手段的改進(jìn)。2．文件編碼系統(tǒng)文件編碼由四個(gè)部分組成，每一部分由各自相應(yīng)的字母或數(shù)字代替，字母、數(shù)字的位數(shù)依照企業(yè)自身情況而定。凡符合要求的原輔料、包裝材料進(jìn)廠，應(yīng)由倉(cāng)庫(kù)治理人員統(tǒng)一分類編號(hào)，分類編號(hào)應(yīng)統(tǒng)一編制。文件編碼必須考慮到可隨時(shí)查詢文件的演變歷史。文件類不部門流水號(hào)版本號(hào)xxxxxxxxx部門┄┄文件類不┄┄流水號(hào)┄┄版本號(hào)xxxxxxxxx文件編碼系統(tǒng)風(fēng)格各異，舉例如表2—1、2—2、2--3：表2--1文件起草部門代碼表部門代碼部門代碼生產(chǎn)部01銷售部05質(zhì)量保證部02人力資源部06設(shè)備部03行政部07供應(yīng)部04辦公室08表2--2文件類不代碼表文件類不代碼文件類不代碼文件WJ驗(yàn)證YZ機(jī)構(gòu)人員JG生產(chǎn)治理SC廠房與設(shè)施CF質(zhì)量治理ZL設(shè)備SB銷售XS物料WL投訴與不良反應(yīng)TS衛(wèi)生WS自檢ZJ表2--3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中物料分類代碼表類不代碼類不代碼原材料Y輔料F包裝材料B中間體Z內(nèi)控N成品C第三節(jié)生產(chǎn)治理文件產(chǎn)品質(zhì)量是在生產(chǎn)過程中制造出來(lái)的，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)治理類文件的制定與治理，有助于提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證人民的用藥安全。一、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)（一）生產(chǎn)工藝規(guī)程是指為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝加工講明、注意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過程中操縱的一個(gè)或一套文件，是下達(dá)生產(chǎn)指令的要緊依據(jù)，具有產(chǎn)品專屬性。原料藥的工藝規(guī)程應(yīng)按每個(gè)產(chǎn)品分不編制，制劑的工藝規(guī)程除可按產(chǎn)品編制外，也可按劑型(或單元操作)編制有關(guān)工藝操作的工藝規(guī)程，闡明生產(chǎn)過程中的共性規(guī)定，再按具體品種的技術(shù)要求寫成產(chǎn)品工藝規(guī)程或產(chǎn)品工藝卡片，或按品種將工藝規(guī)程和崗位操作的內(nèi)容結(jié)合，設(shè)計(jì)成工藝規(guī)程、操作要求和生產(chǎn)記錄為一體的產(chǎn)品生產(chǎn)記錄表，作為生產(chǎn)活動(dòng)和原始記錄的憑證。凡正式生產(chǎn)的產(chǎn)品都必須制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程，生產(chǎn)工藝規(guī)程由企業(yè)技術(shù)治理部門組織專業(yè)人員編寫，經(jīng)QA負(fù)責(zé)人審核，企業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后頒布執(zhí)行，起草人、審核人、批準(zhǔn)人均應(yīng)簽字并注明批準(zhǔn)日期和實(shí)施日期。生產(chǎn)工藝規(guī)程的修訂時(shí)刻一般不超過5年，修訂稿的編寫、審核、批準(zhǔn)程序與制訂時(shí)相同。當(dāng)生產(chǎn)工藝需要變動(dòng)時(shí)，應(yīng)由有關(guān)部門提出書面報(bào)告，按制訂程序?qū)徟Р⒂涗?。附：工藝?guī)程要緊內(nèi)容（1）原料藥工藝規(guī)程①產(chǎn)品名稱及概述；②原輔材料、包裝材料規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；③化學(xué)反應(yīng)過程(包括副反應(yīng))及生產(chǎn)流程圖(工藝及設(shè)備流程，包括該工藝操作所需的凈化級(jí)不)；④工藝過程(包括工藝過程中必須的SOP名稱以及需驗(yàn)證的工藝過程及講明)；⑤生產(chǎn)工藝和質(zhì)量操縱檢查(包括中間體檢查)，中間體和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；⑥技術(shù)安全與防火(包括勞動(dòng)愛護(hù)環(huán)境衛(wèi)生)；⑦綜合利用(包括副產(chǎn)回收品的處理)與“三廢”治理(包括“三廢”排放標(biāo)準(zhǔn))⑧操作工時(shí)與生產(chǎn)周期；⑨勞動(dòng)組織與崗位定員；⑩設(shè)備一覽表及要緊設(shè)備生產(chǎn)能力(設(shè)備包括規(guī)格型號(hào))；⑩原材料、動(dòng)力消耗定額和技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)；⑩物料平衡(包括原料利用率的計(jì)算)；⑩附錄(有關(guān)理化常數(shù)、曲線、圖表、計(jì)算公式、換算表等)；⑩附頁(yè)(供修改時(shí)登記批準(zhǔn)日期、文號(hào)和內(nèi)容用)。（2）制劑工藝規(guī)程①產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格；②處方和依據(jù)；③生產(chǎn)工藝流程；④操作過程及工藝條件；⑤工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生(包括對(duì)凈化級(jí)不要求)；⑥本產(chǎn)品工藝過程中所需的S0P名稱及要求；⑦原輔材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項(xiàng)；⑧中間產(chǎn)品的檢查方法及操縱；⑨需要進(jìn)行驗(yàn)證的關(guān)鍵工序及其工藝驗(yàn)證的具體要求；⑩包裝要求、標(biāo)簽、講明書(附樣本)與產(chǎn)品貯存方法及有效期；⑩原輔材料的消耗定額、技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)、物料平衡以及各項(xiàng)指標(biāo)的計(jì)算方法；⑩設(shè)備一覽表、要緊設(shè)備生產(chǎn)能力；⑩技術(shù)安全及勞動(dòng)愛護(hù)；⑩勞動(dòng)組織與崗位定員；⑩附錄(常用理化常數(shù)、曲線、圖表、計(jì)算公式及換算表等)；⑩附頁(yè)(供修改時(shí)登記批準(zhǔn)日期、文號(hào)和內(nèi)容用)。