糖尿病口服藥物治療詳解演示文稿

糖尿病口服藥物治療詳解演示文稿1第一頁，共五十七頁。（優(yōu)選）糖尿病口服藥物治療2第二頁，共五十七頁。PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

T2DM(n=16)8006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對照(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/minT2DM患者的胰島素分泌模式3第三頁，共五十七頁。CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人T2DM0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時間(分鐘)nmol/LT2DM餐時胰島素分泌不足4第四頁，共五十七頁。T2DM胰島細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診斷后年數(shù)UKPDS5第五頁，共五十七頁。口服抗糖尿病藥物（OAD）的分類6第六頁，共五十七頁。OAD的分類胰島素促泌劑：磺脲類（SUs）、格列奈類雙胍類（二甲雙胍）糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類（TZDs）二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑

7第七頁，共五十七頁。細(xì)胞胰島素分泌Ca2+KATPchannelsubunits:SUR1=regulatorysubunit;Kir6.2=inwardrectifyingchannel胰島素促泌劑葡萄糖進(jìn)入葡萄糖激酶ADP/ATP鉀離子(KATP)通道K+Ca2+鈣離子通道SUR1葡萄糖代謝ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+

Kir6.2胰島素分泌顆粒開放Ca2+胰島素分泌K+關(guān)閉GLUT28第八頁，共五十七頁。雙胍類降糖藥作用機制葡萄糖二甲雙胍存在胰島素抵抗的組織二甲雙胍?二甲雙胍?二甲雙胍9第九頁，共五十七頁。α糖苷酶抑制劑作用機制

競爭性抑制小腸中的α-糖苷酶CH2OHHOOHOHOHNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖微絨毛運動寡糖來自淀粉的寡糖微絨毛腸細(xì)胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO10第十頁，共五十七頁。噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類Cusi,1999脂肪細(xì)胞-

胰島素敏感性=-

葡萄糖轉(zhuǎn)化 -

脂肪合成ˉ

脂肪分解和FFA排出-

脂肪細(xì)胞數(shù)目ˉ

leptin和

TNF-a

分泌

ˉ

血漿

FFAMuscle肝臟?b-細(xì)胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產(chǎn)生-

胰島素分泌?11第十一頁，共五十七頁。二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑12第十二頁，共五十七頁。常用OAD作用機制（1）藥物劑量作用部位作用機制胰島素促泌劑格列本脲1.25-15mg/d胰島B細(xì)胞通過關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上KATP通道，刺激胰島素釋放（作用慢、持久）格列比嗪2.5-25mg/d格列奇特40-320mg/d格列美脲1-8mg/d瑞格列奈0.5-4mgwitheachmeal胰島B細(xì)胞通過關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上KATP通道，刺激胰島素釋放（作用迅速、短）那格列奈60-120mgwitheachmeal13第十三頁，共五十七頁。常用OAD作用機制（2）藥物劑量作用部位作用機制α糖苷酶抑制劑阿卡波糖25-100mg/餐小腸抑制寡糖分解伏格列波糖0.2-0.3mg/餐Miglitol50-100mg/餐二甲雙胍500-1000mg，bid肝增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取噻唑烷二酮羅格列酮4-8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取吡格列酮15-45mg/d14第十四頁，共五十七頁?？诜固悄虿∷幬锏母弊饔?5第十五頁，共五十七頁。見于胰島素促泌劑低血糖16第十六頁，共五十七頁。DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c(%)10.5DCCT,NEnglJMed1993;329:977–86.17第十七頁，共五十七頁。低血糖是血糖控制達(dá)標(biāo)的最大障礙1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.18第十八頁，共五十七頁。Theimmediatefearofhypoglycemiaexceedsthefearofthelong-termcomplicationsofdiabetesAsleepUnawareAwakeUnawareAwakeAwareHypoglycemiaintheDCCT19第十九頁，共五十七頁。未達(dá)標(biāo)的患者，強制達(dá)標(biāo)會增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險DCCTEDIC強化（n=588）常規(guī)（556）強化（n=588）常規(guī)（556）>1次2241111231321-5次190104119127>5次34745總次數(shù)653205243254DCCT/EDIC嚴(yán)重低血糖統(tǒng)計結(jié)果由于EDIC研究將DCCT研究中原來并沒有達(dá)標(biāo)的常規(guī)治療組也進(jìn)行強化達(dá)標(biāo)，結(jié)果表明嚴(yán)重低血糖明顯增加，甚至超過了強化組NEnglJMed.2007May3;356(18):1842-520第二十頁，共五十七頁。低血糖是心血管事件的獨立危險因素RiskratioPvalueRRP值對心血管有益對心血管有害VADT研究心血管事件獨立危險因素logistic回歸分析結(jié)果NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.21第二十一頁，共五十七頁。刺激進(jìn)餐相關(guān)的胰島素早期分泌愈明顯低血糖發(fā)生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲，每人每年低血糖發(fā)生率1.4%—1.6%，常常有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。其他磺脲類藥物，如格列比嗪、格列美脲等發(fā)生嚴(yán)重低血糖幾率為格列本脲的一半。格列奈類引起低血糖事件較少。22第二十二頁，共五十七頁。使用胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖通常在患T2DM的最初幾年，以及老年患者，有心血管疾病、腎臟疾病等情況。使用中等劑量胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰島功能。23第二十三頁，共五十七頁。體重增加尿液中葡萄糖減少；胰島素促泌劑引起的低血糖可伴饑餓感，進(jìn)食，反復(fù)發(fā)生可以使體重增加。對體重的影響24第二十四頁，共五十七頁。UKPDS中不同治療方法對體重的影響UKPDS34.Lancet1998;352:854-65隨機化后時間（年）0246810二甲雙胍氯磺丙脲格列本脲胰島素常規(guī)治療-2.00.02.04.06.08.010.0平均體重變化（Kg)

