中國2型糖尿病指南變遷對預(yù)混胰島素治療的啟示課件

中國2型糖尿病指南變遷

對預(yù)混胰島素治療的啟示指南匯集各方證據(jù)成為循證醫(yī)學(xué)的綜合體現(xiàn)形式醫(yī)學(xué)決策依據(jù)醫(yī)生自己的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)高年資醫(yī)師指導(dǎo)教科書醫(yī)學(xué)期刊研究報(bào)告RCT研究Meta分析共識臨床指南宋勇等.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)2014年04期337-339頁；楊學(xué)文等.醫(yī)院院長論壇2013年04期34-35頁；InstituteofMedicine(US)CommitteeonStandardsforDevelopingTrustworthyClinicalPracticeGuidelines;Washington(DC):NationalAcademiesPress(US);2011.為優(yōu)化患者診療，基于系統(tǒng)評價(jià)證據(jù)，評估相關(guān)診療措施的獲益和危害，給出推薦意見經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)我國糖尿病指南對工作的指導(dǎo)性獲得臨床醫(yī)生的認(rèn)可翁建平，中華糖尿病雜志2014年10月第6卷增刊2：42《糖尿病指南與臨床實(shí)踐的差距：全國調(diào)查報(bào)告》：基于1024份網(wǎng)絡(luò)調(diào)查問卷結(jié)果評估中國臨床醫(yī)生在2型糖尿病管理工作中對指南的遵從性及變異性*通常：即至少有56%以上的時(shí)間“令人滿意的遵從性和有用程度得分加強(qiáng)了指南在實(shí)際臨床工作中的價(jià)值”指南的有用程度90%的受訪臨床醫(yī)生過去一年中通常*遵從CDS指南滿分5分滿分7分中國2型糖尿病防治指南胰島素治療理念的變化胰島素治療理念趨于完善預(yù)混胰島素越來越受重視胰島素治療理念變化——推薦更積極的胰島素起始和優(yōu)化治療2004年版2007年版2010年版2013年版OAD效果逐漸降低最大劑量OAD+HbA1c>7%較大劑量多種OAD聯(lián)合+HbA1c≥7%較大劑量多種OAD聯(lián)合+HbA1c≥7%未提及明顯高血糖明顯高血糖HbA1c>9%或FBG>11.1mmol/L三個(gè)月治療后HbA1c>6.5%HbA1c≥7.0%HbA1c>7.0%胰島素起始治療時(shí)機(jī)OAD失效新診斷T2DM患者胰島素優(yōu)化治療時(shí)機(jī)未提及2004版《中國糖尿病防治指南》；2007版《中國2型糖尿病防治指南》；2010版《中國2型糖尿病防治指南》；2013版《中國2型糖尿病防治指南》UKPDS研究顯示：早期積極血糖控制帶來遠(yuǎn)期獲益Holmanetal.NEnglJMed2008;359:1577–89;

UKPDSStudyGroup.Lancet1998;352:837–53122強(qiáng)化組VS常規(guī)治療組試驗(yàn)后10年隨訪（未干預(yù)）隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)束（20年）（30年）任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)微血管并發(fā)癥心肌梗塞強(qiáng)化組VS常規(guī)治療組2008年發(fā)表UKPSD研究10年隨訪結(jié)果多項(xiàng)大型循證研究提示：

及早有效控制血糖對遠(yuǎn)期血管保護(hù)可能具有積極作用基線特征病程年齡干預(yù)

隨訪既往CV事件強(qiáng)化降糖結(jié)果UKPDS1初診53歲10年10年——↓大血管及微血管事件發(fā)生率DCCT-EDIC2約5.5年27歲6.5年18年伴視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)病變↓大血管及微血管事件發(fā)生率STENO-235.5-6年55歲7.8年5.5年伴微量蛋白尿↓血管并發(fā)癥、心血管及任意死亡率ADVANCE48年66歲5年5.4年大血管病變32%-未降低大血管事件及死亡率ACCORD510年62歲3.7年1.2年大血管病變35%↓非致死性心梗事件↑增加死亡率VADT611.5年60歲5.6年——大血管病變40%-未減少心血管事件1.Holmanetal.NEnglJMed2008;359:1577–89.2.NathanDMetal.DiabetesCare.2014Jan;37(1):9-16.3.GaedePetal.NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.4.ZoungasSetal.NEnglJMed.2014Oct9;371(15):1392-406.5.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2011Mar3;364(9):818-28.6.DuckworthWetal.NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.疾病進(jìn)展中國2型糖尿病防治指南胰島素治療理念的變化胰島素治療理念趨于完善預(yù)混胰島素越來越受重視2007版指南開始關(guān)注東西方患者差異——

