治療腸癌藥物CheckMate-142課件

免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)2目錄CONTE

NTS老樹開新花：一線、維持、二線及后線3免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)1CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi治療dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2018ASCO

GICheckMate142:Nivo+/-Ipi治療dMM2CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi治療dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌摘要553（聯(lián)合）摘要554（單藥）78%havereduction，ORR

55%60%havereduction，ORR

33%2018ASCO

GICheckMate142:Nivo+/-Ipi治療dMM3CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi治療dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌摘要553（聯(lián)合）12m-PFS率

71%摘要553（聯(lián)合）12m-OS率

85%摘要554（單藥）12m-PFS率

44%摘要554（單藥）12m-OS率

72%2018ASCO

GICheckMate142:Nivo+/-Ipi治療dMM4CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi治療dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2018

ESMOCheckMate142:Nivo+/-Ipi治療dMM5CheckMate

142:

Nivo+低劑量Ipi組一線治療的RR可達(dá)60%2018

ESMOCheckMate142:Nivo+低劑量Ipi組一線治6CheckMate

142:

Nivo+低劑量Ipi組的RR和DCR腫瘤持續(xù)緩解（mDoR未達(dá)到）大于12w的疾病控制率高（84）大部分患者腫瘤負(fù)荷和基線相比有減?。?4）2018

ESMOCheckMate142:Nivo+低劑量Ipi組的RR7CheckMate

142:

Nivo+低劑量Ipi組的PFS和OS中位隨訪14個月時，mPFS和OS都未達(dá)到12個月的PFS和OS率可達(dá)77和832018

ESMOCheckMate142:Nivo+低劑量Ipi組的PF8CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi三組患者的緩解率2018

ESMOCheckMate142:Nivo+/-Ipi三組患者9CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi三組患者的PFS和OSCheckMate142:Nivo+/-Ipi三組患者10CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi三組的安全性CheckMate142:Nivo+/-Ipi三組的安112016

ASCOMEK抑制劑抗PD-L1抗體2016--‐ASCO初步探索：MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療mCRC（后線）2016ASCOMEK抑制劑抗PD-L1抗體2016--‐12PATIENTS

(N=363)Histologicallyconfirmed

mCRC.Diseaseprogressionor

wasintolerantto≥2systemicCTregimensformCRC[must

haveincludedfluoropyrimidines,irinotecan,and

oxaliplatin].*ECOGPS0or

1.Afterthe~5%capforMSI-H

ptsisreached,onlyMSSptsareeligible.Oncethe50%capforRAS

WThasbeenreached,

onlyextendedRASMUTptswill

beeligible.Regorafenib160mg/day,

3Won/1Woff(28day

cycle)Atezolizumabmonotherapy1200mg

Q3WR2:1:1Atezolizumab840mgIVQ2W+cobimetinib60mgorally21/7

days2018-ESMO-GIEfficacyandsafetyresultsfromIMblaze370,arandomizedphaseIIIstudycomparingatezolizumabpluscobimetinibandatezolizumabmonotherapyvs.regorafenibinchemotherapy-refractorymetastaticcolorectal

cancer.隨機對照：MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療mCRC（后線）PATIENTS(N=363)R2:1:12018-ESM13CharacteristicsCOTEZON=183ATEZON=90REGON=90RASstatus,%WTMUTMissing4055538584345312MSIstatus,

%HighStable/lowMissing2935392408911PD-L1status,

%High

(≥1%)Low

(<1%)Missing434611394714344421STRATIFICATION:ExtendedRASmutation

statusTimesincediagnosisoffirstmetastasis(<18movs≥18

mo)主要終點：OS次要終點：PFS，ORR，DoR2018-ESMO-GI隨機對照：MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療mCRC（后線）2018ASCO

GICOTEZON=183ATEZON=90REGO14隨機對照：MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療mCRC（后線）EfficacyCOTEZON=183ATEZON=90REGON=90MedianOS,

mo8.97.18.5HRvs

REGO1.001.19N/A(95%CI)

