芙仕得說(shuō)明書(shū)

芙仕得（氟維司群注射液）說(shuō)明書(shū)正文［芙仕得藥物名稱(chēng)］通用名稱(chēng)：氟維司群注射液商品名稱(chēng)：芙仕得英文名稱(chēng):FUIVeStrantInjeCtiOn漢語(yǔ)拼音：FUWeiSiqUnZhUSheye［芙仕得成份］活性成份為：氟維司群，化學(xué)名稱(chēng)為：7a?［9?（445,5,5?五氟戊基亞硫?；┤苫荽谱?1,3,5（10）-三烯3,17卜二醇淇輔料為：乙醇96%，苯甲醇’苯甲酸苯酯，"三麻油化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式:C32H47F5O3S。分子量:606.8o其輔料為：乙醇96，苯甲醇，苯甲酸節(jié)酯，蔑麻油［芙仕得性狀］本品為無(wú)色或黃色的澄明黏稠液體。［芙仕得適應(yīng)癥］本品可用于在抗雌激素輔助治療后或治療過(guò)程中復(fù)發(fā)的，或是在抗雌激素治療中進(jìn)展的絕經(jīng)后（包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng)）雌激素受體陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。［芙仕得規(guī)格］5mkO.25g【芙仕得用法用量】成年女性（包括老年婦女）：推薦劑量為每月給藥一次，一次50Omg，首次給藥后兩周時(shí)需再給予50Omg劑量。兒童及青少年：因尚未確定本品在兒童及青少年中的安全性和有效性，故不推薦在該年齡層中使用本品?！锬I功能損害的患者：*對(duì)于輕度至中度腎功能損害的患者（肌酉千清除率＞30mLmin）,無(wú)需調(diào)整劑量。未在嚴(yán)重腎功能損害的患者（肌酹清除率＜30mLmin）中評(píng)價(jià)本品的安全性和有效性，因此建議這些患者慎用（見(jiàn)（注意事項(xiàng)））。旺功能損害的患者：對(duì)于輕度全中度旺功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。但由于在這些患者中氟維司群的暴露可能增加，故應(yīng)慎用本品。沒(méi)有本品對(duì)于重度肝功能損害患者的研究資料（見(jiàn)（禁忌）、（注意事項(xiàng)）和（藥代動(dòng)力學(xué)））。使用方法：臀部連續(xù)緩慢肌注兩支5ml注射液（12分鐘/5ml，每側(cè)臀部注射一支。由于接近下面的坐骨*里經(jīng)，在臀部肌肉外上象限注射本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。用藥指南：由于接近下面的坐骨里經(jīng)，在臀部肌肉外上象限注射本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（見(jiàn)（注意事項(xiàng)））O注意：使用前不得對(duì)安全型針頭（BDSafetyGlideShieldingHyPOdermiCNeedle）進(jìn)行高壓滅菌。在使用和處置過(guò)程中應(yīng)始終保持將手置于注射針之后。每一支注射器的使用步驟：由托盤(pán)中取出玻璃注射針筒，檢查是否有破損。撕開(kāi)安全型注射器（SafetyGIide?）外包裝。用藥溶液使用前應(yīng)進(jìn)行目測(cè)，確保無(wú)微粒物質(zhì)或者變色。直立握住注射器的有棱紋部分（C）O另一只手握住蓋子（A）并小心地前后翹起，直到蓋子斷開(kāi)并可以被拉下，不要旋轉(zhuǎn)（見(jiàn)圖1）5.沿筆直向上的方向取下蓋子（A）O為了保持無(wú)菌，不要接觸注射器尖端（B）（見(jiàn)圖2）6將安全針頭連接到LUer-LOk接口并擰緊（見(jiàn)圖3）7.在垂直平面移動(dòng)之前，檢查針頭是否已固定到LUer接口。8將保護(hù)罩由注射針處拔出，不得損傷針尖。9將注射器置于注射部位。取下針頭套。排出注射器中多余的氣體。在臀部緩慢肌內(nèi)注射（1-2分鐘/支）。為方便使用者，針頭斜面向上的位置指向推桿臂（見(jiàn)圖4）。注射后，立即用單指抬起輔助推桿臂，啟動(dòng)保護(hù)裝置（見(jiàn)圖5）。注：?jiǎn)?dòng)保護(hù)裝置時(shí)遠(yuǎn)離自己和他人。