介神經(jīng)病理性疼痛革命性治療藥物

神經(jīng)病理性疼 性治療藥——樂瑞卡(普瑞巴林基本信息介徐天輝瑞樂瑞卡高級產(chǎn)品經(jīng)普瑞巴林信息介 什么是 什么是普瑞巴藥代動力用法用安全與耐受療效：臨床循證醫(yī)學其它治療藥國際神經(jīng)病理性疼痛診療指基本信通用名 普瑞巴林膠商品名 樂瑞卡成 普瑞巴化學名 為(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己性 本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色至類白色粉本品用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，獲得神經(jīng)病理適應

疼痛適應證專規(guī) 75mg,普瑞巴林理化性+N普瑞巴 NS-(+)-3-異丁基

O具有氨基的酸類化合不激活GABA受SilvermanRB,etal.JMedChem1991;34(7):2295-樂瑞卡(普瑞巴林)在全球所取得的成 2007年被《時代 雜志列為十大醫(yī)學突破之2009Q3,率58%樂瑞卡適應證廣泛，批準用于PHN/DPN/癲癇/纖維肌痛/廣普瑞巴林信息介 什么是普瑞巴 作用機 作用機用法用安全與耐受療效：臨床循證醫(yī)學其它治療藥國際神經(jīng)病理性疼痛診療指鈣通道的結(jié)構(gòu)圖，包括了α1、α2、β、γ和δ普瑞普瑞巴林是與α2δ亞電壓門控鈣通道蛋白電壓門控鈣通道的附屬亞增強通道功調(diào)整通道(增強滅活其它未知功

γ細胞β細胞β

脂質(zhì)雙分子Arikkath,JCampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-普瑞巴林作普瑞巴林調(diào)控過度興奮的神經(jīng)過過度興奮神經(jīng) 普瑞巴林調(diào)控過度興奮的神經(jīng)突

突

普瑞巴亞Ca2+通

Ca2+通神經(jīng)遞

突

突 普瑞巴林與亞基結(jié)合，減少鈣離子依賴的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而起到止痛、抗焦慮和抗驚厥作用DavidJ.Dooley,etal.TRENDSinPharmacologicalSciences.2006(28)2:75-普瑞巴林與2-亞基結(jié)合發(fā)揮作

慮、GeeNS,etal.JBiolChem1996(271)10:5768-FinkK,etal.Neuropharmacology2002(42)2:229-FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-DooleyDJ,etal.Synapse2002(45)3:171-ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-BialerM,etal.EpilepsyRes1999(34)1:1-WeltyD,etal.EpilepsiaLα1抑制

Nα2-δ調(diào)節(jié)普瑞巴林與CCB區(qū)別普瑞巴林不抑制 Ca++通Ca2+通道拮抗1阻滯Ca2+通血壓、心率影Ca++通2-Ca2+通心臟以及血管平滑肌上鈣通道沒有PGB(普瑞巴林)特異結(jié)合點2-蛋白結(jié)合普瑞巴林可顯著減少P物質(zhì)釋

同側(cè)CFA

辣椒辣椒堿+普瑞巴P(%總體/P(%總體/分P(%總體/分

10M時間(分 時間(分無無論是激酶激活還是炎性作用而處于過度興奮狀態(tài)的神經(jīng)元，普瑞巴林減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)-P物質(zhì)釋FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-普瑞巴普瑞巴林可顯著減少谷氨酸釋*P<0.05vs*0P普瑞巴林+P普瑞巴林mM可減少P物質(zhì)存在的情況下谷氨酸的釋放量，但P物質(zhì)不存在時，普瑞巴林對谷氨酸的釋放沒有影響[H]谷氨酸釋放(%基態(tài)小結(jié)：普瑞巴林作用機與電壓門控鈣離子通道a2-d亞基配體結(jié)合減少–經(jīng)減少谷氨酸釋–在過度興奮神經(jīng)癥狀普瑞巴林信息介什么是普瑞巴作用機 藥代動 藥代動力安全與耐受療效：臨床循證醫(yī)學其它治療藥國際神經(jīng)病理性疼痛診療指普瑞巴林藥物動力學特征及臨床優(yōu)變特與臨150-600mg/d藥動力血漿體內(nèi)腎臟清線性24-48不不98%原吸收快無食物效應與劑量呈相關(guān)可預每日2次給快速調(diào)節(jié)劑無藥透析腎功能受損需調(diào)整劑BlommelML,BlommelAL.AmJHealthSystPharm2007(64)14:1475-BockbraderHN,etal.ECE普瑞巴林的吸收呈劑量依賴 給予健 多重劑量治6420 隨隨著普瑞巴林劑量增加，藥物血漿濃度也呈線性增加，表明普瑞巴林在劑其吸收和分布速率恒定 間差異較小，其藥動學在人群中可預BuschJA,etal.PharmSci每日2次或3次給藥，普瑞巴林的血漿分在用藥后每8小時、12Cmax,Cavg,andCmin普瑞巴林血漿濃 普瑞巴林血漿濃86420Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,

