藥品質(zhì)量的未來發(fā)展道路

藥品質(zhì)量的未來發(fā)展道路雖然六西格瑪質(zhì)量在其他行業(yè)長期以來一直在實現(xiàn)，但在制藥行業(yè)卻很少見到。然而，消費者和患者應享有六西格瑪質(zhì)量的藥品，該藥品短缺或召回的風險極低。我們建議藥品質(zhì)量的未來是六西格瑪，這意味著每百萬次機會不超過3.4個缺陷。我們討論到達該目標的途徑，包括經(jīng)濟驅(qū)動因素、基于性能的監(jiān)管、質(zhì)量設計、先進制造技術、持續(xù)改進和卓越運營。這篇文章概述了一個雄心的目標，盡管實現(xiàn)這一目標極具挑戰(zhàn)，但其目的仍然是發(fā)人深思。這個目標是可以預見的，因為它符合患者和消費者的最大利益，并且可以通過持續(xù)的科技進步和投資來實現(xiàn)。長期以來，藥品質(zhì)量的根本目的是：一個最高效、快捷,靈活的制藥生產(chǎn)部門，在沒有廣泛監(jiān)管的情況下可靠地生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）21世紀倡議的藥品質(zhì)量旨在促進最高效，快捷和靈活的制藥部門在沒有廣泛監(jiān)管的情況下可靠地生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品（FDA，2004a）。多年來，這一愿景取得了實質(zhì)性的進展，包括過程分析技術（PAT）（FDA，2004b），21世紀動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（CGMPs）FDA，2004a），質(zhì)量源于設計（QbD）（FDA，2009a）和新興技術(FDA,2015a)舉措。整個行業(yè)的整體產(chǎn)品/過程理解和制造質(zhì)量都有所提高。雖然新推出的產(chǎn)品質(zhì)量顯著提高，但由于產(chǎn)品召回率高，藥品短缺等問題，對藥品質(zhì)量的擔憂持續(xù)存在。在傳統(tǒng)產(chǎn)品的推動下，產(chǎn)品召回數(shù)量近年來實際上有所增長(FDA，2015b)(圖1)。由于產(chǎn)品質(zhì)量仍然是主要驅(qū)動因素，因此令人驚慌的藥物短缺也持續(xù)存在(ISPE，2017)。提高質(zhì)量和解決短缺與召回的動力受到患者和消費者的激勵。這些趨勢提醒我們，在提高醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量方面還有很長的路要走，以更好地為這些患者和消費者服務。因此，為了實現(xiàn)FDA對制藥行業(yè)的愿景，我們必須不斷提高藥品的整體質(zhì)量。制造能力在許多不同的行業(yè)使用西格瑪來分析，即過程平均值和最接近的規(guī)格限制之間的標準差的數(shù)量(NunnallyandMcConnell，2007)。我們建議藥品質(zhì)量的未來是六西格瑪，這意味著每百萬次機會不超過3.4個缺陷。從制藥業(yè)目前的兩至三西格瑪質(zhì)量看，這是一個巨大的進步。兩個西格瑪質(zhì)量代表每百萬次機會中有308,537個缺陷。六西格瑪對藥品質(zhì)量未來的展望要求將缺陷從30%降低到0.0003%。六西格瑪一直是電子，通信和汽車行業(yè)的質(zhì)量目標(Harry和Schroeder,2005)，但在制藥行業(yè)很少見到六西格瑪質(zhì)量。然而，消費者和患者應該享有六西格瑪質(zhì)量的產(chǎn)品，藥品短缺或召回的風險很小。這里我們討論實現(xiàn)六西格瑪藥品質(zhì)量的途徑，包括經(jīng)濟驅(qū)動因素、基于性能的監(jiān)管,QbD（質(zhì)■設計）、先進制造技術、持續(xù)改進和卓越運營。