P-value(0.73-1.38)

0.9871(0.83-1.71)

0.336012-moOS,

%38.527.236.6MedianPFS,

mo1.91.92.0HRvs

REGO1.251.25NA(95%

CI)(0.94-1.65)(1.00-1.94)ORR,

%2.72.22.2SD,

%23.518.932.2DCR,

%26.221.134.4MedianDoR,

mo11.44.99.2IMBLAZE370didnotmettheprimaryendpointof

OSatezolizumabpluscobimetinibdidnotmeettheOSendpointversus

regorafenib.2018-ESMO-GI2018ASCO

GI隨機對照：MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療mCRC（后線）15免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)2目錄CONTE

NTS老樹開新花：一線、維持、二線及后線3免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)16呋喹替尼（愛優(yōu)特）2018.11.24.上市呋喹替尼（愛優(yōu)特）2018.11.24.上市17免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)2目錄CONTE

NTS老樹開新花：一線、維持、二線及后線3免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)18ESMO：姑息一線治療三藥化療和兩藥化療的再PK2018-ESMO-LBA20Notreatmentoranytreatmentstartedbeyond3monthsafter

PD1ESMO：姑息一線治療三藥化療和兩藥化療的再PK2018-E191stline–RECISTResponse

Rate1stline-ProgressionFree

SurvivalESMO：姑息一線治療三藥化療和兩藥化療的再PK1stline–RECISTResponseRat20ESMO：姑息一線治療三藥化療和兩藥化療的再PKESMO：姑息一線治療三藥化療和兩藥化療的再PK21Valentino研究:Pan+5-FU維持

vs.

Pan

單藥Valentino研究:Pan+5-FU維持vs.Pa22Valentino研究:

Pan+5-FU維持治療相比Pan單藥延長PFS2018ASCO

#3505Valentino研究:Pan+5-FU維持治療相比Pan23Valentino研究:

Pan+5-FU維持治療相比Pan單藥延長PFSValentino研究:Pan+5-FU維持治療相比Pan24Valentino研究:

Pan+5-FU維持治療相比Pan單藥延長DORValentino研究:Pan+5-FU維持治療相比Pan25AXEPT研究：二線支持伊立替康和卡培他濱的聯(lián)合FOLFIRI組劑量伊立替康靜注180mg/m2,90min左旋鳥苷(L)-亮氨酸200mg/m2或無法獲得則可給予右旋糖酐[d,

l]-亮氨酸400mg/m2,

120minFU

400mg/m2

d1推注,

隨后2400mg/m2連續(xù)輸注46h每14天重復(fù)±貝伐珠單抗5mg/kgd130-90minmXELIRI組伊立替康200mg/m2

d1靜脈輸注90min卡培他濱800mg/m2

d1-14

bid每21天重復(fù)±貝伐珠單抗7.5mg/kgd130-90min貝伐珠單抗的治療與否取決于研究者和患者判斷，根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)護(hù)政策和治療環(huán)境非劣效性的定義:OSHR的上限不超過1.30(預(yù)計FOLFIRI組中位OS

12.6個月,

mXELIRI組中位OS9.7個月;

單側(cè)顯著性水平0.025,

80%的效力),此外還設(shè)置了第二個非劣效性界值,

即OS

HR的上限不超過1.25平衡因素：國家(日本

vs.

韓國

vs.

中國)ECOGPS(0-1vs.

2)轉(zhuǎn)移部位數(shù)(1

vs.>1)既往奧沙利鉑的使用(是

vs.

否)同步貝伐珠單抗治療(是

vs.

