藥品質(zhì)量的未來發(fā)展道路

藥品質(zhì)量的未來發(fā)展道路雖然六西格瑪質(zhì)量在其他行業(yè)長(zhǎng)期以來一直在實(shí)現(xiàn)，但在制藥行業(yè)卻很少見到。然而，消費(fèi)者和患者應(yīng)享有六西格瑪質(zhì)量的藥品，該藥品短缺或召回的風(fēng)險(xiǎn)極低。我們建議藥品質(zhì)量的未來是六西格瑪，這意味著每百萬次機(jī)會(huì)不超過3.4個(gè)缺陷。我們討論到達(dá)該目標(biāo)的途徑，包括經(jīng)濟(jì)驅(qū)動(dòng)因素、基于性能的監(jiān)管、質(zhì)量設(shè)計(jì)、先進(jìn)制造技術(shù)、持續(xù)改進(jìn)和卓越運(yùn)營(yíng)。這篇文章概述了一個(gè)雄心的目標(biāo)，盡管實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)極具挑戰(zhàn)，但其目的仍然是發(fā)人深思。這個(gè)目標(biāo)是可以預(yù)見的，因?yàn)樗匣颊吆拖M(fèi)者的最大利益，并且可以通過持續(xù)的科技進(jìn)步和投資來實(shí)現(xiàn)。長(zhǎng)期以來，藥品質(zhì)量的根本目的是：一個(gè)最高效、快捷,靈活的制藥生產(chǎn)部門，在沒有廣泛監(jiān)管的情況下可靠地生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）21世紀(jì)倡議的藥品質(zhì)量旨在促進(jìn)最高效，快捷和靈活的制藥部門在沒有廣泛監(jiān)管的情況下可靠地生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品（FDA，2004a）。多年來，這一愿景取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，包括過程分析技術(shù)（PAT）（FDA，2004b），21世紀(jì)動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（CGMPs）FDA，2004a），質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）（FDA，2009a）和新興技術(shù)(FDA,2015a)舉措。整個(gè)行業(yè)的整體產(chǎn)品/過程理解和制造質(zhì)量都有所提高。雖然新推出的產(chǎn)品質(zhì)量顯著提高，但由于產(chǎn)品召回率高，藥品短缺等問題，對(duì)藥品質(zhì)量的擔(dān)憂持續(xù)存在。在傳統(tǒng)產(chǎn)品的推動(dòng)下，產(chǎn)品召回?cái)?shù)量近年來實(shí)際上有所增長(zhǎng)(FDA，2015b)(圖1)。由于產(chǎn)品質(zhì)量仍然是主要驅(qū)動(dòng)因素，因此令人驚慌的藥物短缺也持續(xù)存在(ISPE，2017)。提高質(zhì)量和解決短缺與召回的動(dòng)力受到患者和消費(fèi)者的激勵(lì)。這些趨勢(shì)提醒我們，在提高醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量方面還有很長(zhǎng)的路要走，以更好地為這些患者和消費(fèi)者服務(wù)。因此，為了實(shí)現(xiàn)FDA對(duì)制藥行業(yè)的愿景，我們必須不斷提高藥品的整體質(zhì)量。制造能力在許多不同的行業(yè)使用西格瑪來分析，即過程平均值和最接近的規(guī)格限制之間的標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)量(NunnallyandMcConnell，2007)。我們建議藥品質(zhì)量的未來是六西格瑪，這意味著每百萬次機(jī)會(huì)不超過3.4個(gè)缺陷。從制藥業(yè)目前的兩至三西格瑪質(zhì)量看，這是一個(gè)巨大的進(jìn)步。兩個(gè)西格瑪質(zhì)量代表每百萬次機(jī)會(huì)中有308,537個(gè)缺陷。六西格瑪對(duì)藥品質(zhì)量未來的展望要求將缺陷從30%降低到0.0003%。六西格瑪一直是電子，通信和汽車行業(yè)的質(zhì)量目標(biāo)(Harry和Schroeder,2005)，但在制藥行業(yè)很少見到六西格瑪質(zhì)量。