抗菌藥物新藥研發(fā)進(jìn)展概述課件

抗菌藥物新藥研發(fā)進(jìn)展概述新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部陳跡講述內(nèi)容一、抗生素回顧二、抗菌藥物研發(fā)概況三、抗菌藥物研究展望一、抗生素回顧前幾個世紀(jì)。連年戰(zhàn)爭伴隨著瘟疫，歐洲有1／3的人口死于黑死病暴發(fā)；墨西哥有半數(shù)人口被天花奪走性命。原有2000萬印第安人的美洲，白人登陸后由于外來疾病的傳入使人口銳減。一、抗生素回顧1929年英國人弗萊明(AlexanderFleming,1881～1955年)發(fā)現(xiàn)青霉菌產(chǎn)物青霉素能抑制金黃色葡萄球菌的生長。

1940年Florey等提取出青霉素的結(jié)晶純品，并證實(shí)了其臨床應(yīng)用價值，給感染疾病的臨床治療帶來了一次大的革命。一、抗生素回顧此后鏈霉素(1944年)、氯霉素(1947年)、四環(huán)素(1948年)、紅霉素(1952年)、頭孢菌素（1959年）、林可霉素(1962年)以及慶大霉素(1963年)、奎諾酮類（1980年）……相繼被發(fā)現(xiàn)并研制成功。鏈霉素四環(huán)素紅霉素一、抗生素回顧由于抗生素的廣泛使用,特別是不合理的臨床誤用,在臨床上出現(xiàn)兩個問題：1、細(xì)菌耐藥性逐年增加，致使一些抗生素療效降低，甚至無效，如耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素的腸球菌(VRE)和多耐藥性結(jié)核桿菌（MDR–TB）一、抗生素回顧1990年，耐萬古霉素的腸球菌、耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”被發(fā)現(xiàn)。1920年，醫(yī)院感染的主要病原菌是鏈球菌。1960年，產(chǎn)生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代鏈球菌成為醫(yī)院感染的主要菌種。耐青霉素的肺炎鏈球菌同時出現(xiàn)。一、抗生素回顧2、一些非致病菌成為條件致病菌,如銅綠假單胞菌是一種常見的革蘭陰性致病菌,是引起病人在住院期間發(fā)生感染的第三大致病菌。?因此開發(fā)化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特及有創(chuàng)新性的作用機(jī)制對耐藥菌有效的抗感染藥物是各國政府科研機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)師所共同面臨的緊迫任務(wù)。二、抗菌藥物研發(fā)概況（一）新型抗菌藥物的研發(fā)特點(diǎn)

1、新上市抗菌藥物逐年減少，短期內(nèi)不會有太多的抗菌藥物上市。年代40～50607080902001后合計產(chǎn)品總數(shù)47565230266217修飾品數(shù)5284627256137歷年上市的新抗生素數(shù)量

2022/12/215抗菌藥物新藥量和死亡數(shù)2、通過對現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)修飾獲得的新型抗菌藥物(化合物)報道較少，主要集中在頭孢菌素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等個別品種。新出現(xiàn)的抗菌藥物正成為研究熱點(diǎn)，如酮內(nèi)酯類、惡唑烷酮類、鏈陽霉素類、棘白霉素類等。3、抗革蘭陽性菌與抗真菌藥物所占比例較高，包括糖肽類、惡唑烷酮類、棘白霉素類、三唑類等二、抗菌藥物研發(fā)概況4、針對耐藥菌的藥物開發(fā)比較活躍，特別是耐藥革蘭陽性菌，5、隨著基礎(chǔ)科學(xué)研究進(jìn)展，新的抗菌靶位以及新的先導(dǎo)化合物尋找將成為下一輪抗菌藥物開發(fā)重點(diǎn)。二、抗菌藥物研發(fā)概況（二）抗菌藥物的研究方向1、對抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾2、合成抗菌藥物成為重要的研究領(lǐng)域3、在基因組領(lǐng)域里進(jìn)行新的探索4、窄譜抗生素漸受重視5、聯(lián)合治療對抗耐藥性6、開發(fā)以病原菌群體感應(yīng)系統(tǒng)為靶標(biāo)的新型抗菌藥物7、繼續(xù)尋找天然產(chǎn)物抗生素2001年以來上市的新抗生素(6種)