啟動(dòng)時(shí)會(huì)聽(tīng)到〃咔噠〃聲音，檢查確認(rèn)針尖完全被覆蓋。處理預(yù)填充型注射劑僅供一次性使用。任何未使用的產(chǎn)品或廢棄物應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生管理要求處理。配伍禁忌：因缺少配伍禁忌研究，本品不得與其它藥物混合。【芙仕得不良反應(yīng)】根據(jù)臨床研究、上市后研究或自發(fā)性報(bào)告提供的全部不良反應(yīng)信息匯總以下不良反應(yīng)，最常見(jiàn)不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)、無(wú)力、惡心和肝酶（ALT、AST、ALP）升高。以下不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，是基于下述研究中本品50Omg治療組的合并安全性分析計(jì)算而得的：CONFIRM（D6997COOOO2研究）、FINDERl（D6997COOOO4研究），F(xiàn)INDER2（D6997C00006研究）以及NEWEST（D6997COOOO3研究，該研究用于比較本品50Omg劑量及25Omg劑量）。下表所列的頻率基于所有報(bào)告的不良反應(yīng)，無(wú)論研究者評(píng)估認(rèn)為是否與治療存在因果關(guān)系。［芙仕得禁忌］本品禁用于：已知對(duì)本品活性成份或田可輔料過(guò)敏的患者；孕婦及哺孚，期婦女（見(jiàn)［孕婦及哺孚，期婦女］）;嚴(yán)重肝功能損害的患者（見(jiàn)［注意事項(xiàng)］和［藥代動(dòng)力學(xué)］）。本品含苯甲醇，禁止用于兒童肌肉注射?！拒绞说米⒁馐马?xiàng)】輕度全中度肝功能損害的患者應(yīng)慎用本品（見(jiàn)［用法用量］、［禁忌］和［藥代動(dòng)力學(xué)］）。嚴(yán)重腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品（肌酣青除率＜30mL/min0考慮到本品的給藥途徑為肌注，有出血體質(zhì)或血小板減少癥或正接受抗凝劑治療的患者應(yīng)慎用本品。晚期乳腺癌婦女中常見(jiàn)血栓栓塞發(fā)生，這在臨床研究中也被觀察到。當(dāng)給予高危患者本品治療時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。曾報(bào)道過(guò)使用FaSlOdeX注射液注射部位相關(guān)事件，包括坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變性疼痛和外周神經(jīng)病變。由于接近下面的坐骨神經(jīng)，在臀部肌肉夕卜上象限注射本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（請(qǐng)見(jiàn)［用法用量］和［不良反應(yīng)］）。尚無(wú)氟維司群對(duì)骨骼作用的長(zhǎng)期資料。考慮到氟維司群的作用機(jī)制，會(huì)有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的潛在危險(xiǎn)。干擾雌二醇抗體測(cè)定由于氟維司群和雌二醇的結(jié)構(gòu)相似，氟維司群可能干擾基于抗體的雌二醇的抗體含量測(cè)定，并且可能導(dǎo)致雌二醇水平假性升高。運(yùn)動(dòng)員慎用。對(duì)于駕駛及操作機(jī)械能力的影響：本品不會(huì)或很少會(huì)影響患者駕駛和操作機(jī)械的能力。然而本品治療期間常有虛弱無(wú)力的報(bào)告。對(duì)于有這些不良反應(yīng)的患者在駕駛和操作機(jī)械時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎?！拒绞说迷袐D及哺乳期婦女用藥】育齡婦女應(yīng)建議育齡婦女在接受治療時(shí)使用有效方式避孕。妊娠孕婦禁用本品（見(jiàn)［禁忌］）。在大鼠和家兔中單劑肌注本品后，可見(jiàn)氟維司群透過(guò)胎盤(pán)。動(dòng)物試驗(yàn)中顯示氟維司群具有生殖毒性，包括胎兒畸形率和死亡率升高（見(jiàn)薄理研究。