（二）崗位操作法崗位操作法是指經(jīng)批準(zhǔn)用以指示生產(chǎn)崗位的所有操作，包括設(shè)備、儀器、物料、產(chǎn)品等工作而制定的書面規(guī)定，凡正式生產(chǎn)的產(chǎn)品都必須按崗位操作法生產(chǎn)。崗位操作法由車間技術(shù)人員組織編寫，經(jīng)生產(chǎn)部技術(shù)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，報(bào)企業(yè)QA備案后執(zhí)行。崗位操作法的修訂期限一般不超過2年，如遇有變動(dòng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)修訂，修訂稿的起草、審核、批準(zhǔn)程序與制訂時(shí)相同。附：崗位操作法要緊內(nèi)容（1）原料藥崗位操作法：①崗位操作法名稱；②編號(hào)、頒發(fā)部門、生效日期；③所屬產(chǎn)品名稱、崗位名稱；④本崗位化學(xué)反應(yīng)及副反應(yīng)；⑤原材料、上工段中間體名稱、規(guī)格、每批投入量及性能；⑥生產(chǎn)操作方法與要點(diǎn)(包括停、開車注意事項(xiàng))；⑦重點(diǎn)操作的復(fù)核制度，以及防止混藥、差錯(cuò)的注意事項(xiàng)；⑧工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生，以及防止污染的注意事項(xiàng)；⑨要緊設(shè)備或器具的名稱、規(guī)格要求以及其維護(hù)、使用與清洗；⑩安全防火和勞動(dòng)愛護(hù)；@異?，F(xiàn)象的報(bào)告及處理；⑩中間體(本崗位制成品)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；⑩度量衡器的檢查與校正；⑩綜合利用與“三廢”治理；⑩本崗位物料平衡及收率的指標(biāo)與計(jì)算；⑩附錄(有關(guān)理化常數(shù)、計(jì)算公式、換算表等)；⑩附頁(yè)(供修改時(shí)登記批準(zhǔn)日期、文號(hào)和內(nèi)容用)。（2）制劑崗位操作法：①崗位操作法名稱；②編號(hào)、頒發(fā)部門、生效日期；③所屬生產(chǎn)車間名稱(如必要，指明產(chǎn)品名稱)、崗位名稱；④原輔材料、上工段中間產(chǎn)品名稱、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、性能及每批使用量；⑤生產(chǎn)操作方法及要點(diǎn)；⑥重點(diǎn)操作的復(fù)核制度，以及防止混藥、差錯(cuò)的注意事項(xiàng)；⑦工藝衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生，以及防止污染的注意事項(xiàng)；⑧要緊設(shè)備或工器具的名稱、規(guī)格要求以及維護(hù)、使用與清洗及檢查⑨安全防火和勞動(dòng)愛護(hù)；⑩異常情況的報(bào)告及處理；⑩本崗位制成品的名稱及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；⑩度量衡器的檢查與校正；⑩本崗位的物料平衡、技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)及其計(jì)算；⑩附錄(有關(guān)理化常數(shù)、計(jì)算公式及換算表等)；⑩附頁(yè)(供修改時(shí)登記批準(zhǔn)日期、文號(hào)和內(nèi)容用)。（三）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)SOP是指經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或治理方法，也可作為組成崗位操作法的基礎(chǔ)單元。SOP包括生產(chǎn)操作、輔助操作以及治理操作規(guī)程(SMP)。企業(yè)可依照產(chǎn)品或崗位的操作需要制訂SOP或崗位操作法，只要能滿足生產(chǎn)和質(zhì)量治理的要求，不強(qiáng)求崗位操作法或SOP的名稱或數(shù)量。SOP的編制不僅局限于直接從事藥品生產(chǎn)的重要崗位，而且還應(yīng)包括其它阻礙藥品質(zhì)量的相關(guān)崗位。S0P的起草、審核、批準(zhǔn)程序同崗位操作法。一般修訂期限不超過2年，如遇有變動(dòng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)修訂，修訂稿的起草、審核、批準(zhǔn)程序與制訂時(shí)相同。附：SOP要緊內(nèi)容①操作名稱：②編號(hào)、頒發(fā)部門、生效日期；③所屬生產(chǎn)(或治理)部門、產(chǎn)品、崗位、適用范圍；④操作方法(或工作方法)及程序；⑤采納原輔材料(中間產(chǎn)品、包裝材料)的名稱、規(guī)格；⑥采納工器具的名稱、規(guī)格及用量；⑦操作人員；例標(biāo)準(zhǔn)操作程序樣張進(jìn)入100，000級(jí)結(jié)凈區(qū)的更衣標(biāo)準(zhǔn)操作程序制藥有限公司頒發(fā)部門質(zhì)量治理部題目進(jìn)入100，000級(jí)結(jié)凈區(qū)的更衣標(biāo)準(zhǔn)操作程序操作標(biāo)準(zhǔn)－衛(wèi)生治理制定人日期1999年7月2日文件編碼OSSOP5308－00審核人日期1999年7月16日生效日期1999批準(zhǔn)人日期1999年7月16日分發(fā)部門生產(chǎn)部門及其潔凈室班組、設(shè)備部、質(zhì)量治理部變更記載修訂號(hào)批準(zhǔn)日期生效日期001999、7、261999、8、10變更緣故及目的1、目的建立一個(gè)進(jìn)入100，000級(jí)潔凈室的更衣標(biāo)準(zhǔn)操作程序，供進(jìn)入潔凈區(qū)人員統(tǒng)一操作并正確更衣，保障潔凈室不受人員的污染。2、范圍凡進(jìn)入100000級(jí)潔凈室的人員，包括生產(chǎn)操作人員、維修人員及治理人員。3、責(zé)任凡進(jìn)入100，000級(jí)潔凈室的人員均應(yīng)對(duì)執(zhí)行此操作程序負(fù)責(zé)，班組長(zhǎng)及班質(zhì)管員負(fù)責(zé)監(jiān)督檢查，車間及質(zhì)量治理部質(zhì)管員負(fù)責(zé)抽查執(zhí)行情況。