制藥行業(yè)受到高度監(jiān)管，因為患者和消費者通常無法辨別質(zhì)量問題，除非他們經(jīng)歷嚴重的不良事件或死亡。公眾認為，F(xiàn)DA批準的所有產(chǎn)品都是安全有效的。他們也期望獲得批準的產(chǎn)品具有同等的高質(zhì)量。與電子或汽車不同，患者和消費者通常不會區(qū)分藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。他們期望每種藥物都具有必要的質(zhì)量來解決他們的醫(yī)療狀況，而不管藥物是如何制造的或由誰制造的。因此，制造商幾乎沒有經(jīng)濟動機來提高質(zhì)量。簡單地符合FDA要求更容易。Woodcock和Wosinska（Woodcock和Wosinska，2013）運用經(jīng)濟學理論將缺貨問題定義為市場無法觀察和獎勵質(zhì)量。展望未來，我們需要引入藥物行業(yè)的激勵機制，使市場能夠認可和獎勵質(zhì)量。質(zhì)量獎勵的缺乏加劇了價格競爭，并鼓勵制造商降低成本。因此，低成本制造商可以在很大程度上基于價格競爭保持市場份額。雖然事實并非總是如此，但這些制造商對于產(chǎn)品質(zhì)量問題（包括產(chǎn)品召回和供應中斷）具有高度的脆弱性。對于許多消費品來說，召回和供應中斷給消費者帶來一些不便，并給制造商帶來經(jīng)濟損失。對于藥品來說，召回和供應中斷除了造成經(jīng)濟損失外，可能會危及生命。因此，我們認為高質(zhì)量的藥物是必須的，并且還要考慮到它們的可靠性和可持續(xù)性。高質(zhì)量的藥品被定義為一種沒有污染的產(chǎn)品，可重復地將標簽中所規(guī)定的治療效益?zhèn)鬟f給消費者（Woodcock，2004）。因此，產(chǎn)品質(zhì)量從根本上與安全性和有效性相關聯(lián)。換句話說，質(zhì)量可以被定義為患者或消費者下一次劑量的安全性和有效性在目前的實踐中，我們確保藥品符合相應的質(zhì)量標準或規(guī)范。但是，在制造過程中達到質(zhì)量標準的頻率或程度通常不會被測量、報告或公開獲得。FDA最近的質(zhì)量指標倡議FDA，2016）旨在彌補這一差距，以便我們更好地了解和認識產(chǎn)品質(zhì)量狀況。這些質(zhì)量指標是自我報告的指標，可以對產(chǎn)品和設施的質(zhì)量狀態(tài)進行定量和客觀的了解。他們可以改進檢查，確定導致供應中斷的因素，并提供消費者容易理解的可靠的質(zhì)量信息。因此，質(zhì)量信息可能成為市場考慮的因素。監(jiān)管可以在任何組織活動的三個階段進行干預：計劃、行動或產(chǎn)出階段（Coglianese和Lazer，2003）。潛在的產(chǎn)出包括私人和社會產(chǎn)品（即可銷售的產(chǎn)品或服務）以及影響社會的積極和消極的外部因素。當競爭經(jīng)濟驅(qū)使私人組織生產(chǎn)不健康的社會商品時，往往需要監(jiān)管。在我們看來，這表現(xiàn)為不安全、無效或低質(zhì)量的藥品。存在管理規(guī)定是因為公司未能充分保證質(zhì)量，造成了不幸后果。事實上，1937年在美國，100多人因用于治療鏈球菌感染的藥物一磺胺類藥物(ElixirSulfanilamide)而死亡，導致1938年食品，藥物和化妝品(FD&C)法案(Ballentine,1981)的通過。FD&C法之前，新藥不需要進行安全性研究。在1960年代初，全球女性因鎮(zhèn)靜藥物沙利度胺而生出嚴重出生缺陷的兒童。這種藥物在美國從未得到批準，但是對全球嘩然的反應導致了1962年Kefauver-Harris對FD&C法案的修正，要求藥物制造商證明藥物不僅安全，而且有效(Hamburg,2012)。