抗生素名稱(英文名)商品名開發(fā)單位首先上市備注泰利霉素(telithromycin)KetekAventis法國(2001)酮內(nèi)酯(由紅霉素修飾)比阿培南(biapenem)OmegacinWyeth-Laderly日本(2002)碳青霉烯(硫霉素衍生物)厄他培南(ertapenem)InvanzMerck&Co.美國(2002)碳青霉烯(硫霉素衍生物)達(dá)托霉素(daptomycin)DapcinCubistPharmac美國(2003)脂肽(由A-21978C修飾)卡泊芬凈(caspofungin)CancidasMerck&Co.美國(2001)脂肽(由PneumocandinB0修飾)米卡芬凈(micafungin)Funguard藤澤藥品日本(2002)脂肽(由PneumocandinA0修飾)（1）擴(kuò)展抗菌譜

通過向青霉素G側(cè)鏈導(dǎo)入氨基等的修飾,開發(fā)出氨芐西林(ampicillin)與阿莫西林(amoxicillin)等廣譜青霉素;向側(cè)鏈導(dǎo)入羧基等的修飾,研制出對銅綠假單胞菌等難控制的革蘭陰性菌也有良好作用的抗菌譜更廣的羧芐西林(carbenicillin)與磺芐西林(sulbenicillin),繼而開發(fā)出哌拉西林(piperacillin)與美洛西林(mezlocillin)等活性更強(qiáng)的廣譜青霉素利用超敏感菌株篩選出的磺酰胺菌素(sulfaze-cin)、SQ-26700與PB-5266等單環(huán)β-內(nèi)酰胺類化合物抗菌活性低微,不能應(yīng)用。經(jīng)過大量結(jié)構(gòu)修飾,篩選出的氨曲南(azteronam)與卡蘆莫南(carumonam)具有很強(qiáng)抗革蘭陰性細(xì)菌,包括銅綠假單胞菌活性,已臨床應(yīng)用。（2）增強(qiáng)抗菌活性去掉土霉素的6位氧,制得多西環(huán)素(doxycycline),抗菌譜同四環(huán)素,但抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)2～8倍。將四環(huán)素4位的二甲氨基再導(dǎo)入7位,合成出米諾環(huán)素(minocycline),抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)8～12倍。（2）增強(qiáng)抗菌活性（3）克服耐藥性細(xì)菌耐藥性機(jī)制

1、細(xì)菌產(chǎn)生抗生素失活酶2、細(xì)菌外膜通透性改變3、細(xì)菌體內(nèi)靶位改變4、主動外排

根據(jù)細(xì)菌耐藥性的發(fā)生機(jī)制及其與抗菌藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系，尋找和研制具有抗菌活性，尤其對耐藥菌有活性的新抗菌藥；同時可以針對某些因細(xì)菌滅活酶而失效的抗菌藥物，尋找適當(dāng)?shù)拿敢种苿?，與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時可保護(hù)藥物不受滅活酶的破壞而保存其抗菌活性

（3）克服耐藥性降低底物對酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性可行的主要措施有:（1）設(shè)置障礙基團(tuán)（2）消除鈍化酶作用基團(tuán)（3）增辟新作用點(diǎn)（4）增強(qiáng)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)親和力的修飾二、抗菌藥物研發(fā)概況（5）降低毒副反應(yīng)