4、更衣操作程序4、1放下自已的物品4、1、1進(jìn)入生產(chǎn)車間門口，在雨傘架上放下雨傘，把提包之類個(gè)人物品入自己的更衣柜內(nèi)，脫去大衣等。4、1、2在拖鞋架上取出自己的拖鞋脫去家居鞋，穿上拖鞋，家居鞋放入鞋架規(guī)定位置上。4、2上樓4、2、1上樓至二樓更衣室，用手推開更衣室門，進(jìn)入更衣室。4、3換工作鞋4、3、1坐在橫凳上，面對(duì)門外，脫去拖鞋，彎腰，用手把拖鞋放入橫凳下規(guī)定的鞋架內(nèi)。4、3、2坐著轉(zhuǎn)身180，背對(duì)外門，彎腰在橫凳下的鞋架內(nèi)取出自己的工作鞋，在此操作期間注意不要讓雙腳著地；穿上工作鞋，趿上鞋跟。4、4脫外衣4、4、1走到自己的更衣柜前，用手打開更衣柜門。4、4、2脫去外衣，掛入更衣柜內(nèi)，隨手打開更衣柜門。4、5洗手4、5、1走到洗手池旁。4、5、2用手肘彎推開水開關(guān)，伸雙手掌入水池上方開關(guān)下方的位置，讓水沖洗雙手掌至腕上5cm。雙手觸摸清潔劑后，相互摩擦，使手心、手背及手腕上5cm的皮膚均勻充滿泡沫，摩擦約10秒鐘。4、5、3伸雙手入水池，讓水沖洗雙手，同時(shí)雙手上下翻動(dòng)相互摩擦，使清水沖至所有帶泡沫的皮膚上，直至雙手掌摩擦不感到滑膩為止。4、5、4翻動(dòng)雙手掌，用眼檢查雙手是否已清洗潔凈。4、5、5用肘彎推關(guān)水開關(guān)。4、5、6走到電熱烘手機(jī)前，伸手掌至烘手機(jī)下8cm-10cm地點(diǎn)，電熱烘手機(jī)自動(dòng)開啟，上下翻動(dòng)雙手掌，直到雙手掌烘干為止。4、6穿潔凈工作服4、6、1用肘彎推開房門，走到潔凈工衣柜前，取出自己號(hào)碼的潔凈工作服袋。4、6、2取出潔凈工作衣，穿上，拉上拉鏈。4、6、3取出潔凈工作褲，穿上，拉正。4、6、4走到鏡子前，取出潔凈工作帽，對(duì)著鏡子戴帽子，注意把頭發(fā)要全部塞入帽內(nèi)。4、6、5取出一次性口罩帶上，注意口罩要罩住口鼻；在頭頂位置上結(jié)口罩帶。4、6、6對(duì)著鏡子檢查衣領(lǐng)是否已翻好，拉鏈?zhǔn)欠褚牙梁聿?，帽和口罩是否已戴正?、7手消毒4、7、1走到自動(dòng)酒精噴霧器前，伸雙手掌至噴霧器下10cm左右處。4、7、2噴霧器自動(dòng)開啟，翻動(dòng)雙手掌，使酒精均勻噴在雙手掌上各處。4、7、3縮回雙手，酒精噴霧器停止工作。4、7、4揮動(dòng)雙手，讓酒精揮干。4、8入潔凈室4、8、1用肘彎推開潔凈室門，進(jìn)入潔凈室。二、生產(chǎn)記錄藥品生產(chǎn)應(yīng)有完整的生產(chǎn)記錄，應(yīng)依照生產(chǎn)工藝規(guī)程、工序操作要點(diǎn)和技術(shù)參數(shù)以及制劑各生產(chǎn)工序的特點(diǎn)等內(nèi)容設(shè)計(jì)并統(tǒng)一編號(hào)。生產(chǎn)記錄的設(shè)計(jì)須經(jīng)企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)治理部門審定、批準(zhǔn)后印制使用，并留樣存檔。企業(yè)應(yīng)制訂生產(chǎn)記錄制、修訂及審核程序。（一）記錄的填寫要求生產(chǎn)過程中進(jìn)行生產(chǎn)記錄填寫時(shí)應(yīng)遵循以下原則：1．生產(chǎn)記錄必須及時(shí)填寫，不能提早寫當(dāng)成備忘錄，也不能過后寫當(dāng)成回憶錄，更不能造假記錄。2．字跡整潔，不得使用鉛筆填寫。3．按內(nèi)容逐一填寫，不得空格、漏填。如無(wú)內(nèi)容時(shí)，用“/”表示。與前項(xiàng)相同的空格不得使用“同上、同前或、、”代替。4．不得撕毀與任意涂改。不得使用刀片、橡皮及涂改液進(jìn)行涂改，如確需更改時(shí)，在錯(cuò)誤地點(diǎn)畫橫道，保持原字跡清晰可辨，并寫上正確的內(nèi)容及簽名。5．品名應(yīng)寫全稱，不得簡(jiǎn)寫、或使用英文字頭等代替。6．人員簽名應(yīng)寫明全名，填寫日期應(yīng)注明年、月、日不得點(diǎn)點(diǎn)代替。7．?dāng)?shù)據(jù)的修約應(yīng)采納舍進(jìn)機(jī)會(huì)相同的修約原則，即“4”舍“6”入，“5”留雙。（二）生產(chǎn)記錄的治理1．生產(chǎn)記錄的復(fù)核生產(chǎn)記錄應(yīng)分不由生產(chǎn)、技術(shù)部門和質(zhì)量部門指定專人進(jìn)行復(fù)核，復(fù)核的內(nèi)容一般包括：配料、投料、稱重過程中的復(fù)核情況；生產(chǎn)各工序檢驗(yàn)記錄；清場(chǎng)記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；物料平衡的統(tǒng)計(jì)計(jì)算；各種狀態(tài)標(biāo)志等。2．批生產(chǎn)記錄的整理、審核與保管①生產(chǎn)過程的各項(xiàng)記錄由車間按批整理后，形成批生產(chǎn)記錄交生產(chǎn)、技術(shù)部門審核，然后交質(zhì)量檢驗(yàn)部門審核，最后交質(zhì)量治理部門終審，并保存；②批生產(chǎn)記錄應(yīng)保留至產(chǎn)品有效期后一年。（三）崗位操作記錄崗位操作記錄是指執(zhí)行崗位操作法或SOP的記錄。崗位操作記錄可與崗位操作法或SOP合在一起，便于對(duì)比操作要求及檢查；也能夠表格形式作為執(zhí)行崗位操作內(nèi)容填寫。以表格形式記錄時(shí)必須按崗位操作法或SOP要點(diǎn)設(shè)計(jì)，防止關(guān)鍵操作記錄的遺漏，以充分體現(xiàn)操作過程的受控情況及記錄的可追溯性。附：崗位操作記錄要緊內(nèi)容①崗位操作法或SOP的名稱；②編號(hào)、頒發(fā)部門、生效日期；③產(chǎn)品名稱、所屬部門及本崗位名稱；④本崗位半成品名稱及批號(hào)、規(guī)格；⑤操作開始及完成時(shí)刻；⑥上批清場(chǎng)工作記錄、操作人及檢查人姓名；⑦本崗位投入物料的品名、批號(hào)、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量情況及來(lái)源、投料人及復(fù)核人姓名；⑧本崗位操作過程、工藝條件及參數(shù)；⑨設(shè)備的清洗、運(yùn)轉(zhuǎn)情況；⑩本崗位半成品(或成品)質(zhì)控內(nèi)容及結(jié)果，質(zhì)控人員姓名及報(bào)告單編號(hào)；⑩物料平衡及差異情況講明；⑩專門情況紀(jì)要及注釋；⑩本崗位操作人員、檢查人員及崗位負(fù)責(zé)人姓名。（四）批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄是指每批藥品生產(chǎn)各工序全過程(包括質(zhì)量檢驗(yàn))的完整記錄，可全面反映產(chǎn)品工藝規(guī)程的執(zhí)行情況，且具有生產(chǎn)數(shù)量及質(zhì)量的可追溯性。