預(yù)混胰島素可作為胰島素起始治療的選擇(新診)短期強(qiáng)化治療：替代治療：起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射預(yù)混胰島素每日1-2次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素每日2-3次強(qiáng)化治療：起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射預(yù)混胰島素每日1-2次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素類似物TID強(qiáng)化治療：基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素類似物TID起始治療：強(qiáng)化治療：補(bǔ)充治療：中效或長效胰島素短效+中長效制劑基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII基礎(chǔ)胰島素睡前注射HbA1c較高時(shí)預(yù)混胰島素2004版《中國糖尿病防治指南》；2007版《中國2型糖尿病防治指南》；2010版《中國2型糖尿病防治指南》；2013版《中國2型糖尿病防治指南》2004年版2007年版2010年版2013年版遵循國際指南不同糖尿病指南面向不同人群背景IDF指南ADA/EASDCDS面向全球2型糖尿病患者面向美國、歐洲地區(qū)2型糖尿病患者面向中國2型糖尿病患者SWAN研究：

華裔胰島素分泌功能和胰島素敏感性均低于白人TorrénsJI,etal.DiabetesCare.2004;27(2):354-61*校正腹圍及空腹血糖受損、甘油三酯、酒精攝入等因素P=0.0011P=0.0025HOMA-β華裔美國人非西班牙裔白人日裔美國人非西班牙裔白人HOMA%S華裔美國人非西班牙裔白人日裔美國人非西班牙裔白人P=0.0012P=0.045華裔美國人n=210，日裔美國人n=255，非西班牙裔白人n=1359胰島素分泌功能受損對中國人糖尿病發(fā)病具有重要影響賈偉平等,中國糖尿病雜志.2000;8(2):67-71校正年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、體脂分布(腹內(nèi)脂肪、腹部及股部皮下脂肪面積)和血壓等胰島素抵抗?fàn)顩r050100BMI<25BMI≥25BMI<25BMI≥25BMI<25BMI≥25(單位:kg/m2)HOMA-IRHOMA-βΔI30/ΔG30P<0.01P<0.01P<0.01異常百分率(%)N=466中國人IGT/IFGDM胰島素分泌受損狀況中國人群胰島素分泌功能異常以早相分泌缺失為主JIAWei-Ping,etal.ChineseMedicalJournal2008;121(21):2119-2123.空腹血糖(mg/dl)亞組患者（例）餐后2小時(shí)血糖(mg/dl)穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù)<701211011.6070-1551131.7280-253117262100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-393775.38早相胰島素分泌指數(shù)180分鐘胰島素曲線下面積早相胰島素分泌指數(shù)(△I30/△G30)180分鐘胰島素曲線下面積AUC-I(μU/ml)50%最大值25%最大值最大值14121086420180160140120100806040200n=119217胰島素早相分泌減退伴隨著餐后血糖升高三組受試者在給予混合餐飲食(包含50g葡萄糖)后顯示：較非DM患者相比，T2DM患者餐后血糖明顯升高，同時(shí)伴有胰島素分泌峰值下降，達(dá)峰時(shí)間明顯延遲AdraptfromRizzaRA.Diabetes.Vol58,November2010

ButlerPC,RizzaRA.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.T2DM輕度T2DM非糖尿病

血糖mmol/L分鐘

胰島素μU/mL分鐘不同糖代謝狀況中國人群CVD風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢比與空腹高血糖相比，

餐后高血糖與中國人心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系更密切8單純糖耐量異常（i-IGT）對比單純空腹血糖受損（i-IFG）16422.88(1.36-6.01)POR(95%C.I.)糖調(diào)節(jié)受損（IFG/IGT）對比單純空腹血糖受損（i-IFG）02.12(0.83-5.44)0.00590.1180i-IFG：6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L和PG2h<7.8mmol/Li-IGT：7.8mmol/L≤PG2h<11.1mmol/L和FPG<6.1mmol/LIFG/IGT：復(fù)合IFG和IGTYangZ,YangW.Exp

Clin

Endocrinol

Diabetes,2013,121:372–374數(shù)據(jù)來自2007–2008年中國糖尿病和代謝異常調(diào)查N=46239中國人預(yù)混胰島素是適合中國患者特點(diǎn)的胰島素治療方案選擇TorrénsJI,etal.DiabetesCare.2004;27(2):354-61；JIAWei-Ping,etal.ChineseMedicalJournal2008;121(21):2119-2123；Yangetal.NEnglJMed2010;362:1090–101；