平均劑量：2550mg/d（n＝181）25第二十五頁，共五十七頁。格列本脲治療1-2年后病人體重平均會增加2-4kg。多數(shù)體重增加發(fā)生在第一年，之后體重通常會穩(wěn)定數(shù)年。在有比較的研究中，瑞格列奈治療第一年，病人體重也可顯著增加，但稍低于格列本脲治療者。對體重的影響26第二十六頁，共五十七頁。體重增加TZDs—體重增加

體脂重新分布（外周脂肪增加，內(nèi)臟脂肪減少）、鈉水潴留對體重的影響27第二十七頁，共五十七頁。體重減輕雙胍類藥物，內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪均減少糖苷酶抑制劑，可使部分患者體重輕度下降對體重的影響28第二十八頁，共五十七頁。消化道反應(yīng)包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)常見于使用雙胍類和糖苷酶抑制劑后這兩類藥物從小劑量開始使用可能會減輕這些副作用29第二十九頁，共五十七頁。與血漿容量增加有關(guān)的副作用TZDs可使鈉水潴留，血漿容量可稍增加表現(xiàn)為血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積輕度降低，浮腫這些現(xiàn)象多發(fā)生于用藥4-12周，以后即保持相對穩(wěn)定TZDs有加重心衰的可能。30第三十頁，共五十七頁。其他乳酸性酸中毒是雙胍類藥物最需要注意的副作用，一般見于使用苯乙雙胍后，二甲雙胍引起的乳酸性酸中毒罕見。所有與二甲雙胍使用相關(guān)的乳酸性酸中毒均發(fā)生在二甲雙胍排泄減少或有酸中毒傾向時。31第三十一頁，共五十七頁。其他TZDs與骨質(zhì)疏松DPP-4抑制劑可能對外周血淋巴細(xì)胞和血小板有一定影響32第三十二頁，共五十七頁。2型糖尿病口服藥物的選擇33第三十三頁，共五十七頁。個體化選擇治療目標(biāo)和達(dá)標(biāo)的治療藥物有效安全可耐受依從好價格因素降糖以外的作用34第三十四頁，共五十七頁。2007版《中國2型糖尿病防治指南》將HbA1c控制目標(biāo)定為<6.5%，2010版《中國2型糖尿病防治指南》（討論稿）將HbA1c控制目標(biāo)定為<7.0%在不發(fā)生低血糖的情況下盡可能使HbA1c接近正常水平。35第三十五頁，共五十七頁。血糖控制目標(biāo)必須個體化老年人以及有嚴(yán)重合并癥患者的血糖控制目標(biāo)不宜太嚴(yán)格有嚴(yán)重或頻發(fā)低血糖史以及生存期在5年以內(nèi)的患者亦不宜制定嚴(yán)格的控制目標(biāo)。36第三十六頁，共五十七頁。飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個月后HbA1c>6.5%3個月后HbA1c>6.5%BMI≥242007《中國2型糖尿病防治指南》37第三十七頁，共五十七頁。飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個月后HbA1c>6.5%BMI<242007《中國2型糖尿病防治指南》38第三十八頁，共五十七頁。《中國2型糖尿病防治指南》2010，CDS39第三十九頁，共五十七頁。不同干預(yù)措施和HbA1c下降幅度干預(yù)措施HbA1c下降幅度（％）磺脲類藥物1.5-2.0雙胍類藥物1.5-2.0格列酮類藥物1.0-1.5格列奈類藥物0.5-1.5α－糖苷酶抑制劑0.5-1.0胰島素不等SMBG±SMUG0.17SMBG0.4MNT(飲食治療)1.0-2.0運動（不影響體重）0.6640第四十頁，共五十七頁?？诜固悄虿∷幬铮ǔ歉窳心魏吞擒彰敢种苿┩猓┮话憧梢詫bA1c降低1.5%-2.0%如果患者用藥前HbA1c<9.0%，一種口服抗糖尿病藥物可以將其HbA1c降至7.0%以下41第四十一頁，共五十七頁。當(dāng)患者HbA1c較高（>9%），應(yīng)予以口服藥物聯(lián)合治療或胰島素強化治療，