然而，消費(fèi)者和患者應(yīng)該享有六西格瑪質(zhì)量的產(chǎn)品，藥品短缺或召回的風(fēng)險(xiǎn)很小。這里我們討論實(shí)現(xiàn)六西格瑪藥品質(zhì)量的途徑，包括經(jīng)濟(jì)驅(qū)動(dòng)因素、基于性能的監(jiān)管,QbD（質(zhì)■設(shè)計(jì)）、先進(jìn)制造技術(shù)、持續(xù)改進(jìn)和卓越運(yùn)營(yíng)。制藥行業(yè)受到高度監(jiān)管，因?yàn)榛颊吆拖M(fèi)者通常無法辨別質(zhì)量問題，除非他們經(jīng)歷嚴(yán)重的不良事件或死亡。公眾認(rèn)為，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的所有產(chǎn)品都是安全有效的。他們也期望獲得批準(zhǔn)的產(chǎn)品具有同等的高質(zhì)量。與電子或汽車不同，患者和消費(fèi)者通常不會(huì)區(qū)分藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。他們期望每種藥物都具有必要的質(zhì)量來解決他們的醫(yī)療狀況，而不管藥物是如何制造的或由誰制造的。因此，制造商幾乎沒有經(jīng)濟(jì)動(dòng)機(jī)來提高質(zhì)量。簡(jiǎn)單地符合FDA要求更容易。Woodcock和Wosinska（Woodcock和Wosinska，2013）運(yùn)用經(jīng)濟(jì)學(xué)理論將缺貨問題定義為市場(chǎng)無法觀察和獎(jiǎng)勵(lì)質(zhì)量。展望未來，我們需要引入藥物行業(yè)的激勵(lì)機(jī)制，使市場(chǎng)能夠認(rèn)可和獎(jiǎng)勵(lì)質(zhì)量。質(zhì)量獎(jiǎng)勵(lì)的缺乏加劇了價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，并鼓勵(lì)制造商降低成本。因此，低成本制造商可以在很大程度上基于價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)保持市場(chǎng)份額。雖然事實(shí)并非總是如此，但這些制造商對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量問題（包括產(chǎn)品召回和供應(yīng)中斷）具有高度的脆弱性。對(duì)于許多消費(fèi)品來說，召回和供應(yīng)中斷給消費(fèi)者帶來一些不便，并給制造商帶來經(jīng)濟(jì)損失。對(duì)于藥品來說，召回和供應(yīng)中斷除了造成經(jīng)濟(jì)損失外，可能會(huì)危及生命。因此，我們認(rèn)為高質(zhì)量的藥物是必須的，并且還要考慮到它們的可靠性和可持續(xù)性。高質(zhì)量的藥品被定義為一種沒有污染的產(chǎn)品，可重復(fù)地將標(biāo)簽中所規(guī)定的治療效益?zhèn)鬟f給消費(fèi)者（Woodcock，2004）。因此，產(chǎn)品質(zhì)量從根本上與安全性和有效性相關(guān)聯(lián)。換句話說，質(zhì)量可以被定義為患者或消費(fèi)者下一次劑量的安全性和有效性在目前的實(shí)踐中，我們確保藥品符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范。但是，在制造過程中達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的頻率或程度通常不會(huì)被測(cè)量、報(bào)告或公開獲得。FDA最近的質(zhì)量指標(biāo)倡議FDA，2016）旨在彌補(bǔ)這一差距，以便我們更好地了解和認(rèn)識(shí)產(chǎn)品質(zhì)量狀況。這些質(zhì)量指標(biāo)是自我報(bào)告的指標(biāo)，可以對(duì)產(chǎn)品和設(shè)施的質(zhì)量狀態(tài)進(jìn)行定量和客觀的了解。他們可以改進(jìn)檢查，確定導(dǎo)致供應(yīng)中斷的因素，并提供消費(fèi)者容易理解的可靠的質(zhì)量信息。因此，質(zhì)量信息可能成為市場(chǎng)考慮的因素。監(jiān)管可以在任何組織活動(dòng)的三個(gè)階段進(jìn)行干預(yù)：計(jì)劃、行動(dòng)或產(chǎn)出階段（Coglianese和Lazer，2003）。