早期的碳青霉烯有一定中樞神經(jīng)毒性,可引起痙攣。構(gòu)效關(guān)系研究表明:中樞神經(jīng)毒性與2位含氮取代基有關(guān)。直接向鼠腦中注入亞胺培南(imipenem)引起間歇性與強(qiáng)直性痙攣的ED50分別為11與17ug/小鼠，注入培尼培南(penipenem)引起間歇性與強(qiáng)直性痙攣的ED50分別為29與41ug/小鼠,經(jīng)過修飾獲得的比阿培南(biapenem)直接注入鼠腦>300ug/小鼠亦不引起間歇性與強(qiáng)直性痙攣,臨床應(yīng)用中從未出現(xiàn)中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)。

脂肽類抗生素毒性大,且有溶血作用,不能臨床應(yīng)用。修飾脂肽肺囊康定(pneumocandin)B0

與A0

分別開發(fā)出卡泊芬凈(caspofungin)與米卡芬凈(micafun-gin)。兩者均為1,3-葡聚糖合成酶抑制劑,作用于真菌細(xì)胞壁,具有良好抗真菌活性,不與現(xiàn)有的抗真菌藥物交叉耐藥,毒副反應(yīng)遠(yuǎn)低于作用于真菌細(xì)胞膜的兩性霉素B等多烯類抗生素,用于治療侵襲性曲霉菌病與念珠菌病。

二、抗菌藥物研發(fā)概況（6）適應(yīng)制劑需要等目的

有些抗生素為了適應(yīng)制劑要求,需進(jìn)行必要的修飾。如紅霉素、氯霉素味苦,經(jīng)修飾制成無味紅霉素(2′-O-丙酰紅霉素十二烷基硫酸鹽)與無味氯霉素(氯霉素棕櫚酸酯)便于服用。四環(huán)素經(jīng)Mannich反應(yīng)制得的吡咯烷甲基四環(huán)素(rolitetracycline)水溶性大,便于注射應(yīng)用。二、抗菌藥物研發(fā)概況

現(xiàn)在認(rèn)為,新的抗生素先導(dǎo)化合物的最好來源是那些老的、以前沒有發(fā)展的抗生素的結(jié)構(gòu)。例如在獸醫(yī)學(xué)上已應(yīng)用多年的潮霉素和截短側(cè)耳素,采用新的化學(xué)方法對其進(jìn)行改造,就成為新一類的抗生素。對老的抗生素進(jìn)行化學(xué)改造成為了“新的”抗生素發(fā)現(xiàn)策略。二、抗菌藥物研發(fā)概況2、合成抗菌藥物成為重要的研究領(lǐng)域

20世紀(jì)60年代末用篩選方法獲得了許多目前仍在臨床應(yīng)用的抗生素。當(dāng)從自然界篩選這一方法已不能再產(chǎn)生新的抗生素時,化學(xué)家們開始采用對有效的抗生素進(jìn)行半合成改造并獲得了許多成功。20世紀(jì)80年代早期,制藥公司想在這條道路上再去發(fā)掘新的專利化學(xué)藥品已非常困難。因此幾乎所有制藥公司都啟動了喹諾酮計劃。但近來報道,喹諾酮類不僅在活性上增加的可能越來越少,并且延長其效用的選擇已出現(xiàn)耗竭。當(dāng)從微生物發(fā)酵產(chǎn)物中篩選抗生素變得困難時,探索開始向篩選小分子領(lǐng)域擴(kuò)展。因此,合成抗菌藥物成為重要的研究領(lǐng)域。二、抗菌藥物研發(fā)概況（1）噁唑烷酮類（oxazolidinones）噁唑烷酮類是一種主要對G+菌顯示良好活性的新型化學(xué)合成抗菌藥物，其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。目前還未發(fā)現(xiàn)該類藥物與其他蛋白質(zhì)合成抑制劑有交叉耐藥性。噁唑烷酮類化合物的開發(fā)主要是保持噁唑烷酮5位碳原子S構(gòu)型不變的情況下，對噁唑烷酮環(huán)、3位芳基和5位側(cè)鏈等位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，如利奈唑胺、嗎啉噁酮、羥哌噁酮。噁唑烷酮的結(jié)構(gòu)二、抗菌藥物研發(fā)概況（2）喹諾酮類（quinolones）一般以喹啉為先導(dǎo)化合物，在C-2、C-6和C-7位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成新的喹諾酮類化合物。267二、抗菌藥物研發(fā)概況3、在基因組領(lǐng)域里進(jìn)行新的探索在致力于合成抗生素的同時,根據(jù)微生物的基因組序列所得靶標(biāo)進(jìn)行高通量篩選可以獲得更為有希望的先導(dǎo)化合物。將抗生素產(chǎn)生鏈霉菌的基因或基因組進(jìn)行克隆和表達(dá),可制造出新的人造抗生素。微生物來源的抗生素能很容易被識別出來。那些無法在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的微生物的基因也能在其他生物體中克隆和表達(dá)。所以,在基因組領(lǐng)域里進(jìn)行新的探索,有可能會發(fā)現(xiàn)新的抗生素。二、抗菌藥物研發(fā)概況4、窄譜抗生素漸受重視