自己的方式展示了監(jiān)管如何回需求，消除不健康的社會物品，反之亦然。最近，全球肝素危機導致一種污染物過硫酸硫酸軟骨素在肝素生產(chǎn)過程中因未被質(zhì)量控制方法(Szajek等，2016)檢測到而忽視，導致嚴重不良事件突然激增。鑒于這一事件以及其他與藥品質(zhì)量有關的事件，F(xiàn)DA在藥品質(zhì)量新標準中建立了系統(tǒng)的質(zhì)量管理體系，將整個藥品生命周期的審查、檢查、監(jiān)督和研究納入其中(Yu和Woodcock,2015)。所有監(jiān)管的最終目標是通過針對監(jiān)管干預的三個階段(計劃，行動，產(chǎn)出)來改變結果(圖2)。基于管理的方法在計劃階段進行干預，迫使受監(jiān)管的組織改進其內(nèi)部管理，試圖增加公共目標的實現(xiàn)而不產(chǎn)生負面影響。以手段為基礎的方法介入行動階段，指定要使用的技術或應遵循的步驟。以性能為基礎的方法在產(chǎn)出階段進行干預，規(guī)定或禁止社會產(chǎn)出。決定有效使用監(jiān)管方法的兩個主要變量是（Coglianese，2016）：（1）衡量產(chǎn)出的能力；（2）受監(jiān)管實體在地點和時間的同質(zhì)程度（圖3）。對于受監(jiān)管實體的產(chǎn)出能力低和同質(zhì)性低的行業(yè)而言，以管理為基礎的監(jiān)管是首選方法。另一方面，對于高產(chǎn)能的受監(jiān)管實體來說，以性能為基礎的監(jiān)管是首選。為了規(guī)范藥品質(zhì)量，我們傳統(tǒng)上采用基于管理的方法，這意味著監(jiān)管部門大量參與產(chǎn)品開發(fā)和制造的階段。我們認識到，行業(yè)和監(jiān)管部門已經(jīng)在市場評估期間使用基于風險的方法來制定產(chǎn)品開發(fā)和控制策略，以確保體內(nèi)性能。根據(jù)ICHQ8（FDA，2009c），控制策略包括但不限于以下內(nèi)容：.基于對加工性或產(chǎn)品質(zhì)量影響的理解，控制原料屬性（如原料藥，賦形劑，主包裝材料）.對下游加工或產(chǎn)品質(zhì)量有影響的單元操作控制（例如，干燥對藥物降解的影響，顆粒的粒度分布對溶出的影響）。?代"終產(chǎn)品測試的過程或?qū)崟r放行測試（例如，在生產(chǎn)過程中對關鍵質(zhì)量■性的測量和控制）。-個監(jiān)測程序（例如，定期進行完整的產(chǎn)品測試）來驗證多變■預測皿基于管理的方法給制造商帶來繁重的監(jiān)管要求，以對生產(chǎn)過程和控制進行微小和漸進的改變，阻礙持續(xù)的改進和實施持續(xù)“實時”質(zhì)量保證的策略。對于原料藥和小分子產(chǎn)品的生產(chǎn)，評估產(chǎn)量的能力很高。因此，我們可以考慮從基于管理的模式轉(zhuǎn)向基于性能的管理模式，這意味著監(jiān)管機構制定產(chǎn)品標準并鼓勵行業(yè)提高符合產(chǎn)品標準的可能性。這可能會使制藥行業(yè)的靈活性發(fā)生變化，采用新技術，提高質(zhì)量。然而，對于復雜的生物制藥行業(yè)來說，評估產(chǎn)出的能力要低于小分子制造業(yè)，而且基于性能的監(jiān)管方法可能會遇到挑戰(zhàn)。因此，最有效的藥物監(jiān)管形式是管理和性能監(jiān)管的結合，而最終目標只是基于性能的監(jiān)管。在許多方面，推動制藥生產(chǎn)的六西格瑪質(zhì)量和基于性能的監(jiān)管，是建立在臨床意義明確的基礎上的。我們認識到，制造商根據(jù)幾個基于風險的因素設定了質(zhì)■標準，包括：（i）關鍵質(zhì)量屬性將對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生影響的程度，（訪）對與原料藥和制劑相關的第一原理的理解，（iii）藥物的藥效學和藥代動力學，（iv）由臨床結果證實的體外數(shù)據(jù)，以及（v）分析.