藥物毒理學(xué)藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性作用完美版資料

第九章藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用第一節(jié)概述1、內(nèi)分泌系統(tǒng)(endocrine

system)

內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和分散存在某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個(gè)信息傳遞系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的各種功能活動(dòng)，維持內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定。一、基本概念2、激素(hormone)

由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，此種化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為激素。人體中主要的內(nèi)分泌腺：垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺、性腺、胸腺、松果體。內(nèi)分泌細(xì)胞較多的組織：消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤(pán)以及下丘腦兼有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞等。二、內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能與特點(diǎn)腺體表面被覆一層被膜。腺體由結(jié)締組織分隔為若干腺小葉，腺細(xì)胞在小葉內(nèi)排列為索、團(tuán)、濾泡或腺泡。富含血管，小葉內(nèi)形成毛細(xì)血管或血竇。無(wú)排泄導(dǎo)管，激素直接進(jìn)入毛細(xì)血管或血竇內(nèi)，加入血液循環(huán)。1、組織學(xué)特點(diǎn)分泌激素，對(duì)機(jī)體的功能進(jìn)行體液調(diào)節(jié)；調(diào)節(jié)機(jī)體的物質(zhì)代謝，維持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)平衡；調(diào)解機(jī)體的發(fā)育生長(zhǎng)和生殖功能。2、內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能有特定的靶器官和細(xì)胞，并有相應(yīng)的受體。與受體結(jié)合發(fā)揮生理調(diào)節(jié)作用；激素分泌過(guò)多或過(guò)少引起為功能亢進(jìn)或低下。3、內(nèi)分泌系統(tǒng)的特點(diǎn)1、含氮激素三、激素的作用肽類(lèi)和蛋白質(zhì)激素胺類(lèi)激素2、類(lèi)固醇(甾體)激素（一）激素的分類(lèi)主要來(lái)源激素下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(TRH)；促性腺激素釋放激素(GnRH)；生長(zhǎng)素釋放抑制激素（生長(zhǎng)抑素）(GHRIH)；生長(zhǎng)素釋放激素(GHRH)；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)；促黑（素細(xì)胞）激素釋放因子(MRF)；促黑（素細(xì)胞）激素釋放抑制因子(MIF)；催乳素釋放因子(PRF)；催乳素釋放抑制因子(PIF；血管升壓素（抗利尿激素）VP(ADH)；催產(chǎn)素(OXT)（二）主要激素及其來(lái)源主要來(lái)源激素垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)；促甲狀腺激素(TSH)；促卵泡激素(FSH)；黃體生成素(LH)；促黑（素細(xì)胞）激素(β-MSH)；催乳素(PRL)；生長(zhǎng)素(GH)。甲狀腺甲狀腺素（四碘甲腺原氨酸）(T4)；三碘甲腺原氨酸(T3)；甲狀腺C細(xì)胞降鈣素(CT)；甲狀旁腺甲狀旁腺激素(PTH)；主要來(lái)源激素胰腺胰島素腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)醇）；鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）腎上腺髓質(zhì)腎上腺素(E)；去甲腎上腺素(NE)甲狀旁腺甲狀旁腺激素(PTH)；睪丸間質(zhì)細(xì)胞睪酮(T)睪丸支持細(xì)胞抑制素卵巢、胎盤(pán)雌二醇(E2);雌三醇(E3)；孕酮(P)；人絨毛膜促性腺激素(hCG)主要來(lái)源激素消化道、腦促胃液素(胃泌素);縮膽囊素（CCK）;促胰液素(胰泌素)心房心房鈉尿肽(ANP)松果體褪黑素(MT)胸腺胸腺激素各種組織前列腺素(PG)腎1,25-二羥維生素D3(1,25-(OH)2-VD3)（三）激素作用的一般特性1、信息傳遞作用:僅起信使作用；2、作用相對(duì)特異性:對(duì)所作用的器官、組織、細(xì)胞具有一定的選擇性(故稱(chēng)靶……)并與其受體特異性結(jié)合；3、高效能生物放大作用:g