否)mXELIRI±貝伐珠單抗(n=326)FOLFIRI±貝伐珠單抗(n=324)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性或患者自己判斷隨機

1:1主要終點:

OS次要終點:

PFS,

TTF,

ORR,DCR,

相對劑量強度(RDI),

不良事件發(fā)生率以及UGT1A1多態(tài)性與不良事件的相關(guān)性年齡20歲及以上組織學(xué)確認(rèn)不可切除CRC因不可耐受的毒性,

疾病進(jìn)展退出一線化療或影像學(xué)手段確認(rèn)的末次輔助化療給藥180天內(nèi)復(fù)發(fā)ECOGPS

0-2生存預(yù)期至少90天足夠肝腎骨髓功能XuRH,etal.LancetOncol.2018

May;19(5):660-671.AXEPT研究：二線支持伊立替康和卡培他濱的聯(lián)合FOLFIR260612 18 24自隨機后時間

(月)30360255075100mXELIRI

(N=326):

中位16.8個月FOLFIRI

(N=324):

中位15.4個月HR=0.85;95%CI:

0.71-1.02;非劣效性P<0.0001(第一個非劣效性界值1.30)非劣效性P<0.0001(第二個非劣效性界值1.25)OS

(%)mXELIRI(N=326):中位8.4個月FOLFIRI

(N=324):

中位7.2個月HR=0.95;95%CI:0.81-1.11;

P=0.5110075502500612 18 24 30自隨機后時間(月)36PFS

(%)XuRH,etal.LancetOncol.2018

May;19(5):660-671.AXEPT研究：二線支持伊立替康和卡培他濱的聯(lián)合mXELIRI±Bev

療效不劣于FOLFIRI±Bev0612 18 2430360255075100mXELIR27PriceTJ.LancetOncol.2018

May;19(5):587-589.盡管存在一些未得到回答的問題,

徐瑞華教授及其團(tuán)隊所完成的這項研究具有改變臨床實踐的潛力,

當(dāng)部分患者需要接受以伊立替康為基礎(chǔ)的方案時,改良XELIRI方案可作為一種新的選擇AXEPT研究：二線支持伊立替康和卡培他濱的聯(lián)合2018

Lancet

Oncol對AXEPT研究發(fā)表述評:具有改變臨床實踐的潛力2018年被CSCO指南推薦為二線治療選擇PriceTJ.LancetOncol.2018M28REVERCE：瑞戈非尼二線+PD后西妥昔單抗

vs.

西妥昔單抗二線＋PD后瑞戈非尼的隨機II期臨床研究2018ASCO

GIREVERCE：瑞戈非尼二線+PD后西妥昔單抗vs.西妥29REVERCE：瑞戈非尼(R)-西妥昔單抗(C)

vs.

西妥昔單抗(C)-瑞戈非尼(R)PFS1和PFS22018ASCO

GIREVERCE：瑞戈非尼(R)-西妥昔單抗(C)vs.西30REVERCE：瑞戈非尼(R)-西妥昔單抗(C)

vs.

西妥昔單抗(C)-瑞戈非尼(R)OS生物標(biāo)志物分析中，高PIGF與VEGFR3表達(dá)與瑞戈非尼的PFS

明顯相關(guān)CET

治療之后出現(xiàn)的基因變化（如

RAS/BRAF/EGFRS492R/HER-2

擴增/C-MET擴增）更為常見REGO之后1，0，0，2，2。CET之后11，1，2，4，4。REVERCE：瑞戈非尼(R)-西妥昔單抗(C)vs.西31免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)2目錄CONTE

NTS老樹開新花：一線、維持、二線及后線3免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)32CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi治療dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2018ASCO

GICheckMate142:Nivo+/-Ipi治療dMM33CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi治療dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌摘要553（聯(lián)合）摘要554（單藥）78%havereduction，ORR

55%60%havereduction，ORR

33%2018ASCO

GICheckMate142:Nivo+/-Ipi治療dMM34CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi治療dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌摘要553（聯(lián)合）12m-PFS率

71%摘要553（聯(lián)合）12m-OS率

85%摘要554（單藥）12m-PFS率

44%摘要554（單藥）12m-OS率

72%2018ASCO

GICheckMate142:Nivo+/-Ipi治療dMM35CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi治療dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2018