附：批生產(chǎn)記錄要緊內(nèi)容①編號(hào)；②產(chǎn)品名稱、規(guī)格；③生產(chǎn)批號(hào)；生產(chǎn)指令；④開始生產(chǎn)日期和時(shí)刻，各工序半成品及成品完成的日期⑤各工序生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、操作者及檢查員姓名；⑥各工序清場(chǎng)操作記錄，操作者及檢查員姓名；⑦各工序采納的原輔料名稱、規(guī)格、質(zhì)量及數(shù)量；⑧工藝過程各種關(guān)鍵參數(shù)及產(chǎn)出數(shù)量；⑨各工序使用的設(shè)備及使用情況；⑩各工序生產(chǎn)過程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名；⑩各工序的物料平衡及評(píng)估和講明；⑩本批產(chǎn)量；⑩本批產(chǎn)品成品檢驗(yàn)記錄及報(bào)告單號(hào)碼；⑩對(duì)專門情況的紀(jì)要和注釋；⑩該產(chǎn)品生產(chǎn)負(fù)責(zé)人簽名。（五）批包裝記錄批包裝記錄是指每批產(chǎn)品的包裝工序的操作內(nèi)容的記錄。批包裝記錄在奪些企業(yè)將其與批生產(chǎn)記錄合為一起。附：批包裝記錄要緊內(nèi)容①編號(hào)②產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝規(guī)格；③生產(chǎn)批號(hào)；④操作開始及完成日期；⑤上一批清場(chǎng)操作記錄(副本)及本次包裝清場(chǎng)記錄(正本)；⑥重要時(shí)期操作者和檢查者姓名；⑦待包裝產(chǎn)品的數(shù)量、打算生產(chǎn)成品量與實(shí)際產(chǎn)成量及講明；⑧包裝過程質(zhì)控記錄及質(zhì)控人員姓名，以及包裝完成后的檢驗(yàn)核對(duì)結(jié)果⑨包裝操作過程，包括設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的使用情況；核對(duì)人簽名；⑩使用的包裝材料記錄，包括印有批號(hào)的標(biāo)簽和使用講明書樣張及產(chǎn)品合格證；⑩領(lǐng)、退料及銷毀記錄及發(fā)放、領(lǐng)用、核對(duì)人員的簽名；⑩裝箱記錄，有無(wú)并批，并批的批號(hào)記錄以及本批的零頭去向；⑩包裝工序負(fù)責(zé)人簽名。例記錄表樣張（編號(hào)）清場(chǎng)原始記錄（Rev.××）產(chǎn)品名稱批號(hào)規(guī)格工序地點(diǎn)日期年月日清場(chǎng)要求各工序在更換產(chǎn)品、規(guī)格、批號(hào)時(shí)進(jìn)行清場(chǎng)。將本批的中間產(chǎn)品、廢棄物、剩余物料及與續(xù)產(chǎn)產(chǎn)品無(wú)關(guān)的工藝文件等清離現(xiàn)場(chǎng)，無(wú)遺留物。各狀態(tài)標(biāo)志符合清場(chǎng)后狀態(tài)。按清潔SOP清潔生產(chǎn)設(shè)備，做到設(shè)備內(nèi)外無(wú)油污、潔凈、無(wú)物料遺留物，設(shè)備見本以色。按清潔SOP清洗（或清掃）工具、容器，做到清潔、無(wú)異物、無(wú)物料遺留物。按清潔SOP清潔地面、墻壁、門窗、天棚、地漏、開關(guān)箱外殼等，做到無(wú)積水、無(wú)積塵，無(wú)藥液、無(wú)粉渣。6、按清潔SOP清洗清潔工具，做到潔凈、無(wú)遺留物、于規(guī)定位置干燥、放置。清場(chǎng)情況清場(chǎng)項(xiàng)目操作要點(diǎn)操作者自查記錄物料結(jié)料、剩余物料退料中間產(chǎn)品清點(diǎn)、送規(guī)定地點(diǎn)放置、掛標(biāo)記廢棄物清離現(xiàn)場(chǎng)、置規(guī)定地點(diǎn)工藝文件與續(xù)產(chǎn)產(chǎn)品先關(guān)的，清離現(xiàn)場(chǎng)工具器具沖洗、濕抹或清掃潔凈、置規(guī)定處容器管道沖洗、濕抹或清掃潔凈、置規(guī)定處生產(chǎn)設(shè)備濕抹或沖洗、見本色，標(biāo)志合符狀態(tài)工作場(chǎng)地清掃、濕抹或濕拖潔凈，標(biāo)志合符狀態(tài)潔具清洗潔凈、置規(guī)定處干燥班組檢查情況檢查者時(shí)刻車間（工段）檢查情況檢查者時(shí)刻清場(chǎng)合格證清場(chǎng)班組生產(chǎn)品名批號(hào)續(xù)產(chǎn)品名批號(hào)簽發(fā)者日期時(shí)刻三、批檔案批檔案指每一批物料或產(chǎn)品與該批質(zhì)量有關(guān)的各種必要記錄的匯總，產(chǎn)品批檔案的建立有利于產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)估以及追溯查考。批檔案分為原物料批檔案和產(chǎn)品批檔案。產(chǎn)品批檔案可由批生產(chǎn)相關(guān)的記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)記錄及成品銷售等相關(guān)記錄組成。第二節(jié)批號(hào)治理一、批的定義在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批。每批藥品均編制生產(chǎn)批號(hào)。批號(hào)的劃分一定要具有質(zhì)量的代表性，并可依照批號(hào)查明該批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期和生產(chǎn)記錄，進(jìn)行質(zhì)量追蹤。表2—4為批的劃分原則。1．固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為—批。如采納分次混合，經(jīng)驗(yàn)證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。2．液體制劑膏滋、浸膏、流浸膏等以灌裝(封)前經(jīng)同一臺(tái)混合設(shè)備最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。二、生產(chǎn)批號(hào)的編制方法（一）正常批號(hào)的編制正常批號(hào)是用一組數(shù)字或字母加數(shù)宇來(lái)表示。不同產(chǎn)品的生產(chǎn)批號(hào)的表示方式有所差異，抗生素原料產(chǎn)品批號(hào)一般為年—月—流水號(hào)（或投料日期），實(shí)例如20030614批，即2003年6月第14批生產(chǎn)的產(chǎn)品批號(hào)。