過程制造和患者反應的可變性。當然，質(zhì)量標準和產(chǎn)品性能之間的聯(lián)系對于一些屬性（例如含量、雜質(zhì)、溶出度）而言比其他的更直接。這些與臨床表現(xiàn)相關的容易測量的屬性構成了基于性能監(jiān)管的基礎。QbD是一種系統(tǒng)化的開發(fā)方法，從預定的目標開始，強調(diào)產(chǎn)品和過程的理解和過程控制，基于健全的科學和質(zhì)量風險管理FDA，2009a）。QbD的關鍵要素包括：（i）確定藥品關鍵質(zhì)量屬性（CQA）的目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）;頃）產(chǎn)品設計和理解，包括關鍵材料屬性（CMA）的識別；（iii）過程設計和理解，包括確定關鍵工藝參數(shù)（CPPs），將CMA和CPP與?！闳肼?lián)系起來；和（2）控制策略，其包括藥物物質(zhì)、賦形劑和藥物產(chǎn)品的質(zhì)量標準以及制造過程的每個步驟的控制（Yu,2008年）。QTPP是一個藥物質(zhì)量特性的前瞻性總結，理想情況下將通過考慮藥物產(chǎn)品的安全性和有效性來確保所需的質(zhì)量。QTPP通常包括給藥，劑型，給藥途徑，規(guī)格，容器封閉系統(tǒng)，藥代動力學特征，穩(wěn)定性期望和藥物CQA。CQA是藥品的物理，化學，生物或微生物特性或特征，應在適當?shù)南薅?，范圍或分布范圍?nèi)，以確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。當產(chǎn)品落在該屬性的可接受范圍之外時，基于對患者的傷害的嚴重程度，屬性可以是關鍵的或不重要的。產(chǎn)品設計的總體目標是開發(fā)一個穩(wěn)健的產(chǎn)品，可以在產(chǎn)品保質(zhì)期內(nèi)提供所需的QTPP。產(chǎn)品理解被定義為連接輸入CMA和CPP以輸出CQA的能力。嚴格來說，工藝和產(chǎn)品的設計和開發(fā)是不可分割的，因為配方不能沒有工藝就成為產(chǎn)品。工藝設計是工藝開發(fā)的初始階段，其中商業(yè)制造工藝的輪廓在紙上被確定，包括預期的制造規(guī)模。這應該包括設計過程中需要考慮的所有因素，包括設施，設備，材料轉(zhuǎn)移和制造變量。建立過程理解的步驟與產(chǎn)品理解非常相似（Yu等人，2014）。在制定調(diào)查產(chǎn)品和工藝設計及理解的策略的同時，可以設計研究，使得產(chǎn)品和過程理解的目標同時實現(xiàn)。另外，在精心策劃和設計的實驗研究中，可以更容易地發(fā)展物料屬性，工藝參數(shù)和產(chǎn)品屬性之間的交互（或相互依賴）關系。通過產(chǎn)品和過程理解獲得的知識構成了制定控制策略的基礎?？刂撇呗杂腥齻€層次（Yu等，2014）。3級是制藥業(yè)傳統(tǒng)使用的控制水平。這種控制策略依賴于廣泛的最終產(chǎn)品測試和嚴格限制的材料屬性和工藝參數(shù)。2級包括制藥控制，減少最終產(chǎn)品測試，并在既定的設計空間內(nèi)提供靈活的物料屬性和工藝參數(shù)。等級1采用自動工程控制來實時監(jiān)控輸出物料的CQA。監(jiān)控輸入物料屬性，并自動調(diào)整過程參數(shù)，以確保輸出物料的CQA符合既定的驗收標準。當控制策略從等級3移到等級1時，產(chǎn)品質(zhì)量得到更好的保證。遵循QbD原則，過程理解再加上高水平的過程控制，可以提供足夠的證據(jù)證明批次將符合質(zhì)量標準，從而可以實時批量放行。