楊文英李玉秀.中華糖尿病雜志.2011;3(1):8-12

β細(xì)胞功能衰竭更明顯，胰島素早相分泌缺失顯著臨床表現(xiàn)為餐后高血糖比例高中國T2DM患者特點(diǎn)早期積極控制血糖，延緩β細(xì)胞功能衰竭持續(xù)改善HbA1c，同時(shí)須關(guān)注餐后血糖控制治療策略同時(shí)改善餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素分泌不足兼顧FPG和PPG控制選擇預(yù)混胰島素更多RCT研究進(jìn)一步證明門冬胰島素30BID起始治療具有良好的有效性和安全性1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-5.2.Kannetal.ExpClin

EndoDiab

2006;114:527-32.3.Raskinetal.DiabetesObes

Metab

2009;11:27-32.4.WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-8560.000.020.040.01ΔHbA1c(%)-4-3-2-10重度低血糖(事件/患者/年)0.5-2.8-1.7-1.5-2.5INITIATE12005年EuroMix22006年ACTION32009年

中國170742008年基線HbA1c9.7%

9.2%8.1%9.5%亞洲人群研究：起始門冬胰島素30QD與基礎(chǔ)胰島素治療HbA1c控制和低血糖風(fēng)險(xiǎn)相似重度低血糖發(fā)生率HbA1c降幅（%）0基線HbA1c-0.780.4%8.14%門冬胰島素30甘精胰島素-0.650.122.5%8.44%門冬胰島素30甘精胰島素-0.871.3%8.47%-1.22中日BIAsp-3756研究1(n=521)OnceMix-Asian亞組研究2(n=155)1.YangWY,etal.CurrMedResOpin.2013;29(12):1599-1608.

2.Kalra,etal.DiabetesResClinPract2010(88):282-8

p=0.015胰島素終點(diǎn)日劑量：中日BIAsp-3756：兩組均為0.25U/kg/dOnceMix-Asian亞組：門冬胰島素300.4U/kg/d,甘精胰島素0.35U/kg/d8.17%(新診)短期強(qiáng)化治療：2010版指南強(qiáng)調(diào)循證醫(yī)學(xué)向臨床治療的轉(zhuǎn)化——

預(yù)混胰島素類似物開始作為起始和強(qiáng)化治療的選擇起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射預(yù)混胰島素每日1-2次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素每日2-3次強(qiáng)化治療：起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射預(yù)混胰島素每日1-2次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素類似物TID強(qiáng)化治療：基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素類似物TID起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射強(qiáng)化治療：每日多次胰島素注射（餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素），CSII*若HbA1c較高，可以直接使用預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療遵循國際指南預(yù)混胰島素可作為胰島素起始治療的選擇2004年版2007年版2010年版2013年版2004版《中國糖尿病防治指南》；2007版《中國2型糖尿病防治指南》；2010版《中國2型糖尿病防治指南》；2013版《中國2型糖尿病防治指南》預(yù)混胰島素類似物的循證研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為指南中的臨床指導(dǎo)中國BIAsp1707研究Yangwenying,etal.DiabetesCare2008;31:852-856;Garberetal.DiabetesObesMetab.2006;8:58-66.1-2-3針研究-2.5HbA1c降幅（%）重度低血糖發(fā)生率3%-2.81%基線HbA1c（%）終點(diǎn)HbA1c（%）9.527.019.556.68BIDTID51.3%65.8%達(dá)標(biāo)比例基于循證研究證據(jù)，指南推薦預(yù)混胰島素類似物為胰島素起始和強(qiáng)化治療的選擇每日1次起始治療，強(qiáng)化至每日2次、3次注射77%患者治療達(dá)標(biāo)41%