潛在的產(chǎn)出包括私人和社會(huì)產(chǎn)品（即可銷售的產(chǎn)品或服務(wù)）以及影響社會(huì)的積極和消極的外部因素。當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)經(jīng)濟(jì)驅(qū)使私人組織生產(chǎn)不健康的社會(huì)商品時(shí)，往往需要監(jiān)管。在我們看來，這表現(xiàn)為不安全、無效或低質(zhì)量的藥品。存在管理規(guī)定是因?yàn)楣疚茨艹浞直ＷC質(zhì)量，造成了不幸后果。事實(shí)上，1937年在美國(guó)，100多人因用于治療鏈球菌感染的藥物一磺胺類藥物(ElixirSulfanilamide)而死亡，導(dǎo)致1938年食品，藥物和化妝品(FD&C)法案(Ballentine,1981)的通過。FD&C法之前，新藥不需要進(jìn)行安全性研究。在1960年代初，全球女性因鎮(zhèn)靜藥物沙利度胺而生出嚴(yán)重出生缺陷的兒童。這種藥物在美國(guó)從未得到批準(zhǔn)，但是對(duì)全球嘩然的反應(yīng)導(dǎo)致了1962年Kefauver-Harris對(duì)FD&C法案的修正，要求藥物制造商證明藥物不僅安全，而且有效(Hamburg,2012)。自己的方式展示了監(jiān)管如何回需求，消除不健康的社會(huì)物品，反之亦然。最近，全球肝素危機(jī)導(dǎo)致一種污染物過硫酸硫酸軟骨素在肝素生產(chǎn)過程中因未被質(zhì)量控制方法(Szajek等，2016)檢測(cè)到而忽視，導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件突然激增。鑒于這一事件以及其他與藥品質(zhì)量有關(guān)的事件，F(xiàn)DA在藥品質(zhì)量新標(biāo)準(zhǔn)中建立了系統(tǒng)的質(zhì)量管理體系，將整個(gè)藥品生命周期的審查、檢查、監(jiān)督和研究納入其中(Yu和Woodcock,2015)。所有監(jiān)管的最終目標(biāo)是通過針對(duì)監(jiān)管干預(yù)的三個(gè)階段(計(jì)劃，行動(dòng)，產(chǎn)出)來改變結(jié)果(圖2)?；诠芾淼姆椒ㄔ谟?jì)劃階段進(jìn)行干預(yù)，迫使受監(jiān)管的組織改進(jìn)其內(nèi)部管理，試圖增加公共目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)而不產(chǎn)生負(fù)面影響。以手段為基礎(chǔ)的方法介入行動(dòng)階段，指定要使用的技術(shù)或應(yīng)遵循的步驟。以性能為基礎(chǔ)的方法在產(chǎn)出階段進(jìn)行干預(yù)，規(guī)定或禁止社會(huì)產(chǎn)出。決定有效使用監(jiān)管方法的兩個(gè)主要變量是（Coglianese，2016）：（1）衡量產(chǎn)出的能力；（2）受監(jiān)管實(shí)體在地點(diǎn)和時(shí)間的同質(zhì)程度（圖3）。對(duì)于受監(jiān)管實(shí)體的產(chǎn)出能力低和同質(zhì)性低的行業(yè)而言，以管理為基礎(chǔ)的監(jiān)管是首選方法。另一方面，對(duì)于高產(chǎn)能的受監(jiān)管實(shí)體來說，以性能為基礎(chǔ)的監(jiān)管是首選。為了規(guī)范藥品質(zhì)量，我們傳統(tǒng)上采用基于管理的方法，這意味著監(jiān)管部門大量參與產(chǎn)品開發(fā)和制造的階段。我們認(rèn)識(shí)到，行業(yè)和監(jiān)管部門已經(jīng)在市場(chǎng)評(píng)估期間使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法來制定產(chǎn)品開發(fā)和控制策略，以確保體內(nèi)性能。根據(jù)ICHQ8（FDA，2009c），控制策略包括但不限于以下內(nèi)容：.基于對(duì)加工性或產(chǎn)品質(zhì)量影響的理解，控制原料屬性（如原料藥，賦形劑，主包裝材料）.對(duì)下游加工或產(chǎn)品質(zhì)量有影響的單元操作控制（例如，干燥對(duì)藥物降解的影響，顆粒的粒度分布對(duì)溶出的影響）。?