制劑藥品的產(chǎn)品批號(hào)一般為年—月—日，原料藥大部分用流水號(hào)。（二）返工批號(hào)的編制由于在生產(chǎn)實(shí)際中還存在返工現(xiàn)象，因而返工產(chǎn)品的批號(hào)為年—月—日（代號(hào)）或年—月—流水號(hào)（代號(hào)），括號(hào)內(nèi)為一大寫字母，通常采納R。返工批號(hào)不變，即年—月—日應(yīng)與原先批號(hào)的年—月—日相同，只是在原批號(hào)后加一代號(hào)進(jìn)行區(qū)不。返工批號(hào)如20040511（R），表示2004年5月11號(hào)批為返工批號(hào)。（三）混合批號(hào)的編制在生產(chǎn)過程中，因產(chǎn)量等緣故可能會(huì)出現(xiàn)混料現(xiàn)象，這時(shí)混合批號(hào)的編制方法為年年—月—日（代號(hào)），如200309104/104106（R），表示2003年9月104批至106批共3批混為一個(gè)批號(hào)。在藥品包裝上需印有生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號(hào)與有效期，其中生產(chǎn)批號(hào)應(yīng)在生產(chǎn)日期之前，生產(chǎn)日期是指產(chǎn)品最后一道包裝工序結(jié)束的日期。表2--4批的劃分原則分類批次劃分附注無(wú)菌藥品大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多個(gè)過濾設(shè)備、多臺(tái)灌裝設(shè)備，經(jīng)驗(yàn)證具有同一性能者使用多臺(tái)滅菌器，經(jīng)驗(yàn)證確能達(dá)到同一滅菌條件者同一配制批用多臺(tái)滅菌器滅菌時(shí)，每一滅菌器次可作為一個(gè)小批粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺(tái)灌裝設(shè)備，經(jīng)驗(yàn)證確有同一性能者凍干粉針劑以同一批藥液，使用同一臺(tái)凍干設(shè)備，在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺(tái)凍干機(jī)，經(jīng)驗(yàn)證確有同一性能者非無(wú)菌藥品固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備，一次混合量所產(chǎn)生的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺(tái)壓片機(jī)、填充機(jī)、包衣機(jī)等設(shè)備的，經(jīng)驗(yàn)證確有同一性能者液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所產(chǎn)生的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺(tái)灌裝機(jī)的，經(jīng)驗(yàn)證確有同一性能者原料藥連續(xù)生產(chǎn)的原料藥在一定時(shí)刻間隔內(nèi)生產(chǎn)的、在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批間隙生產(chǎn)的原料藥由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的、在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可跟蹤的記錄第四節(jié)驗(yàn)證文件驗(yàn)證文件(ValidationDocumentation):是有關(guān)驗(yàn)證的信息及其承載媒體,是用數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品工藝能力或某一個(gè)操作方法(例清洗方法)是否達(dá)到預(yù)期的效果。驗(yàn)證文件包括標(biāo)準(zhǔn)類的驗(yàn)證文件，如驗(yàn)證技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證SMP(標(biāo)準(zhǔn)治理規(guī)程)及SOP，也包括了在驗(yàn)證全過程中形成的驗(yàn)證總打算、驗(yàn)證打算、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、驗(yàn)證小結(jié)、項(xiàng)目驗(yàn)證總結(jié)及其他相關(guān)文檔或資料。驗(yàn)證文件的媒體能夠是紙張、計(jì)算機(jī)磁盤、光盤或其他電子媒體，照片或標(biāo)準(zhǔn)樣品，或它們的組合。關(guān)于企業(yè)而言，驗(yàn)證文件作用:是驗(yàn)證活動(dòng)的基礎(chǔ)和依據(jù)．同時(shí)也是實(shí)施驗(yàn)證的證據(jù)。我國(guó)GMP(1998年修訂)第五十九條規(guī)定：“應(yīng)依照驗(yàn)證對(duì)象提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。驗(yàn)證工作完成后應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)?！钡诹畻l規(guī)定：“驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等?！边@兩條都涉及到在項(xiàng)目驗(yàn)證全過程中所形成的驗(yàn)證文件，前一條重點(diǎn)講步驟，涉及在驗(yàn)證過程中形成的一些文件，后一條重點(diǎn)講驗(yàn)證文件的組成，強(qiáng)調(diào)了驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容。