如在使用本品期間患者懷孕，應(yīng)告知對(duì)胎兒的潛在危客和流產(chǎn)的可能。哺乳在使用本品治療期間，應(yīng)停止哺乳。在哺乳大鼠中可見(jiàn)氟維司群分泌入乳汁。尚不明確氟維司群是否會(huì)分泌進(jìn)入人的乳汁，考慮到氟維司群對(duì)哺孚Ij期嬰兒潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)脯孚，期間禁用本品（見(jiàn)［禁忌］）。生育力尚未研究本品對(duì)人類(lèi)生育力的影響。［芙仕得兒童用藥］因尚未確定本品在兒童及青少年中的安全性和有效性,故不推薦在該年齡層中使用本品。【芙仕得老年用藥】在歐洲和北美進(jìn)行的注冊(cè)臨床研究9238IL/0020和9238IL/0021中納入了65歲以上患者（見(jiàn)［臨床研究］），按年齡對(duì)刪！緩解進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí),氟維司群治療組65歲及以上的患者出現(xiàn)客觀緩解率分別為16%和ll%。在中國(guó)進(jìn)行的氟維司群25Omg注冊(cè)研究D6997L00004中納入了35例65歲及以上患者，因病例數(shù)有限未進(jìn)行比較分析。在中國(guó)進(jìn)行的氟維司群50Omg注冊(cè)研究D6997L00021中納入了27例65歲及以上患者因病例數(shù)有限未進(jìn)行比較分析。［芙仕得藥物相互炸用］與咪達(dá)哩侖（CYP3A4的底物）相互作用的臨床研究表明氟維司群對(duì)CYP3A4無(wú)抑制作用。與利福平（CYP3A4的誘導(dǎo)劑）和酮康l（CYP3A4的抑制劑）相互炸用的臨床研究表明，氟維司群的清除率未發(fā)生臨床相關(guān)性的改變。故同時(shí)使用氟維司群與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)無(wú)需調(diào)整氟維司群給藥劑量。［芙仕得藥物過(guò)量］尚無(wú)人用藥過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)。動(dòng)物試驗(yàn)表明當(dāng)使用高劑量的氟維司群時(shí)，未發(fā)生除直接或間接的抗雌激素效應(yīng)以外的作用（見(jiàn)毒理研究）。如發(fā)生藥物過(guò)量,應(yīng)對(duì)癥治療。［芙仕得臨床試驗(yàn)］對(duì)于晚期乳腺癌的臨床有效性在患有局部晚期醋專(zhuān)移性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中(試驗(yàn)9238IL002O和9238IL/0021,0020在北美進(jìn)行，0021主要在歐洲進(jìn)行)，通過(guò)與選擇性芳香化酶抑制劑阿那曲哩進(jìn)行t匕較，確定了氟維司群的療效。所有患者入組前均在以抗雌激素藥物或孕激素進(jìn)行輔助治療或晚期乳腺癌治療后出現(xiàn)進(jìn)展。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中'對(duì)具有可測(cè)量和/或可評(píng)價(jià)病灶的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，每月一次(28天±3天)肌注給予氟維司群25Omg或每天一次口服Img阿那曲墜在前三個(gè)月，每月對(duì)所有患者進(jìn)行一次評(píng)價(jià)，隨后每三個(gè)月評(píng)價(jià)一次。北美試驗(yàn)是一項(xiàng)包括400名絕經(jīng)后婦女的雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)。歐洲試驗(yàn)是一項(xiàng)包括451名患者的隨機(jī)開(kāi)放試驗(yàn)。北美試驗(yàn)中氟維司群組的患者給予的是兩次單獨(dú)注射(2x2.5mL),而歐洲試驗(yàn)中氟維司群組患者給予的是單次注射(1x5mL)o兩項(xiàng)試驗(yàn)中，最初還將患者隨機(jī)分組至每月給予125mg劑量，但中期分析顯示緩解率很低，因此撤銷(xiāo)了低劑量組。