代"終產(chǎn)品測(cè)試的過程或?qū)崟r(shí)放行測(cè)試（例如，在生產(chǎn)過程中對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量■性的測(cè)量和控制）。-個(gè)監(jiān)測(cè)程序（例如，定期進(jìn)行完整的產(chǎn)品測(cè)試）來驗(yàn)證多變■預(yù)測(cè)皿基于管理的方法給制造商帶來繁重的監(jiān)管要求，以對(duì)生產(chǎn)過程和控制進(jìn)行微小和漸進(jìn)的改變，阻礙持續(xù)的改進(jìn)和實(shí)施持續(xù)“實(shí)時(shí)”質(zhì)量保證的策略。對(duì)于原料藥和小分子產(chǎn)品的生產(chǎn)，評(píng)估產(chǎn)量的能力很高。因此，我們可以考慮從基于管理的模式轉(zhuǎn)向基于性能的管理模式，這意味著監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)并鼓勵(lì)行業(yè)提高符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的可能性。這可能會(huì)使制藥行業(yè)的靈活性發(fā)生變化，采用新技術(shù)，提高質(zhì)量。然而，對(duì)于復(fù)雜的生物制藥行業(yè)來說，評(píng)估產(chǎn)出的能力要低于小分子制造業(yè)，而且基于性能的監(jiān)管方法可能會(huì)遇到挑戰(zhàn)。因此，最有效的藥物監(jiān)管形式是管理和性能監(jiān)管的結(jié)合，而最終目標(biāo)只是基于性能的監(jiān)管。在許多方面，推動(dòng)制藥生產(chǎn)的六西格瑪質(zhì)量和基于性能的監(jiān)管，是建立在臨床意義明確的基礎(chǔ)上的。我們認(rèn)識(shí)到，制造商根據(jù)幾個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)的因素設(shè)定了質(zhì)■標(biāo)準(zhǔn)，包括：（i）關(guān)鍵質(zhì)量屬性將對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生影響的程度，（訪）對(duì)與原料藥和制劑相關(guān)的第一原理的理解，（iii）藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)，（iv）由臨床結(jié)果證實(shí)的體外數(shù)據(jù)，以及（v）分析.過程制造和患者反應(yīng)的可變性。當(dāng)然，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品性能之間的聯(lián)系對(duì)于一些屬性（例如含量、雜質(zhì)、溶出度）而言比其他的更直接。這些與臨床表現(xiàn)相關(guān)的容易測(cè)量的屬性構(gòu)成了基于性能監(jiān)管的基礎(chǔ)。QbD是一種系統(tǒng)化的開發(fā)方法，從預(yù)定的目標(biāo)開始，強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品和過程的理解和過程控制，基于健全的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理FDA，2009a）。QbD的關(guān)鍵要素包括：（i）確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）;頃）產(chǎn)品設(shè)計(jì)和理解，包括關(guān)鍵材料屬性（CMA）的識(shí)別；（iii）過程設(shè)計(jì)和理解，包括確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs），將CMA和CPP與?！闳肼?lián)系起來；和（2）控制策略，其包括藥物物質(zhì)、賦形劑和藥物產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制造過程的每個(gè)步驟的控制（Yu,2008年）。QTPP是一個(gè)藥物質(zhì)量特性的前瞻性總結(jié)，理想情況下將通過考慮藥物產(chǎn)品的安全性和有效性來確保所需的質(zhì)量。