CRH→1g

ACTH→40g

cortisolTelecrine

Paracrine

AutocrineNeurocrine（四）激素的傳遞方式1、相互協(xié)調(diào)：不同激素發(fā)揮同樣生理效應(yīng)生長(zhǎng)素→血糖↑腎上腺素→血糖↑胰高血糖素→血糖↑2、相互拮抗：不同激素發(fā)揮相反生理效應(yīng)胰島素→血糖↓胰高血糖素→血糖↑(五)激素間相互作用方式3、允許作用（permissiveaction）：激素對(duì)某個(gè)反應(yīng)并無(wú)直接影響，但它的存在可使別的激素效應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)或明顯增強(qiáng)。如糖皮質(zhì)激素本身對(duì)平滑肌無(wú)收縮作用,但可增強(qiáng)NE對(duì)平滑肌的收縮效應(yīng)。四、激素分泌的調(diào)節(jié)1、下丘腦-腺垂體-靶腺軸的調(diào)節(jié)2、反饋調(diào)節(jié)：①長(zhǎng)反饋long-loopfeedback;②短反饋short-loopfeedback;③超短反饋ultra-short-loopfeedback3、神經(jīng)調(diào)節(jié)超短反饋第二節(jié)藥物對(duì)甲狀腺的毒性作用一、甲狀腺的生理學(xué)基礎(chǔ)（一）甲狀腺的組織結(jié)構(gòu)分左右兩葉外包結(jié)締組織被膜實(shí)質(zhì)含大量甲狀腺濾泡細(xì)胞和濾泡旁細(xì)胞甲狀腺模式圖毛細(xì)血管濾泡上皮細(xì)胞濾泡旁細(xì)胞膠質(zhì)濾泡上皮細(xì)胞膠質(zhì)濾泡旁細(xì)胞（二）甲狀腺素的形成過(guò)程濾泡腔甲狀腺球蛋白促甲狀腺激素重吸收溶酶體水解酶T4碘離子過(guò)氧化物酶活化碘氨基酸碘化粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白前體高爾基體分泌顆粒碘化甲狀腺球蛋白膠質(zhì)小泡T3神經(jīng)系統(tǒng)興奮性代謝和生長(zhǎng)發(fā)育Fc：濾泡上皮細(xì)胞Pc：濾泡旁細(xì)胞1、促進(jìn)機(jī)體的新陳代謝2、提高神經(jīng)興奮性3、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育呆小癥及甲亢（三）甲狀腺素的功用（四）甲狀腺功能的調(diào)節(jié)下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸甲狀腺的自身調(diào)節(jié)自主神經(jīng)對(duì)活動(dòng)的影響1、下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸血液中T3、T4