普瑞巴林用藥方

umplasmaconcentration;Cavg=平均血漿濃度averageplasmaconcentration;Cmin=最小血漿濃度minimumplasmaconcentration.ss=穩(wěn)定狀態(tài)steady=平均值mean與普瑞巴林無相互作用的藥抗驚厥 其他藥苯妥卡馬西丙戊拉莫三托吡比硫加加巴噴口勞羥氫可待乙利尿口服降糖胰島BockbaderHN,etal.EpilepsiaBockbaderH,etal.EpilepsiaDataonfile,Pfizer普瑞巴林信息介什么是普瑞巴作用機藥代動力 用法用安全與耐受療效：臨床循證醫(yī)學其它治療藥國際神經(jīng)病理性疼痛診療指用法用1175mg，每日2 150mg，每日2

300mg，每日2單劑量給藥，每日2次或每日3空腹或餐后服用均可根 反應情況靈活調(diào)整劑普瑞巴林信息介什么是普瑞巴作用機藥代動力用法用 安全與耐受療效：臨床循證醫(yī)學其它治療藥國際神經(jīng)病理性疼痛診療指普瑞巴林 與注意事項注意事

血管性

有上市后血管性水腫發(fā)生率具體癥狀：面部水腫，口腔（舌、唇、牙齦），頸部（咽喉、喉)不水腫可導致致命性 ?上市后報導包括 撤?？拱d癇 ?應逐漸減量（至少1周調(diào)整劑量至停藥體重增 ?與劑量、療程相關(guān)；與臨床血壓改變、糖耐量變化無明確相關(guān)可能出現(xiàn)以下癥狀:失眠 ，頭疼，腹

應在1周期間內(nèi)逐漸遞減劑*產(chǎn)品說明LYRICA?(pregabalin)capsulesCV[packageinsert].NewYork,NY:PfizerInc;

不良反應的發(fā)生為一過DPN& 有普瑞巴林研頭嗜頭嗜頭嗜頭嗜至研究終止持續(xù)發(fā)因AE不良反應停止用產(chǎn)品說明LYRICA?(pregabalin)capsulesCV[packageinsert].NewYork,NY:PfizerInc;2007;LYRICA,Section2.7.4SummaryofSafetyPfizer普瑞巴林停藥率安慰安慰劑組普瑞巴林組患者患者百分比0綜合

依從

療效 不良反 其Dataonfile,Pfizer7DPN與PHNTID普瑞巴林安全性普瑞巴林有良好的耐受低停藥率(10.8%普瑞巴林VS5.0%安慰劑大部分不良反應為輕度到中度多數(shù)常見的不良反應影響中樞神經(jīng)系不需要特殊的安全性監(jiān)ECG,生命體征 檢查,Dataonfile,PfizerDworkinRHetal.ProgressinNeurotherapeuticsandNeuropsychopharmacology.2008(3):167-普瑞巴林信息介什么是普瑞巴作用機藥代動力用法用安全與耐受 療效：臨床循證 療效：臨床循證醫(yī)學國際神經(jīng)病理性疼痛診療指支持樂瑞卡?（普瑞巴林）膠囊?guī)畎捳詈笊窠?jīng)痛適應癥臨床研臨床研

劑(mg/日

中 患

研究為(周 參與國vanSeventeret(PHN

PBO,300,

歐 澳Dworkinet(PHN

PBO, Sabatowskiet(PHN

PBO,

歐 澳所有研究為固定劑量?為保證同 ，樂瑞卡治療組患者（根據(jù)肌酐清除率）治療劑量為300或600mg/日PBO=安慰劑（placebo)Sabatowskietal.Pain.2004;109:26-35Dworkinetal.Neurology.2003;60:1274-1283；vanSeventeretal.CurrMed（-–150mg/日，p=0.0077；300mg/日，p=0.0016；600mg/日，–睡眠改善較安慰劑顯著（1周內(nèi)p<0.01；研究結(jié)束時p<vanSeventeretal.CurrMedResOpin.2006;22:375-Dworkin研究（PHN2）概29600mg–p=–輕-Dworkinetal.Neurology.2003;60:1274-Sabatowski研究（PHN3）概 150mg81例；300mg76例；安慰劑81–普瑞巴林組（150mg26%，300mg28%)；安慰劑組Sabatowskietal.Pain.2004;109:26-樂瑞卡?快速緩解帶狀皰疹后神經(jīng)痛(樂瑞卡?服藥第2天即可有效降低PHNDworkinRHetal.ProgressinNeurotherapeuticsandNeuropsychopharmacology.2008(3):167-樂瑞卡?可持久緩解PHNvanSeventerRetal.CurrMedResOpin.2006(22)2:375-普瑞巴林強效緩解普瑞巴林150,300,600mg/d顯著緩解疼痛且呈劑量依賴*****P<0.001vs*