QD70%

BID*重度低血糖的發(fā)生并不隨注射次數(shù)而增加77%

TID2013版指南參考更多研究證據(jù)——

支持預(yù)混胰島素類似物用于不同糖尿病治療階段強(qiáng)化治療：起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射預(yù)混胰島素每日1-2次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素類似物TID起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射強(qiáng)化治療：每日多次胰島素注射（餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素），CSII*若HbA1c較高，可以直接使用預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療遵循國際指南預(yù)混胰島素可作為胰島素起始治療的選擇2004年版2007年版2010年版2013年版預(yù)混胰島素類似物開始作為起始和強(qiáng)化治療選擇(新診)短期強(qiáng)化治療：起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射預(yù)混胰島素每日1-2次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素每日2-3次強(qiáng)化治療：基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素類似物TID2004版《中國糖尿病防治指南》；2007版《中國2型糖尿病防治指南》；2010版《中國2型糖尿病防治指南》；2013版《中國2型糖尿病防治指南》胰島素治療路徑十年變遷——預(yù)混胰島素越來越受重視強(qiáng)化治療：起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射預(yù)混胰島素每日1-2次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素類似物TID起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射強(qiáng)化治療：每日多次胰島素注射（餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素），CSII*若HbA1c較高，可以直接使用預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療遵循國際指南預(yù)混胰島素可作為胰島素起始治療的選擇2004年版2007年版2010年版2013年版預(yù)混胰島素類似物開始作為起始和強(qiáng)化治療選擇(新診)短期強(qiáng)化治療：起始治療：基礎(chǔ)胰島素睡前注射預(yù)混胰島素每日1-2次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素每日2-3次強(qiáng)化治療：基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素CSII預(yù)混胰島素類似物TID2004版《中國糖尿病防治指南》；2007版《中國2型糖尿病防治指南》；2010版《中國2型糖尿病防治指南》；2013版《中國2型糖尿病防治指南》支持預(yù)混胰島素類似物用于起始到強(qiáng)化的全程治療指南強(qiáng)調(diào)：藥物有效性、安全性和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)因素是選擇治療藥物的重要因素方便性成本安全性療效2013年版中國2型糖尿病防治指南中國國家發(fā)展改革委規(guī)定最高建議零售價(jià)規(guī)格單支最高建議零售價(jià)門冬胰島素30300u：3ml85.2元（筆芯）300u：3ml100元（特充?）進(jìn)口甘精胰島素300u：3ml222元（筆芯）300u：3ml237元（預(yù)填充筆）國產(chǎn)甘精胰島素300u：3ml178元（筆芯）/gzdt/2013-01/08/content_2307284.htm小結(jié)中國2型糖尿病防治指南歷經(jīng)十年變遷，伴隨不斷修訂胰島素治療理念趨于完善，更加關(guān)注東西方患者差異預(yù)混胰島素越來越受到重視，可用于胰島素起始到強(qiáng)化的全程治療口服藥治療血糖不達(dá)標(biāo)的中國2型糖尿病患者起始預(yù)混胰島素類似物有效改善血糖且安全性良好滿足從起始到強(qiáng)化的胰島素全程治療是符合國情特點(diǎn)的治療選擇如何調(diào)整預(yù)混胰島素劑量？起始預(yù)混胰島素后能繼續(xù)使用口服降糖藥嗎？應(yīng)選擇聯(lián)合哪類口服藥？患者血糖不達(dá)標(biāo)該繼續(xù)加大胰島素劑量還是更換方案？臨床醫(yī)生對實(shí)踐中預(yù)混胰島素治療仍有困惑早晚餐前劑量如何分配？預(yù)混胰島素類似物和預(yù)混人胰島素一樣早餐前劑量高于晚餐前嗎？門冬胰島素30臨床研究為臨床實(shí)踐帶來的啟示門冬胰島素30與口服藥聯(lián)合經(jīng)驗(yàn)門冬胰島素30劑量調(diào)整經(jīng)驗(yàn)門冬胰島素30靈活注射經(jīng)驗(yàn)門冬胰島素30聯(lián)合口服降糖藥應(yīng)用規(guī)范單獨(dú)使用口服降糖藥不足以控制血糖的2型糖尿病患者，門冬胰島素30也可以作為單一療法或與口服降糖藥合并用藥1當(dāng)調(diào)整為預(yù)混胰島素類似物每日2次或3次治療時(shí)，國內(nèi)外專家共識指出2,3：可繼續(xù)使用二甲雙胍或葡萄糖苷酶抑制劑不建議同時(shí)使用胰島素促泌劑(主要不良反應(yīng)為低血糖和體重增加)視患者個(gè)體情況決定是否停用TZD類藥物1.門冬胰島素30產(chǎn)品說明書.

