美國、亞太和歐洲慢乙肝防治指南課件

美國、亞太和歐洲慢乙肝防治指南美國、亞太和歐洲慢乙肝防治指南優(yōu)化慢乙肝治療策略的展望用更好的治療手段以獲得停藥后疾病持續(xù)緩解,乙肝病毒e抗原(HBeAg)血清轉(zhuǎn)換乙肝病毒(HBV)DNA檢測不到乙肝病毒表面抗原(HBsAg)血清轉(zhuǎn)換縮短治療時(shí)間，減少不良反應(yīng)降低核苷類似物耐藥風(fēng)險(xiǎn)采用標(biāo)準(zhǔn)方法定量檢測病毒抗原更個(gè)體化的治療乙肝研究出更合理，更有效的聯(lián)合治療方案優(yōu)化慢乙肝治療策略的展望各指南的熱門話題AASLD,APASL及EASL指南熱點(diǎn)話題哪些患者需要治療?選擇何種藥物治療?何時(shí)能夠停止治療?各指南的熱門話題美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）慢乙肝指南美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）慢乙肝指南哪些患者應(yīng)該治療哪些患者應(yīng)該治療，這并不是主要問題，重要的是何時(shí)開始治療：立刻治療還是繼續(xù)監(jiān)測？等到有治療指征時(shí)治療？所有HBV攜帶者都是潛在需要治療的患者現(xiàn)在不需要治療的患者將來還是有可能需要治療-HBV復(fù)制狀態(tài)改變、肝臟炎癥活動(dòng)程度的改變-可以提供更多、更好的治療方案哪些患者應(yīng)該治療哪些患者應(yīng)該治療，這并不是主要問題，重要的是何時(shí)開始治療利益風(fēng)險(xiǎn)患者年齡及費(fèi)用選擇不良反應(yīng)藥物耐藥-確切療效-長期持續(xù)應(yīng)答如果不治療可能出現(xiàn)的嚴(yán)重后果如果治療可能出現(xiàn)的長期獲益何時(shí)開始治療利益風(fēng)險(xiǎn)患者年齡及費(fèi)用選擇不良反應(yīng)如果不治AASLD慢乙肝患者治療指南HBeAgHBVDNA(IU/mL)ALT(×ULN)建議+>20,000<2×觀察如果年齡>40歲，ALT持續(xù)高于正常-2×ULN，或有HCC家族史考慮肝活檢；如果有中/重度炎癥活動(dòng)/纖維化應(yīng)考慮治療+>20,000>2×觀察3-6月，如無自發(fā)HBeAg血清轉(zhuǎn)換需要治療；如果出現(xiàn)黃疸或失代償立即治療->20,000>2×治療-2,000-20,0001->2×考慮肝活檢；如果有中/重度炎癥活動(dòng)/纖維化應(yīng)考慮治療-<2000<ULN觀察AASLD慢乙肝患者治療指南HBeAgHBVDNAALT建AASLD肝硬化患者治療指南HBeAgHBVDNA(IU/mL)建議代償性+/->2000治療<2000如ALT升高治療檢測不到監(jiān)測失代償性+/-可以檢測到治療并做肝移植評(píng)估+/-檢測不到做肝移植評(píng)估AASLD肝硬化患者治療指南HBeAgHBVDNA(IU/何時(shí)開始治療？延遲治療的患者－免疫耐受期的年輕患者－無活動(dòng)攜帶狀態(tài)患者需要治療患者－處于免疫耐受狀態(tài)且年齡＞40歲－HBVDNA及ALT波動(dòng)的患者－有HCC家族史患者需要立刻治療的患者－急性肝衰竭－失代償性肝硬化－慢性肝炎急性進(jìn)展期－代償性肝硬化且HBVDNA＞2000IU/ml－肝硬化前期，生化學(xué)/組織學(xué)提示有炎癥活動(dòng)或者纖維化，并持續(xù)高HBVDNA何時(shí)開始治療？延遲治療的患者治療干擾素核苷酸類似物用藥途徑非口服口服抗病毒活性中等，有免疫作用強(qiáng)抗病毒活性：ETV>LdT>TDF>LAM>ADVHBsAg轉(zhuǎn)陰1年后1-3%少見，1年后0-1%耐藥突變無1年后0-25%：LAM>LdT>TDF/ETV不良反應(yīng)常見少見，ADV-腎毒性：5年后3%費(fèi)用/年（美元）18000～2500-9000選擇何種藥物治療？治療干擾素核苷酸類似物用藥途徑非口服口服抗病毒活性中等，強(qiáng)抗何時(shí)停止治療？Pegylated干擾素－有限療程：12月（HBeAg＋