表1:提供了隨機(jī)接受氟維司群25Omg或阿那曲哩Img的絕經(jīng)后婦女的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)特征。表2總結(jié)了最少隨訪14.6個(gè)月后的試驗(yàn)結(jié)果。通過(guò)與活性對(duì)照藥阿那曲哩Img上仿攵緩解率(RR)和疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP),確定了氟維司群25Omg的療效。對(duì)于緩解率，兩項(xiàng)研究排除了氟維司群劣于阿那曲哩的可能(單側(cè)97.7%可信區(qū)間下限分別為-6.3%和J.4%，大于非劣效性檢驗(yàn)的界值-10%"在北美試驗(yàn)28.2個(gè)月的隨訪期和歐洲試驗(yàn)24.4個(gè)月的隨訪期后，兩組間的總生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。弋日=完全緩解；？PR=部分緩解；？FAS二氟維司群；§ANA=阿那曲瞠；？0=可信區(qū)間尚無(wú)絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者(通過(guò)月經(jīng)和/或絕經(jīng)前的LHXFSH和雌二醇水平證明具有卵巢功能的婦女)使用氟維司群的療效數(shù)據(jù)。已在中國(guó)完成一項(xiàng)雙盲、雙模擬、隨機(jī)平行對(duì)照、多中心注冊(cè)臨床研究(試驗(yàn)D6997L00004)，包括了234名雌激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，她們接受抗雌激素輔助治療后膽瘦復(fù)發(fā)，或是在晚期乳腺癌階段接受一線(xiàn)抗雌激素治療后進(jìn)展。該研究匕交了每月給藥一次25Omg氟維司群(n=12：L)與每天服用一次Img阿那曲哩(n=113)的安全性和療效。該研究的主要研究終點(diǎn)是疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP),次要研究終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR)s緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、臨床獲益率(CBR)和治療失敗時(shí)間(TTF)。表3提供了該研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和基線(xiàn)特征。如表3所示兩組的基線(xiàn)特征分布基本均衡，但接受過(guò)2個(gè)挽救化療方案的患者在兩組的分配比例不均：在氟維司群組接受過(guò)挽救化療的62人中，接受過(guò)2個(gè)方案的占到約1/3(32%);在阿那曲啜組接受過(guò)挽救化療的49人中，接受過(guò)2個(gè)方案的占到約1/4(24%)表4總結(jié)了該研究的療效結(jié)果。在疾病進(jìn)展時(shí)間，客觀緩解率，臨床獲益率，治療失敗時(shí)間方面，兩個(gè)治療組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，氟維司群組的客觀緩解率為10%o*CR:完全緩解；PR:部分緩解;SD:疾病穩(wěn)定；a對(duì)基線(xiàn)有可測(cè)量病灶的患者進(jìn)行計(jì)算b對(duì)出現(xiàn)疾病緩解的病例進(jìn)行分析(CRPR).C對(duì)出現(xiàn)CRFR或SD(至少持續(xù)24周)的病例進(jìn)行計(jì)算已經(jīng)完成一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照的III期臨床研究(試驗(yàn)D6997C00002),該研究包括了736名患有晚期乳腺癌的絕經(jīng)后婦女，這些婦女在接受輔助內(nèi)分泌治療期間或完成輔助內(nèi)分泌治療后疾病復(fù)發(fā)，或在接受內(nèi)分泌治療晚期乳腺癌期間疾病進(jìn)展。在此項(xiàng)試驗(yàn)中，對(duì)氟維司群500mg(362名患者)與氟維司群250mg(374名患荀進(jìn)行了有效性和安全性的比較。