2.Unnikrishnan,etal.IntJClinPract,2009;63:1571–1577.3.中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.藥品評價(jià)2013年10(11):33-38。臨床實(shí)踐中最常與門冬胰島素30聯(lián)合使用的OADsChenet.al.ChinMedJ2014;127(2):208-212.A1Chieve?研究中國亞組(n=4,100)聯(lián)合應(yīng)用比例用法及研究名稱BIDQDINITIATE1EuroMix2Action3中國BIAsp

39844BIAsp

38785OnceMix-亞洲亞組6中日BIAsp

37567研究周期28周26周24周20周20周26周24周基線人群OAD失效OAD失效OAD失效預(yù)混人胰島素不達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)胰島素不達(dá)標(biāo)OAD失效OAD失效病程9.5年10.3年9.2年10.6年9.3，10.6年*8.6年9.2年BMI31.5kg/m229.9kg/m232.4kg/m225.6kg/m229.7，29.2kg/m2*26.5kg/m225.5kg/m2基線HbA1c9.7%9.21%8.1%8.1%8.3，8.3%*8.47%8.17%終點(diǎn)HbA1c6.9%7.5%6.5%6.8%7.56，7.29%*7.25%7.39%重度低血糖0.01（事件/患者年）1例4例2例4例，2例*1例0聯(lián)合OADs二甲雙胍±吡格列酮停用促泌劑和α-GI二甲雙胍二甲雙胍+吡咯列酮二甲雙胍±a-GI二甲雙胍±其他二甲雙胍+格列美脲二甲雙胍+格列美脲RCT研究中門冬胰島素30聯(lián)合口服藥的經(jīng)驗(yàn)匯總1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-5.2.Kannetal.Exp

Clin

EndoDiab

2006;114:527-32.3.Raskinetal.DiabetesObes

Metab

2009;11:27-32.4.LiuYuetal.2014ADA.PosterNo.0914-P.5.GaoY,etal.Curr

MedResOpin

2014;1–10.6.

Kalra,etal.DiabetesResClin

Pract

2010(88):282-8.7.YangWY,etal.Curr

MedResOpin.2013;29(12):1599-1608.8.KvapilMetal.DiabetesObesMetab2006;8(1):39-48.9.Makimattilaetal.Diabetologia1999;42:406–412*患者自行調(diào)整劑量組，醫(yī)生調(diào)整劑量組RCT研究發(fā)現(xiàn)：門冬胰島素30QD或BID均聯(lián)合二甲雙胍，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍有減少體重增加和降低胰島素劑量的作用8-9BID治療時(shí)常常停用促泌劑QD治療時(shí)可聯(lián)合磺脲類促泌劑進(jìn)一步改善血糖控制門冬胰島素30臨床研究為臨床實(shí)踐帶來的啟示門冬胰島素30與口服藥聯(lián)合經(jīng)驗(yàn)門冬胰島素30劑量調(diào)整經(jīng)驗(yàn)門冬胰島素30靈活注射經(jīng)驗(yàn)門冬胰島素30BID研究終點(diǎn)早、晚餐前注射比例均為1：11.DiabetesCare2005;28:260-5.2.DiabetesObesMetab2009;11:27-32.3.WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.INITIATE1ACTION2中國BIAsp17073治療時(shí)間28周24周24周基線人群OADs失效兩種OAD聯(lián)合不達(dá)標(biāo)OADs失效病程（年）BMI（kg/m2）313224入組后聯(lián)合口服藥二甲雙胍±吡格列酮二甲雙胍+吡咯列酮無HbA1c(%)基線，終點(diǎn)9.7，6.918.1，6.59.5，7.01基線時(shí)早、晚餐前注射劑量早6U、晚6U早6U、晚6U根據(jù)FPG確定起始劑量早:晚餐前=1:1研究終點(diǎn)早、晚餐前注射劑量早38.7U晚39.9U早0.32U/kg晚0.28U/kg早0.40U/kg晚0.41U/kg研究終點(diǎn)早、晚餐注射比例1：11.1：11：1中國患者門冬胰島素30劑量充分調(diào)整改善血糖控制且安全性良好8.1中國BIAsp-17071中國BIAsp-19602中國BIAsp-39843BIDTID研究者調(diào)整患者調(diào)整研究周期24周16周20周入組人群OADs不達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)胰島素不達(dá)標(biāo)預(yù)混人胰島素不達(dá)標(biāo)入組后方案門冬胰島素30BID/TID停用OAD門冬胰島素30BID+met門冬胰島素30BID+met+AGI病程（年）7.78.08.5410.6110.49BMI（kg/m2）24.324.324.925.525.8基線HbA1c(%)9.529.5研究終點(diǎn)HbA1c（%）7.06.8重度低血糖(事件/患者年)0.010.0700.020.02研究終點(diǎn)劑量(U/kg)0.810.860.820.820.811.YangWY,etal.DiabetesCare.2008;31:852-6;2.GaoYetal.