驗(yàn)證文件的標(biāo)識(shí)編碼原則如上已述，有關(guān)驗(yàn)證文件的編碼標(biāo)識(shí)的用詞有：VP：表示驗(yàn)證方案(validationprotocol)IQ：表示安裝確認(rèn)(installationqualification)OQ：表示運(yùn)行確認(rèn)(operationalqualification)PQ：表示性能確認(rèn)(performancequalification)PV：表示產(chǎn)品驗(yàn)證(productvalidation)或工藝驗(yàn)證(processvalidation)GVR：表示驗(yàn)證總報(bào)告(generalvalidationreport)P:表示打算或方案R:表示報(bào)告S:表示小結(jié)驗(yàn)證文件的起草人員通常是驗(yàn)證組的成員，對(duì)驗(yàn)證文件的準(zhǔn)確與否承擔(dān)直接責(zé)任，包括文件中的數(shù)據(jù)、結(jié)論、陳述及參考標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證文件的審核范圍包括方案批準(zhǔn)、檢查結(jié)果的最終審核和批準(zhǔn)，審核人員通常是專業(yè)技術(shù)人員及有關(guān)部門的負(fù)責(zé)人，如項(xiàng)目部或合適的專業(yè)技術(shù)人員對(duì)起草的文件初步審核，對(duì)驗(yàn)證內(nèi)容和結(jié)論審核，確保文件準(zhǔn)確可靠；生產(chǎn)部或工程部負(fù)責(zé)人的審核，著重在驗(yàn)證試驗(yàn)的可行性，對(duì)驗(yàn)證報(bào)告和驗(yàn)證小結(jié)中的建議與結(jié)論的認(rèn)可；質(zhì)量部負(fù)責(zé)人的審核，以保證驗(yàn)證方法、有關(guān)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證實(shí)施過程及結(jié)果符合GMP標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求。第三講清潔驗(yàn)證藥品在批生產(chǎn)過程中總會(huì)殘留若干原輔料和微生物，從而對(duì)下批產(chǎn)品產(chǎn)生不良阻礙，因此在每道工序完成后，對(duì)制藥設(shè)備進(jìn)行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。清潔是指通過有效的清洗手段將生產(chǎn)設(shè)備中殘留的原輔料、微生物及其代謝產(chǎn)物除去的方法。從理論上講，不含任何殘留物的清潔狀態(tài)在實(shí)際上是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。清潔效果的評(píng)價(jià)是指使設(shè)備中各種殘留物的總量降低至不阻礙下批產(chǎn)品的規(guī)定療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。設(shè)備的清潔程度，取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法。關(guān)于某一產(chǎn)品和與其相關(guān)的工藝設(shè)備，清潔效果取決于清洗的方法。清潔規(guī)程是以文件形式制定的有效清洗方法，應(yīng)包括清洗方法及阻礙清潔效果的各項(xiàng)具體規(guī)定，如清洗前設(shè)備的拆卸、清潔劑的種類、濃度、溫度、清洗的次序和各種參數(shù)，清洗后的檢查以及生產(chǎn)結(jié)束后等待清洗的最長(zhǎng)時(shí)刻及清洗后至下次生產(chǎn)的最長(zhǎng)存放時(shí)刻等。設(shè)備的清潔必須按照清潔規(guī)程進(jìn)行，清潔規(guī)程必須進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證的目的確實(shí)是通過化學(xué)和微生物測(cè)試的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按規(guī)定方法清潔后的設(shè)備能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。清潔方法與清潔程序清潔方法清潔工藝設(shè)備通?？煞譃槭止で鍧嵎绞胶妥詣?dòng)清潔方式或兩種方式的結(jié)合。選擇清潔方法時(shí)應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備的結(jié)構(gòu)與材質(zhì)、產(chǎn)品的性質(zhì)、設(shè)備的用途及清潔方法能達(dá)到的效果等因素。手工清潔方式該方式由操作人員持清潔工具按一定的程序清洗設(shè)備，依照目測(cè)結(jié)果確定清潔程度。常用的清潔工具有能噴灑清潔劑和淋洗水的噴槍、刷子、尼龍清潔塊等。手工清潔方式的特征是：清洗前通常需要將設(shè)備進(jìn)行一定程度的拆卸，并轉(zhuǎn)移到專門的清洗場(chǎng)所。專門多固體制劑的生產(chǎn)設(shè)備如制粒機(jī)、壓片機(jī)、膠囊填充機(jī)，因死角較多或生產(chǎn)的產(chǎn)品易粘結(jié)在設(shè)備表面等情況而難以清潔，大多采納人工清洗方式。自動(dòng)清潔方式該方式由專門的清洗裝置按一定的程序自動(dòng)完成整個(gè)清潔過程。自動(dòng)清潔方式的特征是：只要將清洗裝置同待清洗的設(shè)備相連接，即可完成整個(gè)清潔過程，亦稱在線清潔方式。某些體積龐大且內(nèi)表面光滑無(wú)死角的設(shè)備，殘留的物料易溶于水或某種清潔劑，如注射用水貯罐、大容量注射劑的配制系統(tǒng)大多采納自動(dòng)或半自動(dòng)的在線清洗方式。清潔劑和淋洗水在泵的驅(qū)動(dòng)下以一定的溫度、壓力、速度和流量流經(jīng)待清洗設(shè)備的管道，或通過專門設(shè)計(jì)的噴淋頭均勻噴灑在設(shè)備內(nèi)表面從而達(dá)到清洗的目的清潔程序不管采取何種清潔方式清潔設(shè)備，都必須制定設(shè)備清潔程序，從而保證每個(gè)操作人員都能以相同的方式實(shí)施清洗，并獲得相同的清潔效果。清潔程序的要點(diǎn)如下：拆卸規(guī)定設(shè)備在清潔前需要拆卸的程度，如制粒機(jī)，大容量注射劑、小容量注射劑的灌裝機(jī)等在清潔前均需要預(yù)先拆卸到一定程度。拆卸應(yīng)制訂包括拆卸操作步驟、示意圖等內(nèi)容的拆卸指導(dǎo)文件，以使操作人員容易理解。預(yù)洗預(yù)洗的目的是除去可見的殘留物料，為清洗和淋洗等操作制造一個(gè)差不多一致的起始條件。預(yù)洗操作可手持水管或手持高壓噴槍，用熱自來(lái)水或通過濾處理的自來(lái)水，持續(xù)噴淋機(jī)器的所有表面以除去所有可見的殘留物料。推斷預(yù)洗質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)是目測(cè)不易清潔的部位無(wú)可見的殘留顆粒。清洗清洗是用清潔劑以一定的操作程序除去設(shè)備上肉眼觀看不到的殘留物。操作程序必須明確規(guī)定清潔劑的名稱、規(guī)格、組成、使用濃度、配制該清潔劑的方法。配制清潔劑的水可依照需要采納自來(lái)水或純化水。