化學(xué)藥品滅菌課件

化學(xué)藥品注射滅菌工藝的現(xiàn)狀與對(duì)策主講人:霍秀敏講習(xí)組成員:趙慧玲、王亞敏藥品審評(píng)中心2007年5月一、前言二、滅菌工藝選擇的原則三、不同滅菌方式的滅菌保證水平四、滅菌安全的保證要素五、滅菌工藝存在的問(wèn)題及對(duì)策六、總結(jié)一、前言

滅菌安全相關(guān)的藥害事件美國(guó)：1971年3月，7個(gè)州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥中國(guó)：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十幾個(gè)省，160多起嚴(yán)重不良反應(yīng)，8人死亡

引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過(guò)了無(wú)菌檢查從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，樣本污染微生物的比例越低，抽樣樣品未能包含污染產(chǎn)品的概率就越高固定污染率－0.1%增加抽樣量可以提高無(wú)菌檢查的可信度抽樣20瓶時(shí)，通過(guò)無(wú)菌檢查的通過(guò)率：(1-0.001)20=98.0%檢出染菌的概率為2.0%抽樣1000瓶時(shí)，通過(guò)無(wú)菌檢查的通過(guò)率：(1-0.001)1000=36.7%檢出染菌的概率為63.3%抽樣3000瓶時(shí)，通過(guò)無(wú)菌檢查的通過(guò)率：(1-0.001)

3000=4.97%檢出染菌的概率為95.03%WHO:95%可信度，無(wú)菌工藝產(chǎn)品允許的染菌水平為0.1%增加抽樣量，對(duì)檢出污染產(chǎn)品的概率改觀不大增加抽樣量，增加無(wú)菌檢查操作污染的風(fēng)險(xiǎn)增加抽樣量，不是保證產(chǎn)品無(wú)菌的適當(dāng)途徑無(wú)菌檢查的局限性促使人們努力探索無(wú)菌保證的途徑“欣弗”事件無(wú)菌制劑的無(wú)菌安全問(wèn)題成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)

保證無(wú)菌制劑達(dá)到無(wú)菌要求，確保人民用藥安全，是藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品監(jiān)管部門(mén)需要認(rèn)真思考的問(wèn)題共識(shí)－無(wú)菌檢查合格不能得出產(chǎn)品無(wú)菌的結(jié)論，產(chǎn)品無(wú)菌是由經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝過(guò)程保證的基本原則－無(wú)菌產(chǎn)品應(yīng)在灌裝到最終容器中之后進(jìn)行終端滅菌－如果因產(chǎn)品處方對(duì)熱不穩(wěn)定不能進(jìn)行終端滅菌時(shí)，則應(yīng)采用終端滅菌方法的替代方法，過(guò)濾除菌和／或無(wú)菌生產(chǎn)工藝溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹(shù)溶液產(chǎn)品是否可121℃15min

是121℃15min三、不同滅菌方式的滅菌保證水平中國(guó)藥典、美國(guó)藥典、歐洲藥典都將終端滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平規(guī)定為微生物污染概率不超過(guò)百萬(wàn)分之一；而采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，起無(wú)菌保證水平為微生物污染概率不超過(guò)千萬(wàn)分之一。

凡是可以終端滅菌的產(chǎn)品務(wù)必終端滅菌

常用的滅菌方法及無(wú)菌保證水平１、過(guò)度殺菌法２、殘存概率法３、除菌過(guò)濾法１、過(guò)度殺菌法

使用于主藥穩(wěn)定性好，能經(jīng)受苛刻滅菌條件的產(chǎn)品

過(guò)度殺菌法F0≥12微生物殘存概率＜10-6F0值－標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間

２、殘存概率法

適用于生產(chǎn)過(guò)程中很少檢出芽孢，產(chǎn)品穩(wěn)定性較差，只能適度滅菌的產(chǎn)品，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)當(dāng)將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位，而不是依賴終端滅菌。殘存概率法8＜F0＜12微生物殘存概率＜10-6