↑

，①TSH↓，TRH↓；②對(duì)TRH的反應(yīng)性↓血液中T3、T4

↓，①TSH合↑，TRH↑；②對(duì)TRH的反應(yīng)性↑，甲狀腺腫大1、鹽皮質(zhì)激素：促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的重吸收和排鉀的作用——保鈉排鉀。促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)；克汀病或呆小癥（cretinism）二、藥物對(duì)性腺的毒性作用4、腎上腺素、去甲腎上腺素：通過(guò)腎上腺素能受體而廣泛作用于心血管、平滑肌，影響血壓和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能。1、促進(jìn)機(jī)體的新陳代謝血清促腎上腺激素(ACTH)1、直接破壞胰島β細(xì)胞D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素GHRIH。β細(xì)胞：占胰島細(xì)胞75%；催乳素釋放抑制因子(PIF；長(zhǎng)期的甲狀腺?gòu)浡阅[大，使濾泡上皮由普遍性增生轉(zhuǎn)變?yōu)榫衷钚栽錾巴诵行宰?，腺體內(nèi)出現(xiàn)不同發(fā)展階段的結(jié)節(jié)。1、促甲狀腺激素釋放激素興奮試驗(yàn)1、鹽皮質(zhì)激素：促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的重吸收和排鉀的作用——保鈉排鉀。停止用藥時(shí)，逐漸減量。甲狀旁腺激素(PTH)；2、甲狀腺的自身調(diào)節(jié)機(jī)體為適應(yīng)碘供應(yīng)的變化，自身調(diào)節(jié)對(duì)碘的攝取、合成及釋放甲狀腺素的能力。血碘過(guò)量→甲狀腺碘攝取↓→T3、T4↓血碘不足→甲狀腺碘攝取↑→T3、T4↑Wolff-Chaikoff效應(yīng)：過(guò)量碘可產(chǎn)生抗甲狀腺效應(yīng)3、自主神經(jīng)對(duì)活動(dòng)的影響交感神經(jīng)興奮，T3、T4↑；膽堿能神經(jīng)興奮，T3、T4↓。持續(xù)缺碘沒(méi)有碘化的甲狀腺球蛋白①碘攝取不足；②特殊期碘需求量增加；③藥物毒性作用。甲狀腺素合成減少，血中T3、T4降低TSH分泌↑反饋刺激垂體濾泡上皮細(xì)胞增生攝碘功能增強(qiáng)濾泡上皮不斷增生濾泡腔內(nèi)充滿膠質(zhì)甲狀腺腫大長(zhǎng)期的甲狀腺?gòu)浡阅[大，使濾泡上皮由普遍性增生轉(zhuǎn)變?yōu)榫衷钚栽錾巴诵行宰儯袤w內(nèi)出現(xiàn)不同發(fā)展階段的結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫克汀病或呆小癥（cretinism）由于地方性缺碘，在胎兒和嬰兒期從母體獲得或合成甲狀腺素不足或缺乏，導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育障礙，表現(xiàn)為大腦發(fā)育不全、智力低下、表情癡呆，骨形成及成熟障礙，四肢短小，形成侏儒。二、藥物對(duì)甲狀腺的毒性作用第三節(jié)藥物對(duì)腎上腺的毒性作用束狀帶球狀帶網(wǎng)狀帶催乳素釋放抑制因子(PIF；2、腎上腺髓質(zhì)激素的調(diào)節(jié)①尿17-羥皮質(zhì)類(lèi)固醇，17-酮皮質(zhì)類(lèi)固醇氨基酸↑、血糖↑協(xié)同→胰島素↑↑第四節(jié)藥物對(duì)垂體的毒性作用間質(zhì)細(xì)胞增生：甲硝唑、他莫昔芬、酮康唑由于地方性缺碘，在胎兒和嬰兒期從母體獲得或合成甲狀腺素不足或缺乏，導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育障礙，表現(xiàn)為大腦發(fā)育不全、智力低下、表情癡呆，骨形成及成熟障礙，四肢短小，形成侏儒。腺體表面被覆一層被膜。交感神經(jīng)興奮，末梢釋放Ach，作用于髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞上的N受體，引起E與NE的釋放。一、甲狀腺的生理學(xué)基礎(chǔ)β細(xì)胞：占胰島細(xì)胞75%；⑴交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)胰島素分泌↓→蛋白質(zhì)合成↓→消瘦促黑（素細(xì)胞）激素釋放抑制因子(MIF)；當(dāng)NE、E從細(xì)胞內(nèi)釋入血液后，胞漿內(nèi)含量減少，負(fù)反饋抑制解除，兒茶酚胺的合成隨即增加。1、腎上腺皮質(zhì)鹽皮質(zhì)激素（醛固酮）糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）性激素（雌二醇，脫氫異雄酮）2、腎上腺髓質(zhì)腎上腺素去甲腎上腺素一、腎上腺分泌的激素1、鹽皮質(zhì)激素：促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的重吸收和排鉀的作用——保鈉排鉀。（功能↑→水腫，高血壓）2、糖皮質(zhì)激素：血糖↑（促進(jìn)糖異生，抗胰島素作用），蛋白質(zhì)分解↑，合成↓，脂肪的重新分布。（功能↑→肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄，脂肪向心性分布——柯興氏綜合癥）二、腎上腺激素的作用3、性激素：雌性體內(nèi)的雄激素——男性化。4、腎上腺素、去甲腎上腺素：通過(guò)腎上腺素能受體而廣泛作用于心血管、平滑肌，影響血壓和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能。應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，分泌較多。表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮度增加。使機(jī)體警覺(jué)性提高，反應(yīng)靈敏，呼吸加快，心率加速，血壓升高，血流重新分配(收縮內(nèi)臟中的血管來(lái)增加肌肉中的血量）?？屡d氏綜合癥⑴下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)功能活動(dòng)軸⑵糖皮質(zhì)激素對(duì)ACTH和CRH的反饋?zhàn)饔?/p>

腎上腺皮質(zhì)腺垂體下丘腦ACTHCRH長(zhǎng)反饋超短反饋短反饋Cortisol三、腎上腺激素分泌的調(diào)節(jié)1、腎上腺糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素治療疾病時(shí)，可引起病人的腎上腺皮質(zhì)萎縮；若突然停藥，將造成急性腎上腺皮質(zhì)功能不全。治療過(guò)程中，定期加用ACTH；停止用藥時(shí)，逐漸減量。2、腎上腺髓質(zhì)激素的調(diào)節(jié)⑴交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)交感神經(jīng)興奮，末梢釋放Ach，作用于髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞上的N受體，引起E與NE的釋放。交感神經(jīng)持續(xù)興奮，酪氨酸羥化酶、多巴胺β-羥化酶以及PNMT的活性均增強(qiáng)，從而促進(jìn)兒茶酚胺（NE、E）的合成。⑵ACTH與糖皮質(zhì)激素促進(jìn)作用⑶自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)NE、DA在髓質(zhì)細(xì)胞內(nèi)↑，抑制酪氨酸羥化酶；E↑，抑制PNMT。當(dāng)NE、E從細(xì)胞內(nèi)釋入血液后，胞漿內(nèi)含量減少，負(fù)反饋抑制解除，兒茶酚胺的合成隨即增加。四、藥物對(duì)腎上腺的毒性作用1、促激素源性萎縮大量長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素2、損傷性萎縮雙氯乙烷，二苯氯甲烷衍生物3、刺激腺體增生生長(zhǎng)激素；多巴胺抑制劑；尼古丁、利血平；維生素D第四節(jié)藥物對(duì)垂體的毒性作用