＆HBeAg－）核苷（酸）類似物－HBeAg＋

HBeAg血清轉(zhuǎn)換

≥6月鞏固治療－HBeAg－

治療終點(diǎn)不清，HBsAg轉(zhuǎn)陰后－代償性肝硬化終身；HBsAg轉(zhuǎn)陰后，HBeAg血清轉(zhuǎn)換后鞏固治療－失代償性肝硬化終身何時(shí)停止治療？Pegylated干擾素亞太肝病研究協(xié)會(huì)（APASL）慢乙肝指南亞太肝病研究協(xié)會(huì)（APASL）慢乙肝指南I級(jí)

至少1個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)II級(jí)

設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列或病例對(duì)照研究III級(jí)

病例系列，病例報(bào)告或有缺陷的臨床試驗(yàn)IV級(jí)

受敬重的權(quán)威人士根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告給出的意見建議的證據(jù)等級(jí)I級(jí) 至少1個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)建議的證據(jù)等級(jí)那些患者應(yīng)該治療&何時(shí)開始建議

4

ALT>2xULN且HBV-DNA>2.0x104IU/ml(1x105拷貝/ml)HBeAg(+)患者或

>2x103IU/ml(1x104拷貝/ml的HBeAg(–)患者應(yīng)考慮治療

(I)患者ALT進(jìn)行性升高或ALT>5xULN可能是病情進(jìn)展并惡化，隨后:?重型肝炎

或

肝功能失代償:

盡可能早開始治療

(II)?自發(fā)HBeAg血清轉(zhuǎn)換/清除:觀察3-6

月

(II)建議4患者ALT進(jìn)行性升高或ALT>5xULN可能何種藥物開始治療建議

5患者可用a干擾素,聚乙二醇干擾素,恩替卡韋,阿德福韋酯,替比夫定或拉米夫定治療

(I)胸腺肽-a也可應(yīng)用

(I).對(duì)于可能出現(xiàn)或已有肝功能失代償?shù)幕颊咄扑]用拉米夫定(II).恩替卡韋及替比夫定在這種情況下同樣可以用

(III)*考慮療程,成本,起效速度

及不良反應(yīng)何種藥物開始治療建議5*考慮療程,成本,起效速度及不

a干擾素:

對(duì)

HBeAg(+)患者治療

4-6個(gè)月而對(duì)HBeAg(-)患者至少治療1年

(I)聚乙二醇干擾素:對(duì)

HBeAg(+)患者至少治療6個(gè)月

(II)而對(duì)

HBeAg(-)患者至少治療

12個(gè)月(I)胸腺肽

a1:6個(gè)月(I)*治療后觀察6-12個(gè)月

治療終點(diǎn)&何時(shí)停止治療建議

8a干擾素:對(duì)HBeAg(+)患者治療4-6個(gè)月治療終點(diǎn)&何時(shí)停止治療對(duì)HBeAg(+)患者,當(dāng)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，同時(shí)相隔至少6個(gè)月的2次HBVDNA檢測不到時(shí)可停止治療

(II)對(duì)HBeAg(-)患者,如果相隔6個(gè)月3次HBV-DNA檢測不到時(shí)可考慮停止治療

(II)建議

9治療終點(diǎn)&何時(shí)停止治療對(duì)HBeAg(+)患者,當(dāng)HBe歐洲肝病研究協(xié)會(huì)（EASL）慢乙肝指南歐洲肝病研究協(xié)會(huì)（EASL）慢乙肝指南哪些患者應(yīng)該治療HBeAg+和HBeAg-患者治療指征相同治療指征依賴于HBVDNAALT肝組織活檢哪些患者應(yīng)該治療HBeAg+和HBeAg-患者治療指征相特殊人群免疫耐受患者無需治療輕度慢乙肝患者無需治療代償性肝硬化患者且HBVDNA檢測不到治療失代償性肝硬化患者迫切需要治療特殊人群免疫耐受患者如何治療HBeAg＋或HBeAg－PEGIFNHBVDNA<7logALT<3UNAs恩替卡韋或替諾福韋或替比夫定在12周時(shí)↓HBVDNA<1log如果在24w或48wHBVDNA仍然+換NAs如何治療HBeAg＋或HBeAg－PEGIFNNAs在12治療終點(diǎn)1.HBsAg血清轉(zhuǎn)換2.HBeAg血清轉(zhuǎn)換3.NAs：HBVDNA檢測不到，預(yù)防耐藥4.IFN:HBVDNA<10000copies/mL治療終點(diǎn)1.HBsAg血清轉(zhuǎn)換EASL指南建議的治療終點(diǎn)理想的治療終點(diǎn)：(HBeAg陽性及HBeAg陰性患者)持續(xù)的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清轉(zhuǎn)換,標(biāo)志炎癥完全緩解,長期預(yù)后改善滿意的治療終點(diǎn)：(HBeAg陽性患者)持續(xù)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換,能改善預(yù)后基本的治療終點(diǎn)：(HBeAg陽性及HBeAg陰性患者)NRTI治療維持的HBVDNA檢測不到或IFN治療后持續(xù)的HBVDNA檢測不到