３、除菌過(guò)濾法用于不能加熱的產(chǎn)品過(guò)濾器的除菌效率通常用LRV表示，LRV是過(guò)濾器上游菌除以下游菌的對(duì)數(shù)值，除菌過(guò)濾的LRV可以達(dá)到7。但是由于人員操作及環(huán)境因素的影響，產(chǎn)品最終的無(wú)菌保證一般只能達(dá)到10-3水平。

四、無(wú)菌安全的保證要素?zé)o菌安全實(shí)際上就是避免染菌如果在生產(chǎn)過(guò)程中避免滅菌不安全和滅菌過(guò)程中的二次污染，就能夠保證產(chǎn)品的無(wú)菌安全其它潔凈等級(jí)D級(jí)潔凈等級(jí)C級(jí)潔凈等級(jí)A/B級(jí)生產(chǎn)環(huán)境要求微生物的來(lái)源：１、人員：人是無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中主要的污染源２、環(huán)境：微塵、細(xì)菌、病毒、過(guò)敏性物質(zhì)等空氣中的微生物主要為革蘭陽(yáng)性菌，有可能形成芽孢而使耐熱性增強(qiáng)，更為嚴(yán)重的是，一旦芽孢被塵埃包藏，其耐熱性比單獨(dú)存在狀態(tài)又上升一個(gè)數(shù)量級(jí)３、物料：原輔料中微生物負(fù)荷水源性微生物絕大多數(shù)為革蘭陰性菌，不會(huì)形成芽孢，不耐熱；但是細(xì)菌內(nèi)毒素的污染源４、設(shè)備、器具針對(duì)微生物的來(lái)源，控制生產(chǎn)過(guò)程中微生物的污染１、人員：在無(wú)菌藥品的生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)盡可能減少人員操作所致污染的風(fēng)險(xiǎn)２、環(huán)境：生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別控制；防止空氣中耐熱菌污染生產(chǎn)系統(tǒng)，將已清潔／滅菌的容器、膠塞塞及整個(gè)的灌裝機(jī)置于局部單向流保護(hù)下３、原輔料：制定原輔料微生物限度和細(xì)菌內(nèi)毒素限度，控制水系統(tǒng)的微生物污染水平，同時(shí)控制細(xì)菌內(nèi)毒素水平４、設(shè)備、器具：注意設(shè)備、器具等滅菌安全，避免二次污染五、滅菌工藝存在的問(wèn)題及對(duì)策１、注射劑劑型選擇比較隨意，沒(méi)有考慮劑型的無(wú)菌保證水平２、滅菌方法的選擇比較隨意，沒(méi)有考慮劑型的特點(diǎn)、微生物的負(fù)荷情況和主藥的性質(zhì)３、未進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證，僅依賴無(wú)菌檢查結(jié)果４、滅菌工藝驗(yàn)證的內(nèi)容不夠全面，過(guò)程不夠規(guī)范１、注射劑劑型選擇比較隨意，沒(méi)有考慮劑型的無(wú)菌保證水平（同一主藥三種劑型并存）劑型選擇考慮的因素：藥物的理化性質(zhì)穩(wěn)定性生物學(xué)特性臨床治療需要臨床用藥順應(yīng)性制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性生產(chǎn)成本等注射劑：大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑

開(kāi)發(fā)注射劑不但要遵循上述原則還要考慮制劑的無(wú)菌保證水平換句話說(shuō)：如果確定注射途徑，應(yīng)優(yōu)先選擇無(wú)菌保證水平高的劑型如果某主藥可以制成無(wú)菌保證水平高的劑型，而選擇無(wú)菌保證水平低的劑型，則應(yīng)視為劑型選擇不合理改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換），無(wú)菌保證水平不能降低劑型的選擇