20世紀(jì)80年代醫(yī)藥工業(yè)開始把重心轉(zhuǎn)移到窄譜抗生素。窄譜藥物會有廣闊的前景,原因是相對于大企業(yè)而言,小生物技術(shù)公司在窄譜制劑的小市場會更活躍；此外快速分子診斷學(xué)的發(fā)展以及與其聯(lián)用的靶向治療都使窄譜抗生素更受歡迎。二、抗菌藥物研發(fā)概況廣譜抗生素，長期使用會使正常菌群中大量益生菌被殺死，從而導(dǎo)致原有菌群之間的平衡關(guān)系遭到破壞。臨床上稱此種現(xiàn)象為“菌群失調(diào)癥”。如長期使用廣譜抗生素治療銅綠假單胞菌感染，結(jié)果會發(fā)生條件致病菌所致的腸炎。

頭孢磺啶鈉二、抗菌藥物研發(fā)概況5、聯(lián)合治療對抗耐藥性甲氧芐氨嘧啶和磺胺甲唑是能以相同的代謝途徑先后代謝的兩種抗生素,被認(rèn)為可以聯(lián)合使用。發(fā)展新抗生素的又一策略是尋找使抗生素失活的酶抑制劑。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸和舒巴坦,已能夠成功地阻斷使氨芐青霉素和其他青霉素類失活的酶。二、抗菌藥物研發(fā)概況6、開發(fā)以病原菌群體感應(yīng)系統(tǒng)為靶標(biāo)的新型抗菌藥物具有極強(qiáng)抗藥性的“超級細(xì)菌”的出現(xiàn),使人們意識到解決細(xì)菌耐藥性的問題已迫在眉睫。目前臨床上廣泛使用的抗生素都是以細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞壁合成、葉酸合成等重要生命代謝過程為靶點(diǎn),直接殺死微生物或抑制微生物生長,在這種生存壓力的選擇下,病原微生物逐漸產(chǎn)生耐藥性。這使得人們逐漸認(rèn)識到以傳統(tǒng)方法篩選獲得的抗菌藥物已無法從根本上解決細(xì)菌耐藥性問題。通過尋找新的靶點(diǎn)開發(fā)新型抗菌藥物已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)緊迫課題。群體感應(yīng)Fuqua等在1994年,首先提出細(xì)菌具有群體感應(yīng)現(xiàn)象(quorumsensing,QS)。QS是細(xì)菌根據(jù)自身細(xì)胞密度變化進(jìn)行自我協(xié)調(diào)的一種群體行為。許多細(xì)菌產(chǎn)生并釋放一種自誘導(dǎo)物(autoinducer,AI)的信號分子,隨著細(xì)胞密度的增加,信號分子逐漸積累,當(dāng)達(dá)到一定濃度時則會與細(xì)胞漿或細(xì)胞膜上的受體蛋白結(jié)合,激活或抑制相關(guān)基因的表達(dá),從而使細(xì)菌形成一種群體行為來有效地抵御環(huán)境壓力、攻擊宿主等二、抗菌藥物研發(fā)概況近些年來,細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)成為藥物研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。針對該信號系統(tǒng)篩選的抗菌藥物與傳統(tǒng)抗生素相比,優(yōu)點(diǎn)在于它能有效阻斷病原菌的毒力因子的生成,但不影響細(xì)菌的生長,因此不會對細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生選擇性壓力。如群體感受系統(tǒng)抑制劑（如LED209），目前正處于臨床前研究階段。二、抗菌藥物研發(fā)概況7、繼續(xù)尋找天然產(chǎn)物抗生素天然抗菌物質(zhì)普遍存在于動植物中,許多活性成分是新藥研究與開發(fā)的先導(dǎo)化合物。隨著我國天然藥物研究不斷深入,越來越多抗菌、殺菌活性成分被發(fā)現(xiàn),包括抗菌肽、萜類、黃酮類、生物堿類、木脂素、酚類、皂苷和新型結(jié)構(gòu)的活性成分,天然抗菌、殺菌活性成分的來源也越來越廣泛黃酮類二、抗菌藥物研發(fā)概況A21978組分：R=正癸酰基,反異-十一烷酰基，異十二烷?；?反異-十三烷酰基達(dá)托霉素是脂肽家族的一員，屬于環(huán)十脂肽結(jié)構(gòu)群，由玫瑰孢鏈霉菌(StreptomycesroseosporusNRRL11379)發(fā)酵而得。發(fā)酵產(chǎn)物通常是一組包含不同長度脂酰側(cè)鏈的環(huán)脂肽復(fù)合物A21978。A21978的成分之一是含有十碳脂肪側(cè)鏈的脂肽——達(dá)托霉素(圖1:R=正癸?；?，C72H101N17O26)。二、抗菌藥物研發(fā)概況抗菌活性肽:當(dāng)昆蟲受到外界環(huán)境刺激時會產(chǎn)生大量具有抗菌活性的陽離子多肽，已從中篩選出百余種抗菌肽。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí),很多抗菌肽不僅有很強(qiáng)的抗菌、殺菌能力，而且還能殺死腫瘤細(xì)胞。肽鍵