使用QbD進行產(chǎn)品開發(fā)的直接結果是可以將過程能力從2到3個西格瑪提高到6個西格（Migliaccio，2011年）的目標（圖4）。一個真正的QbD可能在保證始終如一的高產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)健的生產(chǎn)方面發(fā)揮最重要的作用，因為質(zhì)量差異往往可以直接歸因于產(chǎn)品和工藝設計和開發(fā)的差異。FDA從制造商處收集的數(shù)據(jù)分析表明，生產(chǎn)中斷導致66%的藥品短缺（FDA,2013）。這些生產(chǎn)中斷通常是由于使用過時的制造技術和設備進行原料藥和藥品生產(chǎn)。雖然設備/技術的類型和過時的原因可能會有所不同，但是新技術對于提高制造的一致性和效率通常是重要的。為了實現(xiàn)六西格瑪品質(zhì)的愿景，需要加快制藥創(chuàng)新的開發(fā)和采用，所謂的“新興技術”。FDA將新興技術定義為這樣的技術：（i）具有使與制藥開發(fā)相關的知識體系現(xiàn)代化的潛力，以支持強大的、可預測的和/或具有成本效益的過程或新產(chǎn)品；（ii）FDA限制審查雌查經(jīng)驗。新興技術的一些相關實例包括原料藥和藥品的連續(xù)制造，藥品的〃按需”制造，機器人在藥品制造中的使用，3D打印藥片以及用于注射產(chǎn)品的新的容器和封閉系統(tǒng)。新興的技術可以產(chǎn)生穩(wěn)健的制造過程，減少中斷，減少產(chǎn)品故障，提高產(chǎn)品質(zhì)量。與其他行業(yè)相比，醫(yī)藥制造業(yè)基本上仍然是批量生產(chǎn)，效率相對較低，知之甚少，控制不佳。批量生產(chǎn)過程是指在過程開始時將物料裝入系統(tǒng)中，并在稍后的某個時間產(chǎn)出產(chǎn)品。在真正的批量生產(chǎn)過程中，在原材料裝入時間和產(chǎn)品產(chǎn)出時間之間沒有任何材料跨越系統(tǒng)邊界。另一方面，連續(xù)過程是在產(chǎn)品連續(xù)排放的同時將物料連續(xù)加入系統(tǒng)的過程（Lee等，2015）。其他行業(yè)所采用的連續(xù)制造是一種可以帶來更高效，更好理解和更好控制的過程的創(chuàng)新（Yu，2016）。從二十一世紀開始，過程分析技術（PAT）為持續(xù)制造提供了基礎，而過去10年的QbD努力進一步促進了藥品連續(xù)生產(chǎn)的發(fā)展和采用。典型的批量過程采用被動控制策略。在制造之后，對輸出物料進行測試以確定它是否符合預期的質(zhì)量。否則，物料被重新處理或丟棄。在連續(xù)制造中，主動控制策略通過調(diào)整工藝參數(shù)來控制輸出物料的質(zhì)量（圖5）。在理論和理想的情況下，生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的質(zhì)量得到了保證。FDA最近批準了（i）Orkambi（lumacaftor/ivacaftor），第一個使用連續(xù)生產(chǎn)技術批準的新藥申請；以及（ii）Prezista（darunavir），這是第一個批準從現(xiàn)有的批生產(chǎn)過程切換到連續(xù)生產(chǎn)過程的新藥補充申請。連續(xù)制造提供了許多潛在的好處，包括通過開發(fā)和采用精確的分析技術降低變異性和提高可靠性，減少對勞動密集型手動活動的依賴。由于減少了設備占地面積和勞動力需求，降低了成本，提高了工藝效率。每單位劑量需要更少的生產(chǎn)時間（分鐘與天數(shù)）。擴大瓶頸可以消除，導致更靈活和響應供應鏈。重要的是，增加的能力可以快速應對藥物短缺，突發(fā)事件和患者需求，從而確保高質(zhì)量藥品的持續(xù)供應（Yuetal。