－應(yīng)以盡可能安全為原則，對(duì)同一主藥，應(yīng)選擇無(wú)菌保證水平高的劑型－對(duì)劑型選擇不合理的產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在無(wú)菌保證和理化指標(biāo)平衡的基礎(chǔ)上做出選擇：建議暫時(shí)停止生產(chǎn)不合理的劑型；或者變更滅菌工藝為無(wú)菌生產(chǎn)工藝；或者變更為合理的劑型２、滅菌方法的選擇比較隨意，沒(méi)有考慮劑型的特點(diǎn)、微生物的負(fù)荷情況和主藥的性質(zhì)

對(duì)大容量注射劑，必須采用終端滅菌工藝，首選過(guò)度殺滅法（F0≥12,微生物殘存概率＜10-6),然后是殘存概率法（8＜F0＜12,微生物殘存概率＜10-6)對(duì)小容量注射劑，通常采用終端滅菌工藝，首選過(guò)度殺滅法（F0≥12,微生物殘存概率＜10-6),然后是殘存概率法（8＜F0＜12,微生物殘存概率＜10-6)；如果確定不能耐受終端滅菌工藝，可以采用無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)對(duì)粉針劑，通常采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)注意嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)GMP的要求存在的問(wèn)題：－耐熱的注射液，選擇過(guò)濾除菌法－大容量注射劑采用終端滅菌法，但滅菌條件選擇100℃/30分鐘，105℃/40分鐘等濕熱滅菌溫度的確定僅依據(jù)主藥的穩(wěn)定性，未考慮劑型選擇的合理性和滅菌的效果－將流通蒸氣滅菌法誤認(rèn)為是終端滅菌法流通蒸氣滅菌法－應(yīng)以無(wú)菌生產(chǎn)工藝（除菌過(guò)濾，嚴(yán)格控制與藥液接觸的設(shè)備、器具和環(huán)境的微生物污染水平等）為基礎(chǔ)，流通蒸氣加熱只是無(wú)菌生產(chǎn)工藝的補(bǔ)充手段，不計(jì)算F0，微生物殘存概率＜10-3

流通蒸氣100℃加熱30分鐘，相當(dāng)于F0值0.24處方研究在確定滅菌工藝之前，首先要對(duì)處方和工藝進(jìn)行深入的研究，以提高產(chǎn)品的耐熱性－處方研究－工藝研究并對(duì)采用的滅菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證３、未進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證，僅依賴無(wú)菌檢查結(jié)果注射劑生產(chǎn)企業(yè)調(diào)研：相當(dāng)比例的企業(yè)未進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證無(wú)菌檢查合格即認(rèn)為產(chǎn)品無(wú)菌。

實(shí)際采用的滅菌工藝：

小容量注射劑100℃流通蒸氣加熱15分鐘至30分鐘不等大容量注射劑100℃、105℃、110℃、15分鐘至30分鐘。能否保證無(wú)菌？沒(méi)有工藝驗(yàn)證結(jié)果的支持４、滅菌工藝驗(yàn)證的內(nèi)容不夠全面，過(guò)程不夠規(guī)范注射劑生產(chǎn)企業(yè)調(diào)研：

部分企業(yè)僅針對(duì)生產(chǎn)線進(jìn)行驗(yàn)證，未結(jié)合產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證濕熱滅菌工藝未進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)（殘存概率法）無(wú)菌生產(chǎn)工藝未進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)和微生物截流量試驗(yàn)不同產(chǎn)品，不同規(guī)格產(chǎn)品的驗(yàn)證不夠規(guī)范

－滅菌工藝的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品進(jìn)行－濕熱滅菌工藝驗(yàn)證：熱分布試驗(yàn)（空截?zé)岱植肌⒀b載熱分布）熱穿透試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)（殘存概率法）容器密封性試驗(yàn)不同產(chǎn)品，不同規(guī)格產(chǎn)品的驗(yàn)證－無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證：原輔料微生物負(fù)荷控制過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證（完整性和微生物截留量試驗(yàn)）培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)容器密封性試驗(yàn)

劑型的選擇、滅菌工藝的研究和驗(yàn)證，以及擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)之間是相互關(guān)聯(lián)的，如果不能達(dá)到擬定的質(zhì)量指標(biāo)