二、抗菌藥物研發(fā)概況（三）已經(jīng)上市或即將上市的主要藥物1、

β-內(nèi)酰胺類藥物

（1）頭孢吡普：

瑞士Basilea公司和J&J公司開發(fā)的、具有抗耐甲氧西林葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus，MRS）活性的第五代頭孢菌素。通過結(jié)構(gòu)改造，特別是頭孢菌素母核3位修飾，藥物與MRS所特有的青霉素結(jié)合蛋白2a具有強(qiáng)大親和力，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而殺菌。該產(chǎn)品具有一般第三、四代頭孢菌素特點(diǎn)，對各種革蘭陽性菌、腸桿菌科細(xì)菌及銅綠假單胞菌具有良好抗菌活性。（2）頭孢洛林：加州制藥公司Cerexa和Foreast公司聯(lián)合開發(fā)的第五代頭孢菌素，抑制細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白（變異和非變異蛋白）發(fā)揮抗菌效果，對各種革蘭陽性菌，包括甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）、MRSA、異質(zhì)性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（hVISA）、萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA）、青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）和腸桿菌也具有抗菌效果。二、抗菌藥物研發(fā)概況二、抗菌藥物研發(fā)概況（3）多尼培南（doripenem）：日本鹽野義公司開發(fā)的碳青霉烯類藥物，對銅綠假單胞菌強(qiáng)于其他碳青霉烯類藥物；對腸桿菌科（包括產(chǎn)ESBLs菌株）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（

MSSA）、溶血鏈球菌和不動桿菌的強(qiáng)于亞胺培南。二、抗菌藥物研發(fā)概況（4）比阿培南（Biapenem）：日本W(wǎng)yeth公司開發(fā)，2002年上市。比阿培南對腎脫氫肽酶比美羅培南穩(wěn)定，不需要與腎脫氫肽酶抑制劑合用?？笹+菌活性與亞胺培南近似或稍差，優(yōu)于美羅培南?？笹－菌活性不如美洛培南，與亞胺培南相似或稍強(qiáng)?？广~綠假單胞菌活性比亞胺培南強(qiáng)2倍。二、抗菌藥物研發(fā)概況（5）厄他培南（Ertapenem）：由德國默克集團(tuán)（