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存(PFS),次要終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)和總生存(OS)。研究中氟維司群50Omg的給藥方法是分別在臀部的兩側(cè)各注射1支5ml本品(250mg5ml),用藥時(shí)間分別在第O天，14天，28天和之后的每隔28(/3)天。氟維司群25Omg的給藥方法是在臀部的一側(cè)注射1支5ml本品(250mg5ml),在另一側(cè)注射安慰劑，給藥時(shí)間分別為第O天14天(注射2支安慰劑)28天和之后的每隔28(/-3)天。表5提供了隨機(jī)分組到50Omg組和25Omg組的絕經(jīng)后婦女的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)特征。治療后至少12個(gè)月才開(kāi)始進(jìn)一步內(nèi)分泌治療。表6總結(jié)了D6997C00002的研究結(jié)果。圖4提供了至少18個(gè)月隨訪后的PFS數(shù)據(jù)的KaPlan-Meier圖就PFS數(shù)據(jù)氟維司群50Omg優(yōu)于氟維司群25Omgo至少18個(gè)月的隨訪期后，兩個(gè)治療組間的總生存時(shí)間(OS)沒(méi)有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。至少50個(gè)月的隨訪期后，進(jìn)行了更新的OS分析。圖5提供了更新OS數(shù)據(jù)的KaPIan-Meier圖。氟維司群50Omg-該治療劑量在中國(guó)患者中的療效及安全性見(jiàn)臨床研究(D6997L00021)數(shù)據(jù)。D6997L00021是一項(xiàng)隨機(jī)化、雙盲、平行組、多中心、川期臨床研究,旨在t匕較經(jīng)既往內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后雌激素受體(ER)陽(yáng)性晚期乳腺癌女性受試者接受氟維司群50Omg治療與氟維司群25Omg治療相比的療效和耐受性。在本研究中，共有221例絕經(jīng)后受試者被隨機(jī)分組，這些受試者來(lái)自中國(guó)大陸的23個(gè)研究中心。合格受試者按照1:1的比例，隨機(jī)分配接受氟維司群50Omg或氟維司群25Omg治療。受試者可持續(xù)接受治療直至疾病進(jìn)展，除非受試者首先符合了田可治療中止標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為主要終點(diǎn)，客觀緩解率(ORR)和臨床獲益率(。B日)為次要終點(diǎn)。合格受試者按照1:1的比例隨機(jī)分配至以下治療組：氟維司群50Omgz兩支5ml肌肉注射，每側(cè)臀部注射一支。在第1天、15天、29天以及每28仕3)天注射。氟維司群25Omg,模擬兩支5ml肌肉注射(一支本品，一支安慰劑)，每側(cè)臀部一支。在第1天、15天、29天以及每28仕3)天注射。待數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后，對(duì)于仍然接受研究治療的受試者將揭盲，轉(zhuǎn)而接受開(kāi)放性研究治療。對(duì)于隨機(jī)化接受氟維司群25Omg安慰劑注射的受試者，在揭盲之后將不再接受安慰劑注射。在本研究中，受試者的基線(xiàn)疾病狀態(tài)，包括激素受體結(jié)果類(lèi)型（ER、PgR和人表皮生長(zhǎng)因子受體2[HER2]）、基線(xiàn)疾病范圍參見(jiàn)表7。基線(xiàn)時(shí)記錄的既往癌癥治療見(jiàn)表&主要分析時(shí)，已發(fā)生了152例疾病進(jìn)展事件，AO治療后亞組和AI治療后亞組分別為71例和81例。在氟維司群50Omg治療組和氟維司群25Omg治療組之間，出現(xiàn)疾病進(jìn)展事件的受試者比例相似（76例[68.5洵VS76例[69.1%]）。