EASLGuideline2009EASL指南建議的治療終點(diǎn)理想的治療終點(diǎn)：(HBeAg陽性

聚乙二醇干擾素:HBeAg陽性和陰性患者均為48周

核苷（酸）類似物治療在獲得e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，應(yīng)再延長治療6到12個(gè)月（優(yōu)先考慮）HBeAg(-)患者、沒有獲得e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg(+)患者、肝硬化患者(包括已出現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換的肝硬化患者)應(yīng)接受長期治療

EASL指南建議治療療程

EASL指南建議治療療程

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換:是核苷（酸）類似物進(jìn)行有限治療的目標(biāo)研究表明，核苷（酸）類似物進(jìn)行治療時(shí),在HBVDNA檢測不到的條件下，如果獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，可以在繼續(xù)治療24周到48周后停止治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，應(yīng)每隔6個(gè)月檢測HBsAgHBeAg陽性患者能用核苷（酸）類似物進(jìn)行有限治療EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofChronicHepatitisB.InPress HBeAg陽性患者能用EASLClinicalPra總結(jié)（1）替比夫定對(duì)慢性乙型肝炎抗病毒治療療效是滿意的HBeAg（＋）患者24周有45%HBVDNA檢測不到2年有88％HBVDNA檢測不到e抗原血清轉(zhuǎn)換可達(dá)29%3年e抗原消失可達(dá)56%HBV復(fù)制中間體cccDNA，核苷（酸）類耗盡此復(fù)制中間體需14.5年，有難度現(xiàn)有資料證明替比夫定對(duì)HBsAg下降，消失，s抗原血清轉(zhuǎn)換有作用，因而有希望總結(jié)（1）替比夫定對(duì)慢性乙型肝炎抗病毒治療療效是滿意的總結(jié)（2）替比夫定目前資料有兩方面1.對(duì)免疫方面有促進(jìn)作用（武漢，徐州，重慶）2.對(duì)HBsAg下降消失及s抗原血清轉(zhuǎn)換Warsthorn在2009年歐洲肝病年會(huì)上報(bào)到：162例病例，9例s抗原消失（5.6%），其中有s血清轉(zhuǎn)換5例有三個(gè)模式：（1）快速下降,（>1log10IU/ml)有18名，其中8例3年后s抗原消失（2）緩慢下降占47%，其中1例3年后消失（3）波動(dòng)下降占35%3年后有91/162病人e抗原消失（占56%）中，同時(shí)伴有s抗原消失占9%（其中包括血清轉(zhuǎn)換）K.Wursthorn，et.al,KINETICSofHBsAgdeclineinHBeAg+,CopenhagenEASL,2009總結(jié)（2）替比夫定目前資料有兩方面K.Wursthorn，e美國、亞太和歐洲慢乙肝防治指南美國、亞太和歐洲慢乙肝防治指南優(yōu)化慢乙肝治療策略的展望用更好的治療手段以獲得停藥后疾病持續(xù)緩解,乙肝病毒e抗原(HBeAg)血清轉(zhuǎn)換乙肝病毒(HBV)DNA檢測不到乙肝病毒表面抗原(HBsAg)血清轉(zhuǎn)換縮短治療時(shí)間，減少不良反應(yīng)降低核苷類似物耐藥風(fēng)險(xiǎn)采用標(biāo)準(zhǔn)方法定量檢測病毒抗原更個(gè)體化的治療乙肝研究出更合理，更有效的聯(lián)合治療方案優(yōu)化慢乙肝治療策略的展望各指南的熱門話題AASLD,APASL及EASL指南熱點(diǎn)話題哪些患者需要治療?選擇何種藥物治療?何時(shí)能夠停止治療?各指南的熱門話題美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）慢乙肝指南美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）慢乙肝指南哪些患者應(yīng)該治療哪些患者應(yīng)該治療，這并不是主要問題，重要的是何時(shí)開始治療：立刻治療還是繼續(xù)監(jiān)測？