Merck）公司開發(fā)的可用于社區(qū)感染的碳青霉烯類抗生素，對人類的腎脫氫肽酶穩(wěn)定，半衰期長，可一天一次用藥。本品對常見社區(qū)獲得性感染G＋菌、G－菌、兼性厭氧菌和包括擬桿菌屬在內(nèi)的厭氧菌具有強(qiáng)大的抗菌活性。二、抗菌藥物研發(fā)概況2酮內(nèi)酯類（ketolides）泰利霉素（telithromycin）由于有嚴(yán)重肝損害的不良反應(yīng)，應(yīng)用受到嚴(yán)格限制。一些正在研發(fā)的產(chǎn)品，包括賽霉素、HMR-3004、HMR-3562、HMR-3787和TE-802

等，與泰利霉素有類似的抗菌特點(diǎn)。賽霉素由雅培公司和AdvancedLifeSciences公司共同開發(fā)。對各種呼吸道感染病原體具體強(qiáng)大抗菌活性，特別是對鏈球菌抗菌作用突出，0.5mg/L可抑制90%以上的各種肺炎鏈球菌與化膿性鏈球菌，包括對大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株，對部分耐泰利霉素鏈球菌也具有抗菌作用。治療社區(qū)獲得性肺炎與慢性支氣管炎急性加重的有效率分別為82%~96%與84%~90%，迄今沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝損害作用二、抗菌藥物研發(fā)概況3喹諾酮類（1）西他沙星（Sitafloxacin）：日本第一三共制藥公司開發(fā)，2008年在日本上市，用于泌尿道和呼吸道感染，商品名Gracevit。本品屬于超廣譜氟喹諾酮類藥物，對革蘭陽性、陰性和厭氧菌都具有抗菌活性，特別是對氟喹諾酮類耐藥菌株、MRSA、青霉素不敏感肺炎鏈球菌、腸球菌也具有抗菌作用；抗厭氧菌作用于亞胺培南、甲硝唑相當(dāng)。二、抗菌藥物研發(fā)概況（2）加雷沙星（Garenoxacin）：日本富山化學(xué)與大正制藥公司共同開發(fā)，2007年在日本上市（商品名Geninax）。為6位去氟喹諾酮類，對革蘭陽性、陰性菌，厭氧菌，支原體，衣原體和結(jié)核分支菌具有抗菌作用，對葡萄球菌、肺炎鏈球菌和非典型病原體作用強(qiáng)于莫西沙星，對腸桿菌科細(xì)菌活性與氧氟沙星相似，對厭氧菌活性稍弱于甲硝唑。二、抗菌藥物研發(fā)概況（3）奈諾沙星（Nemonoxacin）：美國P&G公司開發(fā)，國內(nèi)由臺灣泰景制藥公司進(jìn)行臨床研究，為6位去氟喹諾酮類。體外抗陽性菌活性優(yōu)于左氧氟沙星，抗陰性桿菌活性與左氧氟沙星相當(dāng)。本品在我國處于Ⅲ期研究階段二、抗菌藥物研發(fā)概況（4）安妥沙星（Antofloxacin）：由上海藥物研究所與安徽環(huán)球制藥有限公司共同研發(fā)的一類創(chuàng)新藥物，該藥通過對左氧氟沙星結(jié)構(gòu)改造而來，兩者區(qū)別在于安妥沙星在8位氨基取代。安妥沙星體外抗菌作用與左氧氟沙星相似，對MRSA的活性較環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司巴沙星和洛美沙星強(qiáng)8~16倍。對A、B組鏈球菌的作用較環(huán)丙沙星、洛美沙星等強(qiáng)2~8倍。對多數(shù)革蘭陰性菌作用與環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司巴沙星和洛美沙星相似或強(qiáng)。對脆弱擬桿菌的抗菌作用也較環(huán)丙沙星、氧氟沙星、和司巴沙星強(qiáng)。4甘酰胺環(huán)素（glycylcyclines）替加環(huán)素為輝瑞（原Wyeth）公司開發(fā)的四環(huán)素衍生物，具有超廣譜抗菌作用，對革蘭陽性和陰性菌、厭氧菌及臨床常見耐藥菌，包括MRSA、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、PRSP、產(chǎn)ESBLs腸桿菌等具有抗菌活性，但對銅綠假單胞菌和變形桿菌抗菌作用較弱。細(xì)菌所產(chǎn)生的四環(huán)素主動外排耐藥機(jī)制對其無效，對四環(huán)素耐藥細(xì)菌有抗菌作用。美國Tetraphase利用自身建立的合成平臺，成功獲得多個含氟四環(huán)素類衍生物，其中fluorocycline(TP-434)可能進(jìn)入臨床研究。該化合物抗菌譜與替加環(huán)素相似，抗菌活性為替加環(huán)素的2~4倍；對小鼠大腸埃希菌菌血癥治療的50%保護(hù)劑量（PD50）為1.2mg/L，替加環(huán)素為3.5mg/L；兩者對金黃色葡萄球菌感染的PD50分別為3mg/L和17mg/L