對(duì)IOgrank分析結(jié)果表明，與氟維司群250mg治療組相比，氟維司群50Omg治療組受試者的PFS更長(zhǎng)（HR=O.75[95%CI:0.541.03];p=0.078，但本研究尚無(wú)充足效能檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）z相應(yīng)的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低25%。在氟維司群50Omg治療組和氟維司群25Omg治療組中，受試者的中位PFS分別為8.0個(gè)月和4.0個(gè)月。對(duì)于FAS分析集，PFS的KaPlan-Meier曲線(xiàn)顯示，兩治療組之間可見(jiàn)在大約3個(gè)月時(shí)開(kāi)始分離，該結(jié)果支持氟維司群50Omg治療組。對(duì)于FAS分析集，本研究達(dá)到了其預(yù)定成功標(biāo)準(zhǔn)（PFS的HR<1）；相比于氟維司群25Omg治療組，該結(jié)果支持氟維司群50Omg治療組。無(wú)進(jìn)展生存期的亞組分析對(duì)6個(gè)基線(xiàn)協(xié)變量界定的12個(gè)亞組進(jìn)行亞組分析。AO亞組和AI亞組的KaPlan-Meier曲線(xiàn)分別請(qǐng)參見(jiàn)圖7和圖8。在HR點(diǎn)估計(jì)值（＜1）方面，亞組分析結(jié)果均一致性支持氟維司群50Omg治療組;與氟維司群25Omg治療組相比，氟維司群50Omg治療組受試者的PFS更長(zhǎng)。在氟維司群治療前接受的末次內(nèi)分泌治療亞組分析（AO治療后亞組和Al治療后亞組）中,亞組表格和圖形顯示，在AO治療后亞組和Al治療后亞組中觀察到出現(xiàn)疾病進(jìn)展事件的受試者數(shù)相對(duì)相似；在AO治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的受試者與AI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的受試者中，治療效應(yīng)均一致性支持氟維司群50Omg（HR［95%CI］分別為0.86［0.54-1.3刀和0.65［0.42-1.03］）。AO治療后亞組和Al治療后亞組的HRS均V1,表明氟維司群50Omg治療組中的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低。在AO治療后亞組中，氟維司群50Omg治療組和氟維司群25Omg治療組受試者的中位PFS分別為8.1個(gè)月和5.6個(gè)月；在AI治療后亞組中，兩治療組受試者的中位PFS分別為5.8個(gè)月和2.9個(gè)月。安全性評(píng)價(jià)常見(jiàn)的不良事件（即，任何治療組中總發(fā)生率25%的PTS）總結(jié)，參見(jiàn)表10。對(duì)絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜的作用臨床前研究資料未表明氟維司群對(duì)絕經(jīng)后的子宮內(nèi)膜有刺激作用（見(jiàn)［藥理毒理］）。在健康的絕經(jīng)后志愿者中進(jìn)行的為期兩周的研究表明，與以安慰劑進(jìn)行預(yù)治療相比，以25Omg氟維司群進(jìn)行預(yù)治療可明顯的降低每日服用20四快雌醇對(duì)絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜的刺激作用（通過(guò)超聲波測(cè)定子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行判定）。乳腺癌患者接受長(zhǎng)達(dá)16周本品50Omg或25Omg新輔助治療后，子宮內(nèi)膜厚度未發(fā)現(xiàn)臨床的顯著變化，表明本品不存在激動(dòng)作用。研究中乳腺癌患者未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜不良反應(yīng)。尚無(wú)有關(guān)子宮內(nèi)膜形態(tài)方面數(shù)據(jù)。在對(duì)患有良性婦科疾病的絕經(jīng)前患者進(jìn)行的兩項(xiàng)短期臨床研究中（分別為1周和12周），氟維司群組和安慰劑組子宮內(nèi)膜的厚度沒(méi)有顯著性差異（通過(guò)超聲波測(cè)量）。對(duì)骨骼的作用尚無(wú)氟維司群對(duì)骨骼作用的長(zhǎng)期研究資料。