等到有治療指征時(shí)治療？所有HBV攜帶者都是潛在需要治療的患者現(xiàn)在不需要治療的患者將來還是有可能需要治療-HBV復(fù)制狀態(tài)改變、肝臟炎癥活動(dòng)程度的改變-可以提供更多、更好的治療方案哪些患者應(yīng)該治療哪些患者應(yīng)該治療，這并不是主要問題，重要的是何時(shí)開始治療利益風(fēng)險(xiǎn)患者年齡及費(fèi)用選擇不良反應(yīng)藥物耐藥-確切療效-長期持續(xù)應(yīng)答如果不治療可能出現(xiàn)的嚴(yán)重后果如果治療可能出現(xiàn)的長期獲益何時(shí)開始治療利益風(fēng)險(xiǎn)患者年齡及費(fèi)用選擇不良反應(yīng)如果不治AASLD慢乙肝患者治療指南HBeAgHBVDNA(IU/mL)ALT(×ULN)建議+>20,000<2×觀察如果年齡>40歲，ALT持續(xù)高于正常-2×ULN，或有HCC家族史考慮肝活檢；如果有中/重度炎癥活動(dòng)/纖維化應(yīng)考慮治療+>20,000>2×觀察3-6月，如無自發(fā)HBeAg血清轉(zhuǎn)換需要治療；如果出現(xiàn)黃疸或失代償立即治療->20,000>2×治療-2,000-20,0001->2×考慮肝活檢；如果有中/重度炎癥活動(dòng)/纖維化應(yīng)考慮治療-<2000<ULN觀察AASLD慢乙肝患者治療指南HBeAgHBVDNAALT建AASLD肝硬化患者治療指南HBeAgHBVDNA(IU/mL)建議代償性+/->2000治療<2000如ALT升高治療檢測不到監(jiān)測失代償性+/-可以檢測到治療并做肝移植評(píng)估+/-檢測不到做肝移植評(píng)估AASLD肝硬化患者治療指南HBeAgHBVDNA(IU/何時(shí)開始治療？延遲治療的患者－免疫耐受期的年輕患者－無活動(dòng)攜帶狀態(tài)患者需要治療患者－處于免疫耐受狀態(tài)且年齡＞40歲－HBVDNA及ALT波動(dòng)的患者－有HCC家族史患者需要立刻治療的患者－急性肝衰竭－失代償性肝硬化－慢性肝炎急性進(jìn)展期－代償性肝硬化且HBVDNA＞2000IU/ml－肝硬化前期，生化學(xué)/組織學(xué)提示有炎癥活動(dòng)或者纖維化，并持續(xù)高HBVDNA何時(shí)開始治療？延遲治療的患者治療干擾素核苷酸類似物用藥途徑非口服口服抗病毒活性中等，有免疫作用強(qiáng)抗病毒活性：ETV>LdT>TDF>LAM>ADVHBsAg轉(zhuǎn)陰1年后1-3%少見，1年后0-1%耐藥突變無1年后0-25%：LAM>LdT>TDF/ETV不良反應(yīng)常見少見，ADV-腎毒性：5年后3%費(fèi)用/年（美元）18000～2500-9000選擇何種藥物治療？治療干擾素核苷酸類似物用藥途徑非口服口服抗病毒活性中等，強(qiáng)抗何時(shí)停止治療？Pegylated干擾素－有限療程：12月（HBeAg＋

＆HBeAg－）核苷（酸）類似物－HBeAg＋

HBeAg血清轉(zhuǎn)換

≥6月鞏固治療－HBeAg－

治療終點(diǎn)不清，HBsAg轉(zhuǎn)陰后－代償性肝硬化終身；HBsAg轉(zhuǎn)陰后，HBeAg血清轉(zhuǎn)換后鞏固治療－失代償性肝硬化終身何時(shí)停止治療？Pegylated干擾素亞太肝病研究協(xié)會(huì)（APASL）慢乙肝指南亞太肝病研究協(xié)會(huì)（APASL）慢乙肝指南I級(jí)

至少1個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)II級(jí)

設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列或病例對(duì)照研究III級(jí)

病例系列，病例報(bào)告或有缺陷的臨床試驗(yàn)IV級(jí)

受敬重的權(quán)威人士根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告給出的意見建議的證據(jù)等級(jí)I級(jí) 至少1個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)建議的證據(jù)等級(jí)那些患者應(yīng)該治療&何時(shí)開始建議