，2016）。對于許多藥品來說，連續(xù)生產(chǎn)是實現(xiàn)六西格瑪愿景的必要條件。在過去的15年中，F(xiàn)DA采取了一系列旨在提高產(chǎn)品質(zhì)量的舉措，包括PAT，QbD和新興技術。這些舉措在很大程度上是成功的，因為新推出的產(chǎn)品質(zhì)量通常要高得多（如圖4所示）。然而，F(xiàn)DA仍然面臨著前所未有的藥物短缺和產(chǎn)品召回問題，主要是針對傳統(tǒng)產(chǎn)品，限制了患者獲得重要藥物產(chǎn)品和破壞了醫(yī)療健康（FDA，2015b;ISPE，2017）。因此，持續(xù)改進是我們提高產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是傳統(tǒng)產(chǎn)品質(zhì)量的一部分。監(jiān)管當局需要創(chuàng)造一個環(huán)境，并為制造商不斷改進制造過程提供激勵。持續(xù)改進被定義為經(jīng)常性活動，以提高滿足需求的能力，這可以通過過程能力來衡量（FDA，2009b）。當計算基于穩(wěn)定過程（即處于統(tǒng)計控制狀態(tài)）的常見原因的內(nèi)在可變性時，獲得過程能力（Cp和Cpk）指數(shù)。當過程沒有顯示出可檢測的模式或趨勢時，統(tǒng)計控制的狀態(tài)被證實，使得數(shù)據(jù)中看到的變化被認為是該過程的隨機和固有的（Yu等，2015;Peng等，2015）。如果過程不處于統(tǒng)計控制狀態(tài)，則計算基于在較長時間段內(nèi)采集的所有單個樣品的標準偏差。結果是過程性能指數(shù)（Pp和Ppk）。持續(xù)的改進努力旨在從工藝操作條件和原材料質(zhì)量中去除固有的可變性源，從而提高工藝能力。持續(xù)改進通常具有以下五個階段：（?確定問題和項目目標；（ii）衡量當前工藝的關鍵方面并收集相關數(shù)據(jù)；（祈）分析數(shù)據(jù)以調(diào)查和驗證因果關系；（iv）基于數(shù)據(jù)分析（例如實驗設計）改進或優(yōu)化當前工藝（v）控制新工藝以確保糾正任何偏差。匚藝變異性可能是常見原因/固有或特殊原因/間歇性。持續(xù)改進減少常見原因，卓越運營直接控制特殊原因的變化。在這方面，特殊原因的變異可能是災難性的，造成重大的經(jīng)濟損失和藥品短缺。ICHQ10描述了一個有效的藥品質(zhì)量體系的綜合模型，用于指導和控制制造商質(zhì)量管理的能力（FDA，2009b）。質(zhì)量管理體系包括四個要素：（i）I藝性能和產(chǎn)品質(zhì)■監(jiān)控系統(tǒng)；（ii）糾正和預防措施（CAPA）系統(tǒng)；（iii）變更管理系統(tǒng)；以及(iv)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理評審。知識和質(zhì)量風險管理使制造商能夠?qū)嵤┻@四個QMS要素。實施這四個QMS要素為產(chǎn)品質(zhì)量提供了基礎。另一個關鍵的因素是質(zhì)量文化，員工不僅遵循質(zhì)量準則，而且始終如一地看到其他人采取以質(zhì)量為中心的行動，并聽取其他人談論質(zhì)量(SrinivasanandKurey,2014)?！獋€真正的質(zhì)量文化表現(xiàn)出一系列容易識別的屬性，包括清晰可見的，參與的，堅定不移的高級管理層對質(zhì)量的明確闡述，愿景，價值和質(zhì)量目標的支持。積極和持續(xù)的與客戶接觸，不斷識別并解決當前和不斷變化的需求。對整個公司所有個人的性能期望與質(zhì)量目標和激勵明顯聯(lián)系起來(ForbesInsights，2014)。根據(jù)一些報道，世界級公司比其他公司