。

5氨基糖苷類

美國Achaogen公司通過西梭米星結(jié)構(gòu)修飾獲得的ACHN-490

屬于新糖苷類化合物（neoglycosides），具有對產(chǎn)氨基糖苷類鈍化酶的葡萄球菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和不動桿菌的抗菌活性。對產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星和ACHN-490的MIC90分別為≥64、≥64、32、1mg/L。該藥物已完成Ⅰ期臨床研究，處于Ⅱ期臨床研究階段6糖肽類萬古霉素和替考拉寧臨床應(yīng)用已經(jīng)分別達(dá)50和30余年，除腸球菌外，革蘭陽性菌耐藥少見。奧利萬星（

oritavancin）和特拉萬星（telavancin）為萬古霉素衍生物，達(dá)巴萬星（dalbavancin）

為替考拉寧衍生物。與第一代糖肽類藥物相比，第二代糖肽類藥物分子親脂性增強(qiáng)，且互相之間可以形成二聚體，藥物以二聚體形式與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合，提高了對細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抑制作用，抗菌活性得以增強(qiáng)，對各種細(xì)菌的MIC明顯降低。（1）特拉萬星

（Telavancin）：美國Theracance公司開發(fā)的脂糖肽類藥物，為萬古霉素衍生物，2009年在美國上市（商品名Vibativ），用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染。本品主要對各種革蘭陽性球菌具有抗菌作用，包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌、溶血性鏈球菌等，對萬古霉素不敏感的葡萄球菌和腸球菌也具有一定的作用。（2）達(dá)巴萬星（Dalbavancin）：為替考拉寧衍生物，由美國Vicuron公司研發(fā)。本品抗菌譜與替考拉寧相似，抗菌活性更強(qiáng)，對耐萬古霉素金黃色葡萄球菌有效，但對萬古霉素耐藥腸球菌抗菌活性差。2具有新型作用機(jī)制的抗菌藥物（1）達(dá)托霉素（daptomycin）：是第一個被批準(zhǔn)上市的、作用方式不同于其他抗生素的一種具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脂肽類抗生素。它通過結(jié)合細(xì)菌的細(xì)胞膜，改變細(xì)胞膜電位，使其快速去極化，從而阻斷細(xì)胞膜輸送氨基酸，抑制細(xì)菌DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。對革蘭陽性菌，包括MRSA、hVISA和VRE