至少選擇一個作用較強者（如雙胍類或胰島素促泌劑）42第四十二頁，共五十七頁。如果以餐后血糖升高為主，除二甲雙胍作為基礎(chǔ)選擇外，可優(yōu)先選擇以降低餐后血糖為主的藥物如糖苷酶抑制劑或格列奈類藥物43第四十三頁，共五十七頁?？诜固悄虿∷幬锏穆?lián)合44第四十四頁，共五十七頁。UKPDS提示：長期血糖控制失控Lancet.1998;352:837-853同齡組中數(shù)值

6789246810HbA1c

(%)入選年數(shù)傳統(tǒng)格列本脲氯磺丙脲二甲雙胍胰島素045第四十五頁，共五十七頁。UKPDS:單一藥物長期療效

(磺酰脲類、胰島素、飲食控制)0102030405060HbA1c<8%的病人%格列本脲氯磺丙脲胰島素飲食CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst1366

3年6年9年46第四十六頁，共五十七頁。0510152025Months二甲雙胍n=51314.5monthsSUsn=339420.5months單一藥物治療者至發(fā)生

HbA1c>8.0%以及更改治療方案、聯(lián)合治療的時間Brown,JBetal.DiabetesCare2004;27:1535–1540.47第四十七頁，共五十七頁。多數(shù)情況下，單藥治療很難達(dá)到目標(biāo)血糖控制最低線小劑量多種作用機制不同的藥物聯(lián)合治療，?？色@更佳血糖控制聯(lián)合最好在一種藥物使用達(dá)到中等劑量，且血糖仍未達(dá)到設(shè)計的控制目標(biāo)時開始一種藥物不理想時，聯(lián)合用藥可以使空腹血糖再降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5%48第四十八頁，共五十七頁。聯(lián)合治療強化治療以使患者在診斷后6個月內(nèi)達(dá)到HbA1Ｃ

<6.5%*的目標(biāo)

如果診斷后3個月還未達(dá)到HbA1Ｃ

<6.5%,*就應(yīng)考慮聯(lián)合治療

DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.49第四十九頁，共五十七頁?；请孱惛窳型惗纂p胍糖苷酶抑制劑格列奈類50第五十頁，共五十七頁。7698HbA1Ｃ

(%)10單一口服降塘藥*治療飲食和鍛煉口服降糖藥聯(lián)合治療口服降糖藥+

基礎(chǔ)胰島素單一口服降糖藥治療劑量遞增糖尿病病程

口服降糖藥+

每日多次胰島素注射保守的降糖治療：

傳統(tǒng)的階梯式治療HbA1Ｃ

=6.5%CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.HbA1Ｃ

=7%*OAD=口服降糖藥51第五十一頁，共五十七頁?？诜堤撬?

基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥+

每日多次胰島素注射飲食和鍛煉單一口服降塘藥*治療單一口服降糖藥治療劑量遞增口服降糖藥聯(lián)合治療糖尿病病程7698HbA1Ｃ

(%)10起效點:HbA1Ｃ=7%HbA1Ｃ

=6.5%積極血糖控制：早期聯(lián)合治療*OAD=口服降糖藥OAD聯(lián)合治療52第五十二頁，共五十七頁?？诜垢哐撬幬锫?lián)合治療的注冊試驗(1)DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c≤7%Metformin≥2000mg/day+Glyburide208.81.3(1.7)NARepaglinide128.31.1(1.4)～60Nateglinide3608.40.7(1.9)NAAcarbose6007.80.8NARosiglitazone88.91.2(0.8)28Pioglitazone309.90.8(0.64)NA53