Dataonfile,Pfizer普瑞巴林顯著改善睡普瑞巴林顯著改善睡 ，且呈劑量依賴安慰劑 普瑞巴林0

150

300

600 *P<0.001vs

*

*評分Dataonfile,Pfizer普瑞巴林改善總體睡眠質(zhì)安慰劑 普瑞巴林基線基線平均評分：安慰劑=49.6，普瑞巴林*P<0.01vs.安慰*MOS睡眠MOS睡眠平均評分?變?基于9項MOS睡眠問題評分：包括入睡、睡眠持續(xù)、睡眠質(zhì)量、適當睡眠及日間嗜睡情況Dataonfile,PfizerSiddallPJ,etal.Neurology2006(67)10:1792-普瑞巴林可顯著改善患者總體印患者患者比例

患者總體印象評分變化加 無變 改善**P≤0.001vs安慰劑 0安慰劑

普瑞巴林

普瑞巴林

普瑞巴林*PGIC*PGIC，患者通過7分量表評估總體印象變化，1分：顯著改善，2Dataonfile,Pfizer

分：輕度改善，4分：無變化，5分：輕

，6分：較

7分：明樂瑞卡?PHN研究中50%疼痛緩解率Sabatowskiet

Dworkinet

vanSeventeret患者患者百分比 10

*P≤0.03vs安慰劑

每日總劑量?患者肌酐清除率在30mL/min至60mL.min之間，劑量調(diào)整到300mg/d的2-3項臨床研究PBG=樂瑞卡（普瑞巴林，pregabalin)；PBO=安慰劑（placebo）所有mg/d劑量分為一天三次服用，除了vanSeventer研究（一天2次） 達到50%的患者數(shù)百分比?；€觀察向前推測分析(BOCF，Baselineobservationcarriedforward Dataonfile.PfizerInc.NewYork,樂瑞卡?PHN研究中50%顯著有效率SabatowskiSabatowskietvanSeventeret382638262826278Dworkinet50患者患者百分比*P≤0.01vs安慰劑

總每日劑量所有mg/d劑量分為一天三次服用，除了vanSeventer研究（一天2次）。50%有效率（反應率）為從基線之終點水平的疼痛緩解都達到50%的患Dataonfile.PfizerInc.NewYork,普瑞巴林PHN臨床研究總結(jié)VanSeventeret Dworkinet Sabatowskiet研究目的 觀察、評估普瑞巴林在治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）療效與安全性 雙

安慰劑

安慰劑研究時間 13 8 8研究人數(shù) 370 29個中心；173 53個中心；238研究治療組 普瑞巴林150/300/600mg/安慰研究結(jié)果 ?線型呈劑量依賴1周內(nèi)可觀察到治療療睡眠、生活質(zhì)量改療效持續(xù)（13周

普瑞巴林安慰1天內(nèi)可觀察到治療療睡眠、生活質(zhì)量改

普瑞巴林150/300/600mg/安慰1周內(nèi)可觀察到治療療睡眠、生活質(zhì)量改療效持續(xù)（8周

頭暈，嗜睡；輕-中全，有效鎮(zhèn)痛、改善

普瑞巴林信息介什么是普瑞巴作用機藥代動力用法用安全與耐受療效：臨床循證醫(yī)學 其它治療藥 國際神經(jīng)病理性 其它治療藥普瑞巴林與加巴噴丁的區(qū)別(藥效普瑞巴 加巴噴抗驚厥(大鼠電休克 治療神經(jīng)(大 劑量范圍內(nèi)無限度有限度 ≤50% ail,fr,YUSA加巴加巴噴丁的吸收和分布速率較慢，與劑量呈非線性相關(guān)，當劑量增大時藥物血漿濃度非線性增加，較難判斷達到預期療效的劑 血漿藥物濃度血漿藥物濃度8642 每日劑量BockbraderH,etal.Epilepsia普瑞巴林與其他治療藥物的NNT對多種NePNNTNNT1.7-NNHNNH3.4胃腸道不良反口服生物利用度高非線性藥代動口服吸收緩慢、不快，1小時達Cmax；在內(nèi)幾乎不代謝；主要3小時達則 差異大；型經(jīng)腎臟排泄；線性要在肝臟代動力TIDpoTIW為NeP推薦為NePTN一線用藥未被IASP普瑞巴林信息介什么是普瑞巴作用機藥代動力用法用安全與耐受療效：臨床循證醫(yī)學其它治療藥 國際神經(jīng)病理性疼痛診療指國 組織指南/