QTPP通常包括給藥，劑型，給藥途徑，規(guī)格，容器封閉系統(tǒng)，藥代動(dòng)力學(xué)特征，穩(wěn)定性期望和藥物CQA。CQA是藥品的物理，化學(xué)，生物或微生物特性或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅龋秶蚍植挤秶鷥?nèi)，以確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。當(dāng)產(chǎn)品落在該屬性的可接受范圍之外時(shí)，基于對(duì)患者的傷害的嚴(yán)重程度，屬性可以是關(guān)鍵的或不重要的。產(chǎn)品設(shè)計(jì)的總體目標(biāo)是開發(fā)一個(gè)穩(wěn)健的產(chǎn)品，可以在產(chǎn)品保質(zhì)期內(nèi)提供所需的QTPP。產(chǎn)品理解被定義為連接輸入CMA和CPP以輸出CQA的能力。嚴(yán)格來說，工藝和產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和開發(fā)是不可分割的，因?yàn)榕浞讲荒軟]有工藝就成為產(chǎn)品。工藝設(shè)計(jì)是工藝開發(fā)的初始階段，其中商業(yè)制造工藝的輪廓在紙上被確定，包括預(yù)期的制造規(guī)模。這應(yīng)該包括設(shè)計(jì)過程中需要考慮的所有因素，包括設(shè)施，設(shè)備，材料轉(zhuǎn)移和制造變量。建立過程理解的步驟與產(chǎn)品理解非常相似（Yu等人，2014）。在制定調(diào)查產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)及理解的策略的同時(shí)，可以設(shè)計(jì)研究，使得產(chǎn)品和過程理解的目標(biāo)同時(shí)實(shí)現(xiàn)。另外，在精心策劃和設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)研究中，可以更容易地發(fā)展物料屬性，工藝參數(shù)和產(chǎn)品屬性之間的交互（或相互依賴）關(guān)系。通過產(chǎn)品和過程理解獲得的知識(shí)構(gòu)成了制定控制策略的基礎(chǔ)?？刂撇呗杂腥齻€(gè)層次（Yu等，2014）。3級(jí)是制藥業(yè)傳統(tǒng)使用的控制水平。這種控制策略依賴于廣泛的最終產(chǎn)品測(cè)試和嚴(yán)格限制的材料屬性和工藝參數(shù)。2級(jí)包括制藥控制，減少最終產(chǎn)品測(cè)試，并在既定的設(shè)計(jì)空間內(nèi)提供靈活的物料屬性和工藝參數(shù)。等級(jí)1采用自動(dòng)工程控制來實(shí)時(shí)監(jiān)控輸出物料的CQA。監(jiān)控輸入物料屬性，并自動(dòng)調(diào)整過程參數(shù)，以確保輸出物料的CQA符合既定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)控制策略從等級(jí)3移到等級(jí)1時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量得到更好的保證。遵循QbD原則，過程理解再加上高水平的過程控制，可以提供足夠的證據(jù)證明批次將符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而可以實(shí)時(shí)批量放行。使用QbD進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)的直接結(jié)果是可以將過程能力從2到3個(gè)西格瑪提高到6個(gè)西格（Migliaccio，2011年）的目標(biāo)（圖4）。一個(gè)真正的QbD可能在保證始終如一的高產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)健的生產(chǎn)方面發(fā)揮最重要的作用，因?yàn)橘|(zhì)量差異往往可以直接歸因于產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)的差異。FDA從制造商處收集的數(shù)據(jù)分析表明，生產(chǎn)中斷導(dǎo)致66%的藥品短缺（FDA,2013）。這些生產(chǎn)中斷通常是由于使用過時(shí)的制造技術(shù)和設(shè)備進(jìn)行原料藥和藥品生產(chǎn)。