ESMOCheckMate142:Nivo+/-Ipi治療dMM36CheckMate

142:

Nivo+低劑量Ipi組一線治療的RR可達(dá)60%2018

ESMOCheckMate142:Nivo+低劑量Ipi組一線治37CheckMate

142:

Nivo+低劑量Ipi組的RR和DCR腫瘤持續(xù)緩解（mDoR未達(dá)到）大于12w的疾病控制率高（84）大部分患者腫瘤負(fù)荷和基線相比有減?。?4）2018

ESMOCheckMate142:Nivo+低劑量Ipi組的RR38CheckMate

142:

Nivo+低劑量Ipi組的PFS和OS中位隨訪14個月時，mPFS和OS都未達(dá)到12個月的PFS和OS率可達(dá)77和832018

ESMOCheckMate142:Nivo+低劑量Ipi組的PF39CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi三組患者的緩解率2018

ESMOCheckMate142:Nivo+/-Ipi三組患者40CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi三組患者的PFS和OSCheckMate142:Nivo+/-Ipi三組患者41CheckMate

142:

Nivo+/-Ipi三組的安全性CheckMate142:Nivo+/-Ipi三組的安422016

ASCOMEK抑制劑抗PD-L1抗體2016--‐ASCO初步探索：MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療mCRC（后線）2016ASCOMEK抑制劑抗PD-L1抗體2016--‐43PATIENTS

(N=363)Histologicallyconfirmed

mCRC.Diseaseprogressionor

wasintolerantto≥2systemicCTregimensformCRC[must

haveincludedfluoropyrimidines,irinotecan,and

oxaliplatin].*ECOGPS0or

1.Afterthe~5%capforMSI-H

ptsisreached,onlyMSSptsareeligible.Oncethe50%capforRAS

WThasbeenreached,

onlyextendedRASMUTptswill

beeligible.Regorafenib160mg/day,

3Won/1Woff(28day

cycle)Atezolizumabmonotherapy1200mg

Q3WR2:1:1Atezolizumab840mgIVQ2W+cobimetinib60mgorally21/7

days2018-ESMO-GIEfficacyandsafetyresultsfromIMblaze370,arandomizedphaseIIIstudycomparingatezolizumabpluscobimetinibandatezolizumabmonotherapyvs.regorafenibinchemotherapy-refractorymetastaticcolorectal

cancer.隨機對照：MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療mCRC（后線）PATIENTS(N=363)R2:1:12018-ESM44CharacteristicsCOTEZON=183ATEZON=90REGON=90RASstatus,%WTMUTMissing4055538584345312MSIstatus,

%HighStable/lowMissing2935392408911PD-L1status,

%High

(≥1%)Low

(<1%)Missing434611394714344421STRATIFICATION:ExtendedRASmutation

statusTimesincediagnosisoffirstmetastasis(<18movs≥18

mo)主要終點：OS次要終點：PFS，ORR，DoR2018-ESMO-GI隨機對照：MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療mCRC（后線）2018ASCO

GICOTEZON=183ATEZON=90REGO45隨機對照：MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療mCRC（后線）EfficacyCOTEZON=183ATEZON=90REGON=90MedianOS,

mo8.97.18.5HRvs

REGO1.001.19N/A(95%CI)

P-value(0.73-1.38)

0.9871(0.83-1.71)

0.336012-moOS,

%38.527.236.6MedianPFS,

mo1.91.92.0HRvs

REGO1.251.25NA(95%

CI)(0.94-1.65)(1.00-1.94)ORR,

%2.72.22.2SD,

%23.518.932.2DCR,

%26.221.134.4MedianDoR,

mo11.44.99.2IMBLAZE370didnotmettheprimaryendpointof

OSatezolizumabpluscobimetinibdidnotmeettheOSendpointversus

regorafenib.2018-ESMO-GI2018ASCO

GI隨機對照：MEK抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療mCRC（后線）46免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)2目錄CONTE