被喻為“明二代”的孫明明剛剛嶄露頭角、被外界普遍關(guān)注的時(shí)候，他卻被查出患有腦垂體瘤，生命尚危在旦夕，更別提籃球前途了。巨人癥侏儒癥9歲16歲23歲52歲肢端肥大癥特殊面容:下頜增大,眉弓及顴骨突出,唇厚,鼻大,舌大,臉皮變粗厚;手足肢端肥大。藥物對(duì)垂體的毒性作用1、多巴胺受體的阻斷氯丙嗪、舒必利2、垂體增生降鈣素第五節(jié)藥物對(duì)胰腺的毒性作用一、胰腺的形態(tài)結(jié)構(gòu)A細(xì)胞β細(xì)胞D細(xì)胞A細(xì)胞：占胰島細(xì)胞20%；β細(xì)胞：占胰島細(xì)胞75%；D細(xì)胞：占胰島細(xì)胞5%；胰腺的生理學(xué)作用外分泌：胰液。由腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞產(chǎn)生，主要成分為碳酸氫鹽和消化酶內(nèi)分泌：A細(xì)胞分泌胰高血糖素glucagon；β細(xì)胞:分泌胰島素insulin；D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素GHRIH。⑴對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)：降血糖作用①促進(jìn)全身組織細(xì)胞攝取，利用葡萄糖②促進(jìn)葡萄糖合成肝糖原、肌糖原③促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅?，貯存于脂肪④抑制糖異生胰島素分泌↓→血糖。腎糖閾，→糖尿病胰島素分泌↑→血糖↓↓，驚厥、昏迷。（二）胰腺內(nèi)分泌激素的作用1、胰島素⑵對(duì)脂肪代謝：促進(jìn)合成，減少分解①促進(jìn)脂肪酸的肝臟合成及脂肪細(xì)胞貯存；②促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞合成甘油三酯；③抑制脂肪酶活性，減少脂肪分解。胰島素分泌↓→脂肪分解↑→在肝內(nèi)氧化生成酮體↑,糖氧化過(guò)程障礙→不能很好處理酮體→酮血癥、酸中毒。⑶對(duì)蛋白質(zhì)代謝：增加合成，促進(jìn)生長(zhǎng)①促進(jìn)氨基酸通過(guò)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞；②可使細(xì)胞核的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程加快，增加DNA和RNA的生成；③作用于核糖體，加速翻譯過(guò)程，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；④胰島素還可抑制蛋白質(zhì)分解和肝糖異生。胰島素分泌↓→蛋白質(zhì)合成↓→消瘦2、胰高血糖素促進(jìn)糖原分解促進(jìn)糖異生促進(jìn)脂肪分解血糖↑酮體生成↑（三）胰腺內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)⑴血糖水平：血糖↑→胰島素↑→血糖↓血糖持續(xù)升高5min，胰島素分泌↑10倍；(Gs-B細(xì)胞膜受體→細(xì)胞內(nèi)cAMP,Ca2+↑，胰島素分泌↑)血糖持續(xù)升高15min，胰島素二次分泌↑,在2-3小時(shí)達(dá)高峰；(生成了信息物質(zhì),激活了胰島素合成酶系)血糖持續(xù)升高1W，胰島素分泌進(jìn)一步↑；(高血糖刺激使B細(xì)胞增殖)1、胰島素⑵氨基酸和脂肪酸氨基酸(精、賴氨酸)↑→胰島素↑氨基酸↑、血糖↑協(xié)同→胰島素↑↑脂肪酸、酮體↑↑→胰島素↑口服氨基酸后胰島素水平改變可測(cè)B細(xì)胞功能⑶其它激素作用①促進(jìn)胰島素分泌:抑胃肽，胰高血糖樣多肽，生長(zhǎng)素，皮質(zhì)醇，甲狀腺激素，胰高血糖素等。②抑制胰島素分泌:生長(zhǎng)抑素(D細(xì)胞分泌)⑷神經(jīng)調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)興奮→胰島素分泌↑交感神經(jīng)興奮→胰島素分泌↓2、胰高血糖素①血糖↑→胰高血糖素↓②胰島素↑→胰高血糖素↑(正反饋——防止低血糖)（四）藥物對(duì)胰腺的毒性作用1、直接破壞胰島β細(xì)胞（大劑量）2、激活自身免疫過(guò)程而損害β細(xì)胞（少量多次）常見(jiàn)藥物：鏈尿佐菌素，四氧嘧啶第六節(jié)藥物對(duì)性腺的毒性作用一、性腺激素的調(diào)控下丘腦的促性腺激素釋放激素(Gn-RH)可刺激腦垂體分泌促卵泡激素(FSH)及黃體生成素(LH)。LH、FSH可刺激睪酮或雌二醇、孕激素的生成和釋放。后者對(duì)Gn-RH具有反饋性抑制作用。二、藥物對(duì)性腺的毒性作用1、