4

ALT>2xULN且HBV-DNA>2.0x104IU/ml(1x105拷貝/ml)HBeAg(+)患者或

>2x103IU/ml(1x104拷貝/ml的HBeAg(–)患者應(yīng)考慮治療

(I)患者ALT進(jìn)行性升高或ALT>5xULN可能是病情進(jìn)展并惡化，隨后:?重型肝炎

或

肝功能失代償:

盡可能早開始治療

(II)?自發(fā)HBeAg血清轉(zhuǎn)換/清除:觀察3-6

月

(II)建議4患者ALT進(jìn)行性升高或ALT>5xULN可能何種藥物開始治療建議

5患者可用a干擾素,聚乙二醇干擾素,恩替卡韋,阿德福韋酯,替比夫定或拉米夫定治療

(I)胸腺肽-a也可應(yīng)用

(I).對(duì)于可能出現(xiàn)或已有肝功能失代償?shù)幕颊咄扑]用拉米夫定(II).恩替卡韋及替比夫定在這種情況下同樣可以用

(III)*考慮療程,成本,起效速度

及不良反應(yīng)何種藥物開始治療建議5*考慮療程,成本,起效速度及不

a干擾素:

對(duì)

HBeAg(+)患者治療

4-6個(gè)月而對(duì)HBeAg(-)患者至少治療1年

(I)聚乙二醇干擾素:對(duì)

HBeAg(+)患者至少治療6個(gè)月

(II)而對(duì)

HBeAg(-)患者至少治療

12個(gè)月(I)胸腺肽

a1:6個(gè)月(I)*治療后觀察6-12個(gè)月

治療終點(diǎn)&何時(shí)停止治療建議

8a干擾素:對(duì)HBeAg(+)患者治療4-6個(gè)月治療終點(diǎn)&何時(shí)停止治療對(duì)HBeAg(+)患者,當(dāng)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，同時(shí)相隔至少6個(gè)月的2次HBVDNA檢測不到時(shí)可停止治療

(II)對(duì)HBeAg(-)患者,如果相隔6個(gè)月3次HBV-DNA檢測不到時(shí)可考慮停止治療

(II)建議

9治療終點(diǎn)&何時(shí)停止治療對(duì)HBeAg(+)患者,當(dāng)HBe歐洲肝病研究協(xié)會(huì)（EASL）慢乙肝指南歐洲肝病研究協(xié)會(huì)（EASL）慢乙肝指南哪些患者應(yīng)該治療HBeAg+和HBeAg-患者治療指征相同治療指征依賴于HBVDNAALT肝組織活檢哪些患者應(yīng)該治療HBeAg+和HBeAg-患者治療指征相特殊人群免疫耐受患者無需治療輕度慢乙肝患者無需治療代償性肝硬化患者且HBVDNA檢測不到治療失代償性肝硬化患者迫切需要治療特殊人群免疫耐受患者如何治療HBeAg＋或HBeAg－PEGIFNHBVDNA<7logALT<3UNAs恩替卡韋或替諾福韋或替比夫定在12周時(shí)↓HBVDNA<1log如果在24w或48wHBVDNA仍然+換NAs如何治療HBeAg＋或HBeAg－PEGIFNNAs在12治療終點(diǎn)1.HBsAg血清轉(zhuǎn)換2.HBeAg血清轉(zhuǎn)換3.NAs：HBVDNA檢測不到，預(yù)防耐藥4.IFN:HBVDNA<10000copies/mL治療終點(diǎn)1.HBsAg血清轉(zhuǎn)換EASL指南建議的治療終點(diǎn)理想的治療終點(diǎn)：(HBeAg陽性及HBeAg陰性患者)持續(xù)的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清轉(zhuǎn)換,標(biāo)志炎癥完全緩解,長期預(yù)后改善滿意的治療終點(diǎn)：(HBeAg陽性患者)持續(xù)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換,能改善預(yù)后基本的治療終點(diǎn)：(HBeAg陽性及HBeAg陰性患者)NRTI治療維持的HBVDNA檢測不到或IFN治療后持續(xù)的HBVDNA檢測不到

EASLGuideline2009EASL指南建議的治療終點(diǎn)理想的治療終點(diǎn)：(HBeAg陽性

聚乙二醇干擾素:HBeAg陽性和陰性患者均為48周

核苷（酸）類似物治療在獲得e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，應(yīng)再延長治療6到12個(gè)月（優(yōu)先考慮）HBeAg(-)患者、沒有獲得e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg(+)患者、肝硬化患者(包括已出現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換的肝硬化患者)應(yīng)接受長期治療

EASL指南建議治療療程

EASL指南建議治療療程

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換:是核苷（