清洗是溶劑對(duì)殘留物的溶解過程，而溶解往往隨溫度的升高而加快，因此，清洗時(shí)必須規(guī)定清潔劑的溫度范圍及操縱溫度的方法。為提高清洗效率，可采納多步清洗的方式，往往在兩步清洗之間插入一步淋洗操作。淋洗在清洗步驟盡管已除去了大部分殘留物，但設(shè)備上殘留的清潔劑中仍然含水、清潔劑和殘留的物料。淋洗是用水對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行充分沖洗，使殘留物的濃度降至預(yù)定限度以下，自動(dòng)執(zhí)行淋洗程序（包括壓力、流速、淋洗持續(xù)時(shí)刻及水溫）較人工淋洗的效果可靠。為了防止造成新的潛在污染，淋洗水應(yīng)依照產(chǎn)品的類型選用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的純化水或注射用水。干燥除去設(shè)備表面的殘留水分可防止微生物生長(zhǎng)。設(shè)備是否需要干燥可依照具體情況決定，如須暴露保存的設(shè)備應(yīng)進(jìn)行干燥，如設(shè)備淋洗后要進(jìn)行滅菌處理，或是采納高溫、無(wú)菌的注射用水淋洗后并保持密閉的設(shè)備則不一定要進(jìn)行干燥處理。目檢通常通過驗(yàn)證的清潔程序應(yīng)保證清潔后的設(shè)備無(wú)可見的殘留物。目檢如發(fā)覺殘留物，應(yīng)及時(shí)采取糾偏措施。儲(chǔ)存規(guī)定已清潔設(shè)備和部件的儲(chǔ)存條件和最長(zhǎng)儲(chǔ)存時(shí)刻，以防止再次污染。裝配應(yīng)規(guī)定將被拆卸部件重新裝配的各步操作，附以圖表和示意圖以利于操作者理解。此外，要注意裝配期間幸免污染設(shè)備和部件。清潔劑的選擇原則清潔劑的選擇原則有以下幾點(diǎn)：清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除；清潔劑組成簡(jiǎn)單、成分確切，可運(yùn)用一般分析手段檢測(cè)清潔劑的殘留情況；清潔廢液有可靠的方法回收或進(jìn)行無(wú)害化處理；依照這些原則，關(guān)于水溶性殘留物水是首選的清潔劑，亦可選擇一定濃度的酸、堿溶液，但一般家用清潔劑因其組成不詳細(xì)、質(zhì)量不易操縱，因此不宜采納。清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證是證實(shí)對(duì)某一臺(tái)確定設(shè)備按清潔程序清潔后是否合格。制訂驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)遇到的關(guān)鍵技術(shù)問題是如何確定最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位、最大同意殘留限度和相應(yīng)的檢測(cè)方法。確定最難清潔物質(zhì)一個(gè)清潔過程實(shí)際上是溶劑對(duì)殘留物的溶解過程，因此最難溶解的物質(zhì)的殘留量最大，也確實(shí)是最難清潔的物質(zhì)。在清潔驗(yàn)證中，能夠采取制定最難溶解物質(zhì)的殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)來(lái)證明設(shè)備的清潔效果。關(guān)于一個(gè)復(fù)方制劑，處方中各種組分的活性成分殘留物對(duì)下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性阻礙更大，因此一般將殘留物中的活性成分確定為最難清潔物質(zhì)。當(dāng)制劑中存在兩個(gè)以上活性成分時(shí)，通常將其中最難溶解的成分定為最難清潔物質(zhì)。以復(fù)方18氨基酸注射液為例，它有18種氨基酸，均為活性成分。其中最難溶解的為胱氨酸，僅微溶于熱水，因此可將其確定為最難清潔物質(zhì)。確定最難清潔部位和采樣點(diǎn)不管手工清潔方式依舊自動(dòng)清潔方式，清洗過程總是先依靠機(jī)械摩擦力和清潔劑對(duì)殘留物的溶解作用，然后依靠流淌的清洗液對(duì)殘留物的沖擊作用，最終實(shí)現(xiàn)預(yù)定的清洗效果。因此從溶解的化學(xué)動(dòng)力學(xué)與流體力學(xué)的角度評(píng)價(jià)，以下幾種情況應(yīng)視為最難清潔部位：死角、清潔劑不易接觸的部位，例如，混合攪拌機(jī)中攪拌葉片與軸之間的連接處；管道內(nèi)壓力、流速迅速變化的部位，例如，有歧管或岔管處、管徑由小變大處排氣管等；容易吸附殘留物的部位，例如，內(nèi)表面不光滑處。顯然，采樣點(diǎn)應(yīng)包括各類最難清潔部位。確定殘留量限度藥品生產(chǎn)中，產(chǎn)品不同使用的工藝設(shè)備亦不同，因此為清潔驗(yàn)證設(shè)立統(tǒng)一的限度標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法顯然是不妥當(dāng)?shù)?。歐美國(guó)家采納的確定殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)的一般性原則，目前已被世界各國(guó)普遍同意。我國(guó)制藥企業(yè)可作為清潔驗(yàn)證的內(nèi)控限度標(biāo)準(zhǔn)。①分析方法能達(dá)到的靈敏度能力；②生物學(xué)活性限度；③以目測(cè)為依據(jù)的限度。其中第③項(xiàng)可作為①、②項(xiàng)限度標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。分析方法能達(dá)到的靈敏度能力：殘留物濃度限度標(biāo)準(zhǔn)（10×10-6）殘留物濃度限度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所致的濃度不得高于10×10-6。對(duì)液體制劑而言，這確實(shí)是進(jìn)入下批各瓶產(chǎn)品的殘留物濃度。殘留物濃度限度（10×10-6）也可進(jìn)一步簡(jiǎn)化成最終淋洗水中的殘留物濃度限度為10mg/kg。取10×10-6為殘留物濃度限度的理論依據(jù)是高效液相色譜儀、紫外-可見分光光度計(jì)、薄層色譜儀等常規(guī)實(shí)驗(yàn)分析儀器的靈敏度一般都能達(dá)到10×10-6以上。驗(yàn)證時(shí)一般采納收集清潔程序最后一步淋洗結(jié)束時(shí)的水樣，或淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的水（小于最小生產(chǎn)批次量），使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后采樣，測(cè)定相關(guān)物質(zhì)的濃度。