雖然設(shè)備/技術(shù)的類型和過時(shí)的原因可能會(huì)有所不同，但是新技術(shù)對(duì)于提高制造的一致性和效率通常是重要的。為了實(shí)現(xiàn)六西格瑪品質(zhì)的愿景，需要加快制藥創(chuàng)新的開發(fā)和采用，所謂的“新興技術(shù)”。FDA將新興技術(shù)定義為這樣的技術(shù)：（i）具有使與制藥開發(fā)相關(guān)的知識(shí)體系現(xiàn)代化的潛力，以支持強(qiáng)大的、可預(yù)測(cè)的和/或具有成本效益的過程或新產(chǎn)品；（ii）FDA限制審查雌查經(jīng)驗(yàn)。新興技術(shù)的一些相關(guān)實(shí)例包括原料藥和藥品的連續(xù)制造，藥品的〃按需”制造，機(jī)器人在藥品制造中的使用，3D打印藥片以及用于注射產(chǎn)品的新的容器和封閉系統(tǒng)。新興的技術(shù)可以產(chǎn)生穩(wěn)健的制造過程，減少中斷，減少產(chǎn)品故障，提高產(chǎn)品質(zhì)量。與其他行業(yè)相比，醫(yī)藥制造業(yè)基本上仍然是批量生產(chǎn)，效率相對(duì)較低，知之甚少，控制不佳。批量生產(chǎn)過程是指在過程開始時(shí)將物料裝入系統(tǒng)中，并在稍后的某個(gè)時(shí)間產(chǎn)出產(chǎn)品。在真正的批量生產(chǎn)過程中，在原材料裝入時(shí)間和產(chǎn)品產(chǎn)出時(shí)間之間沒有任何材料跨越系統(tǒng)邊界。另一方面，連續(xù)過程是在產(chǎn)品連續(xù)排放的同時(shí)將物料連續(xù)加入系統(tǒng)的過程（Lee等，2015）。其他行業(yè)所采用的連續(xù)制造是一種可以帶來更高效，更好理解和更好控制的過程的創(chuàng)新（Yu，2016）。從二十一世紀(jì)開始，過程分析技術(shù)（PAT）為持續(xù)制造提供了基礎(chǔ)，而過去10年的QbD努力進(jìn)一步促進(jìn)了藥品連續(xù)生產(chǎn)的發(fā)展和采用。典型的批量過程采用被動(dòng)控制策略。在制造之后，對(duì)輸出物料進(jìn)行測(cè)試以確定它是否符合預(yù)期的質(zhì)量。否則，物料被重新處理或丟棄。在連續(xù)制造中，主動(dòng)控制策略通過調(diào)整工藝參數(shù)來控制輸出物料的質(zhì)量（圖5）。在理論和理想的情況下，生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的質(zhì)量得到了保證。FDA最近批準(zhǔn)了（i）Orkambi（lumacaftor/ivacaftor），第一個(gè)使用連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)批準(zhǔn)的新藥申請(qǐng)；以及（ii）Prezista（darunavir），這是第一個(gè)批準(zhǔn)從現(xiàn)有的批生產(chǎn)過程切換到連續(xù)生產(chǎn)過程的新藥補(bǔ)充申請(qǐng)。連續(xù)制造提供了許多潛在的好處，包括通過開發(fā)和采用精確的分析技術(shù)降低變異性和提高可靠性，減少對(duì)勞動(dòng)密集型手動(dòng)活動(dòng)的依賴。由于減少了設(shè)備占地面積和勞動(dòng)力需求，降低了成本，提高了工藝效率。每單位劑量需要更少的生產(chǎn)時(shí)間（分鐘與天數(shù)）。擴(kuò)大瓶頸可以消除，導(dǎo)致更靈活和響應(yīng)供應(yīng)鏈。重要的是，增加的能力可以快速應(yīng)對(duì)藥物短缺，突發(fā)事件和患者需求，從而確保高質(zhì)量藥品的持續(xù)供應(yīng)（Yuetal。，2016）。對(duì)于許多藥品來說，連續(xù)生產(chǎn)是實(shí)現(xiàn)六西格瑪愿景的必要條件。在過去的15年中，F(xiàn)DA采取了一系列旨在提高產(chǎn)品質(zhì)量的舉措，包括PAT，QbD和新興技術(shù)。這些舉措在很大程度上是成功的，因?yàn)樾峦瞥龅漠a(chǎn)品質(zhì)量通常要高得多（如圖4所示）。然而，F(xiàn)DA仍然面臨著前所未有的藥物短缺和產(chǎn)品召回問題，主要是針對(duì)傳統(tǒng)產(chǎn)品，限制了患者獲得重要藥物產(chǎn)品和破壞了醫(yī)療健康（FDA，2015b;ISPE，2017）。