（耐萬古霉素腸球菌)有抗菌活性。二、抗菌藥物研發(fā)概況（2）唑烷酮類（oxazolidones）唑烷酮類是化學(xué)合成抗菌藥物，通過與細(xì)菌50S核糖體亞單位結(jié)合，選擇性地抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)錄的始動而發(fā)揮抗菌作用。利奈唑胺（linezolid）為此類藥物中第一個上市產(chǎn)品，具有廣譜的抗革蘭陽性菌作用，包括多重耐藥肺炎鏈球菌、MRSA和VRE。二、抗菌藥物研發(fā)概況3其他新靶位與化合物NXL-104

是瑞士Novexel公司開發(fā)的非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對A、C類β-內(nèi)酰胺酶具有確切的抑制作用，對D類酶具有部分抑制作用，對KPC碳青霉烯酶也具有抑制效果，但該化合物本身不具有抗菌作用。AstraZeneca公司把該化合物與頭孢他啶或頭孢洛林配伍成復(fù)方制劑，目前正處于臨床前研究階段二、抗菌藥物研發(fā)概況其他處于非常早期研究階段的抗菌化合物還包括細(xì)菌脂肪酸合成抑制劑（如AFN1252、CG400549和MUT056399）、肽脫甲酰酶抑制劑（如GSK1322322）、甲基tRNA抑制劑（如RX100472）、LpxC抑制劑（如CHIR-090）、群體感受系統(tǒng)抑制劑（如LED209）、Ⅲ型分泌系統(tǒng)抑制劑（如MBX-1641

和MBX-1684）及細(xì)菌外排泵抑制劑等。二、抗菌藥物研發(fā)概況4新型抗真菌藥物兩性霉素B脂類制劑：包括兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC）、兩性霉素B膠質(zhì)分散體（ABCD）、兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）。與兩性霉素B常規(guī)制劑相比，三者的抗菌譜和抗菌作用與兩性霉素B常規(guī)制劑相同，但毒性反應(yīng)明顯降低。二、抗菌藥物研發(fā)概況（1）拉夫康唑(Ravuconazole)：由日本Eisai公司開發(fā)的新型三唑類抗真菌藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與氟康唑及伏立康唑相似，對多種致病真菌具有具有廣譜、強(qiáng)效活性。二、抗菌藥物研發(fā)概況（2）泊沙康唑(Posaconazole)：由Schering-Plough公司開發(fā)的新型廣譜抗真菌藥，從伊曲康唑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上衍生出來的，只有口服制劑。本品抗菌譜廣，對曲霉菌、莢膜組織胞漿菌、離蠕孢、接合菌、鐮刀菌以及常見的酵母類致病真菌如各種念珠菌、新型隱球菌等都有較強(qiáng)的抗菌作用。二、抗菌藥物研發(fā)概況（3）卡泊芬凈(Caspofungin)：是棘白菌素(echinocandins)的第一個上市品種(Merck公司開發(fā))，通過非競爭性抑制β(1，3)D糖苷合成酶，破壞真菌細(xì)胞壁糖苷的合成發(fā)揮抗菌作用。二、抗菌藥物研發(fā)概況（4）米卡芬凈（Micafungin）：日本安斯泰萊公司生產(chǎn)，對所有實(shí)驗(yàn)菌株的MIC均在0.015~1μg/mL范圍內(nèi)；念珠菌敏感性順序?yàn)椋喊咨钪榫酒交钪榫緹釒钪榫酒咸蜒滥钪榫究巳崮钪榫窘交钪榫?。?）阿尼芬凈（Anidulafungin）：由禮來公司合成，具有較寬的抗真菌譜，包括近平滑念珠菌、煙曲霉菌、皮炎芽生菌和莢膜組織胞漿菌等；臨床用于念珠菌感染及與其他藥物聯(lián)合治療曲霉菌病。三、抗菌藥物研究展望值得注意的研究動向

過去的抗菌藥都是直接作用于病原體的物質(zhì)。近年來為了治療的需要,除繼續(xù)致力于篩選對耐藥菌有效的、具有新抗菌譜和新