生物學(xué)活性限度：最低日治療劑量的1/1000上述推算過程的前提是殘留物溶解到下批產(chǎn)品后均勻分配到各瓶／片產(chǎn)品中。而在實(shí)際生產(chǎn)中，殘留物并不是均勻分布的，可能存在某些專門表面，如灌封頭，殘留物溶解后并不均勻分散到整個(gè)批中，而是全部進(jìn)入一瓶或幾瓶產(chǎn)品中。在這種情況下上述限度就不適用了，必須為這些專門部位制定專門的限度。依據(jù)藥物的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)——最低日治療劑量（minimumtreatmentdailydosage，MTDD）確定殘留物限度是制藥企業(yè)普遍采納的方法。取最低日治療劑量的1/1000為殘留物限度的理論依據(jù)是：不同人群對(duì)不同藥物產(chǎn)生活性或副作用的劑量存在個(gè)體差異，某些患者即使服用較最低日治療劑量更小的某種藥物仍會(huì)產(chǎn)生藥理反應(yīng)。依照臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床應(yīng)用的統(tǒng)計(jì)和報(bào)導(dǎo)，至今尚未見到這種個(gè)體差異達(dá)到1000倍的報(bào)導(dǎo)，也確實(shí)是講，即使關(guān)于某些高敏患者，MTDD的1/1000殘留量也可不能產(chǎn)生藥理反應(yīng)。因此高活性、敏感性的藥物宜使用本法確定殘留物限度。肉眼觀看限度：不得有可見的殘留物清潔規(guī)程中都要求在清潔完成或某些步驟完成后目檢不得有可見的殘留物。盡管這是特不經(jīng)驗(yàn)化的數(shù)據(jù)，與個(gè)人的視力、照明、設(shè)備的尺寸形狀和觀看的角度等許多因素有關(guān)，不可能作為定量、半定量的依據(jù)也無(wú)法驗(yàn)證，然而目檢最簡(jiǎn)單，而且能直觀、定性地評(píng)估清潔的程度，有助于發(fā)覺已驗(yàn)證的清潔程序在執(zhí)行過程中發(fā)生的偏差，能夠作為上述定量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充，關(guān)于日常監(jiān)控是有價(jià)值的。殘留物成分不穩(wěn)定時(shí)限度標(biāo)準(zhǔn)的確定方法上述殘留物濃度限度、生物學(xué)活性限度方法的合格標(biāo)準(zhǔn)是最難清潔物質(zhì)的殘留量或產(chǎn)品中的活性成分應(yīng)低于規(guī)定的限度，而對(duì)活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性未加考慮。應(yīng)該看到，清洗過程中和清洗結(jié)束后殘留物以薄膜形式，充分暴露在水分、氧氣和通常較高的溫度下（如需高溫清洗和滅菌），其活性成分的化學(xué)性質(zhì)不專門穩(wěn)定，有可能通過化學(xué)反應(yīng)部分轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌镔|(zhì)。清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)自然失去了意義。另一方面，通過化學(xué)反應(yīng)生成的其它物質(zhì)可能對(duì)人體有更大的毒性，則更須嚴(yán)格限制其在后續(xù)成品中的含量。因此，殘留物成分不穩(wěn)定時(shí)制定限度標(biāo)準(zhǔn)必須考慮這類物質(zhì)對(duì)下批產(chǎn)品帶來(lái)的不利阻礙。四、確定微生物污染限度微生物污染限度的確定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量操縱的要求。如滅菌制劑強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過程中降低或消除微生物及熱原對(duì)注射劑的污染，對(duì)葡萄糖、氨基酸產(chǎn)品而言，它們的殘留物對(duì)微生物生長(zhǎng)有利，因此清潔驗(yàn)證的可同意標(biāo)準(zhǔn)確定為殘留物小于10×10-6，最終淋洗水pH必須與原來(lái)注射用水一致，雜菌＜25CFU/ml；內(nèi)毒素＜25EU/ml。又如設(shè)備清洗后存放的時(shí)刻越長(zhǎng)，被微生物污染的機(jī)率就越大，制藥企業(yè)應(yīng)綜合考慮其生產(chǎn)實(shí)際情況自行制定操縱微生物污染的限度及清洗后到下次生產(chǎn)的最長(zhǎng)貯存期限。采樣與采樣方法的驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的另一關(guān)鍵技術(shù)難題是采樣與采樣方法的驗(yàn)證。擦拭采樣采樣原則擦拭采樣的原則是選擇最難清潔部位采樣，通過驗(yàn)證其殘留物水平來(lái)評(píng)價(jià)整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度專門小的物質(zhì)擦拭下來(lái)。擦拭工具常用的擦拭工具為擦拭棒，為一定長(zhǎng)度的尼龍或塑料棒，一端纏有不掉纖維的織物，該織物應(yīng)能被擦拭溶劑良好潤(rùn)濕。擦拭溶劑擦拭溶劑用于溶解殘留物，并將吸附在擦拭工具上的殘留物萃取出來(lái)以便檢測(cè)。用于擦拭和萃取的溶劑能夠相同也可不同，一般為水、有機(jī)溶劑或兩者的混合物。選擇溶劑時(shí)，應(yīng)注意保證擦拭采樣有較高的回收率并不得對(duì)隨后的檢測(cè)產(chǎn)生干擾。擦拭采樣操作規(guī)程最小采樣面積的確定每個(gè)擦拭采樣面積應(yīng)保證擦拭獵取殘留物的量能用常規(guī)檢測(cè)方法檢測(cè)。通常設(shè)定大于25cm2。擦拭采樣軌跡取用適宜溶劑潤(rùn)濕的擦拭棒，使棒頭按在采樣表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭采樣表面。在改變擦拭移動(dòng)方向時(shí)翻轉(zhuǎn)擦拭棒，用擦拭棒的另一面進(jìn)行擦拭，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。擦拭完成后，將采樣擦拭棒放入試管，并用螺旋蓋旋緊密封，在試管上注明有關(guān)采樣信息。用同樣溶劑潤(rùn)濕的空白擦拭棒作為對(duì)比樣品放入試管并旋緊密封，送檢。采樣驗(yàn)證采樣過程需通過驗(yàn)證。通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證采樣過程的回收率和重現(xiàn)性。要求包括采樣回收率和檢