因此，持續(xù)改進(jìn)是我們提高產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是傳統(tǒng)產(chǎn)品質(zhì)量的一部分。監(jiān)管當(dāng)局需要?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)環(huán)境，并為制造商不斷改進(jìn)制造過程提供激勵(lì)。持續(xù)改進(jìn)被定義為經(jīng)常性活動(dòng)，以提高滿足需求的能力，這可以通過過程能力來衡量（FDA，2009b）。當(dāng)計(jì)算基于穩(wěn)定過程（即處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)）的常見原因的內(nèi)在可變性時(shí)，獲得過程能力（Cp和Cpk）指數(shù)。當(dāng)過程沒有顯示出可檢測(cè)的模式或趨勢(shì)時(shí)，統(tǒng)計(jì)控制的狀態(tài)被證實(shí)，使得數(shù)據(jù)中看到的變化被認(rèn)為是該過程的隨機(jī)和固有的（Yu等，2015;Peng等，2015）。如果過程不處于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)，則計(jì)算基于在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)采集的所有單個(gè)樣品的標(biāo)準(zhǔn)偏差。結(jié)果是過程性能指數(shù)（Pp和Ppk）。持續(xù)的改進(jìn)努力旨在從工藝操作條件和原材料質(zhì)量中去除固有的可變性源，從而提高工藝能力。持續(xù)改進(jìn)通常具有以下五個(gè)階段：（?確定問題和項(xiàng)目目標(biāo)；（ii）衡量當(dāng)前工藝的關(guān)鍵方面并收集相關(guān)數(shù)據(jù)；（祈）分析數(shù)據(jù)以調(diào)查和驗(yàn)證因果關(guān)系；（iv）基于數(shù)據(jù)分析（例如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）改進(jìn)或優(yōu)化當(dāng)前工藝（v）控制新工藝以確保糾正任何偏差。匚藝變異性可能是常見原因/固有或特殊原因/間歇性。持續(xù)改進(jìn)減少常見原因，卓越運(yùn)營(yíng)直接控制特殊原因的變化。在這方面，特殊原因的變異可能是災(zāi)難性的，造成重大的經(jīng)濟(jì)損失和藥品短缺。ICHQ10描述了一個(gè)有效的藥品質(zhì)量體系的綜合模型，用于指導(dǎo)和控制制造商質(zhì)量管理的能力（FDA，2009b）。質(zhì)量管理體系包括四個(gè)要素：（i）I藝性能和產(chǎn)品質(zhì)■監(jiān)控系統(tǒng)；（ii）糾正和預(yù)防措施（CAPA）系統(tǒng)；（iii）變更管理系統(tǒng)；以及(iv)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理評(píng)審。知識(shí)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理使制造商能夠?qū)嵤┻@四個(gè)QMS要素。實(shí)施這四個(gè)QMS要素為產(chǎn)品質(zhì)量提供了基礎(chǔ)。另一個(gè)關(guān)鍵的因素是質(zhì)量文化，員工不僅遵循質(zhì)量準(zhǔn)則，而且始終如一地看到其他人采取以質(zhì)量為中心的行動(dòng)，并聽取其他人談?wù)撡|(zhì)量(SrinivasanandKurey,2014)?！獋€(gè)真正的質(zhì)量文化表現(xiàn)出一系列容易識(shí)別的屬性，包括清晰可見的，參與的，堅(jiān)定不移的高級(jí)管理層對(duì)質(zhì)量的明確闡述，愿景，價(jià)值和質(zhì)量目標(biāo)的支持。積極和持續(xù)的與客戶接觸，不斷識(shí)別并解決當(dāng)前和不斷變化的需求。對(duì)整個(gè)公司所有個(gè)人的性能期望與質(zhì)量目標(biāo)和激勵(lì)明顯聯(lián)系起來(ForbesInsights，2014)。根據(jù)一些報(bào)道，世界級(jí)公司比其他公司