NTS老樹開新花：一線、維持、二線及后線3免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)47呋喹替尼（愛優(yōu)特）2018.11.24.上市呋喹替尼（愛優(yōu)特）2018.11.24.上市48免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)2目錄CONTE

NTS老樹開新花：一線、維持、二線及后線3免疫檢查點抑制劑新數(shù)據(jù)：冰火兩重天1新藥上市：三線治療新標(biāo)準(zhǔn)49ESMO：姑息一線治療三藥化療和兩藥化療的再PK2018-ESMO-LBA20Notreatmentoranytreatmentstartedbeyond3monthsafter

PD1ESMO：姑息一線治療三藥化療和兩藥化療的再PK2018-E501stline–RECISTResponse

Rate1stline-ProgressionFree

SurvivalESMO：姑息一線治療三藥化療和兩藥化療的再PK1stline–RECISTResponseRat51ESMO：姑息一線治療三藥化療和兩藥化療的再PKESMO：姑息一線治療三藥化療和兩藥化療的再PK52Valentino研究:Pan+5-FU維持

vs.

Pan

單藥Valentino研究:Pan+5-FU維持vs.Pa53Valentino研究:

Pan+5-FU維持治療相比Pan單藥延長PFS2018ASCO

#3505Valentino研究:Pan+5-FU維持治療相比Pan54Valentino研究:

Pan+5-FU維持治療相比Pan單藥延長PFSValentino研究:Pan+5-FU維持治療相比Pan55Valentino研究:

Pan+5-FU維持治療相比Pan單藥延長DORValentino研究:Pan+5-FU維持治療相比Pan56AXEPT研究：二線支持伊立替康和卡培他濱的聯(lián)合FOLFIRI組劑量伊立替康靜注180mg/m2,90min左旋鳥苷(L)-亮氨酸200mg/m2或無法獲得則可給予右旋糖酐[d,

l]-亮氨酸400mg/m2,

120minFU

400mg/m2

d1推注,

隨后2400mg/m2連續(xù)輸注46h每14天重復(fù)±貝伐珠單抗5mg/kgd130-90minmXELIRI組伊立替康200mg/m2

d1靜脈輸注90min卡培他濱800mg/m2

d1-14

bid每21天重復(fù)±貝伐珠單抗7.5mg/kgd130-90min貝伐珠單抗的治療與否取決于研究者和患者判斷，根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)護(hù)政策和治療環(huán)境非劣效性的定義:OSHR的上限不超過1.30(預(yù)計FOLFIRI組中位OS

12.6個月,

mXELIRI組中位OS9.7個月;

單側(cè)顯著性水平0.025,

80%的效力),此外還設(shè)置了第二個非劣效性界值,

即OS

HR的上限不超過1.25平衡因素：國家(日本

vs.

韓國

vs.

中國)ECOGPS(0-1vs.

2)轉(zhuǎn)移部位數(shù)(1

vs.>1)既往奧沙利鉑的使用(是

vs.

否)同步貝伐珠單抗治療(是

vs.

否)mXELIRI±貝伐珠單抗(n=326)FOLFIRI±貝伐珠單抗(n=324)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性或患者自己判斷隨機

1:1主要終點:

OS次要終點:

PFS,

TTF,

ORR,DCR,

相對劑量強度(RDI),

不良事件發(fā)生率以及UGT1A1多態(tài)性與不良事件的相關(guān)性年齡20歲及以上組織學(xué)確認(rèn)不可切除CRC因不可耐受的毒性,

疾病進(jìn)展退出一線化療或影像學(xué)手段確認(rèn)的末次輔助化療給藥180天內(nèi)復(fù)發(fā)ECOGPS

0-2生存預(yù)期至少90天足夠肝腎骨髓功能XuRH,etal.LancetOncol.2018

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