孚J腺癌患者接受長(zhǎng)達(dá)16周本品50Omg或25Omg新輔助治療后，未發(fā)現(xiàn)血清骨代謝標(biāo)志物臨床的顯著變化。兒童人群氟維司群不適用于兒童人群。［芙仕得藥理毒理］藥理作用氟維司群為竟?fàn)幮缘拇萍に厥荏w拮抗劑，其親合力與雌二醇相似，氟維司群阻斷了雌激素的營(yíng)養(yǎng)作用而本身沒(méi)有任何部分激動(dòng)（雌激素樣）作用。其作用機(jī)制與下調(diào)雌激素受體（ER）蛋白水平有關(guān)。體外研究證實(shí)，氟維司群是他莫昔芬耐藥以及雌激素敏感的人乳腺癌（MCF.7）細(xì)胞系生長(zhǎng)的可逆性抑制劑。在體內(nèi)腫瘤研究中，氟維司群可延緩裸鼠體內(nèi)人乳腺癌MCF.7細(xì)胞異種移殖物的植入。氟維司群可抑制已植入的MCF-7異種鯉物以及他莫昔芬耐藥的乳腺腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)。對(duì)氟維司群耐藥的孚Ij腺腫瘤異種移植物可能對(duì)他莫昔芬也存在交叉耐藥性。在未成熟的或切除卵巢的小鼠和大鼠中進(jìn)行體內(nèi)子宮增生試驗(yàn)，氟維司群未表現(xiàn)出激動(dòng)劑樣作用。在未成熟的大鼠和切除卵巢的猴進(jìn)行的體內(nèi)研究中.氟維司群可阻斷雌二醇弓I起的子宮增生作用。在絕經(jīng)后婦女紿予氟維司群（每月25Omg）后，未見(jiàn)血漿中FSH和LH濃度的改變.提示無(wú)外周角體效應(yīng)。在患有原發(fā)性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明與安慰劑相比，氟維司群可明顯下調(diào)ER陽(yáng)由中瘤的ER蛋白伺時(shí)孕激素受體表達(dá)也有明顯的下降這與氟維司群沒(méi)有內(nèi)源性雌激素激動(dòng)作用相致在絕經(jīng)后乳腺腫瘤新輔助治療中也證明.氟維司群50Omg可下調(diào)ER和增殖標(biāo)記物K167的水平，并且下調(diào)作用大于氟維司群25Omg的作用。毒理研究在多次給藥研究中，本品及其它制劑的氟維司群在被測(cè)動(dòng)物中均有良好的耐受性。局部反應(yīng)（包括注射部位的肌炎和肉芽腫）是由于溶媒造成的；但與生理鹽水相比，家兔中肌炎發(fā)生的嚴(yán)重程度隨氟維司群的增加而升高。在大鼠和犬中進(jìn)行的多次肌注給藥毒性研究表明，許多觀察到的作用是由氟維司群的抗雌激素作用造成的，尤其是在雌性動(dòng)物的生殖系統(tǒng)中，但也包括兩種性別動(dòng)物對(duì)激素敏感的其他器㈱官。部分犬在長(zhǎng)期（12個(gè)月）給藥治療后,部分不同組織出現(xiàn)動(dòng)脈炎。在犬中進(jìn)行口服和靜注給藥的研究，觀察到了對(duì)心血管系統(tǒng)的作用（口服時(shí)，心電圖ST段略有抬高；靜注時(shí)，有一只犬發(fā)生竇性停搏）。但這些情況發(fā)生時(shí)”其暴露水平遠(yuǎn)高于在患者中的水平（CmaX>15倍），被認(rèn)為在臨床劑量下對(duì)人的安全性的意義有限。致癌性、致突變性和生殖損害：在一項(xiàng)應(yīng)用雌性和雄性大鼠，為期2年的致癌性研究中，氟維司群肌肉注射劑量為15mg/kg/30天、IOmg/大鼠/30天和IOmg/大鼠/15天，上述劑量分別相當(dāng)于給予女性患者推薦劑量250mg月時(shí)達(dá)到的全身暴露量[AUC0-30天。的約1倍、3倍和5倍（雌性大鼠）及1.3倍、1.3倍和1.6倍（雄性大鼠）。雌性大鼠給予劑量為IOmg/大鼠/15天和雄性大鼠給予劑量為15mg大鼠/30天時(shí)，出現(xiàn)良性卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤和睪丸萊迪希細(xì)胞腫瘤（LeydigCelltUmOr）的發(fā)生率升高。一項(xiàng)關(guān)于小鼠使用不同劑量氟維司群兩年致癌性研究顯示（口服給藥每日一次），150和500mgkg天劑量組，卵巢的性索間質(zhì)瘤（良性和惡性）的發(fā)病率增加。在無(wú)作用劑量水平下，大鼠全身暴露量水平（AUC）雌鼠是人體暴露水平的約1.5倍，雄鼠為0.8倍，小鼠雄鼠和雌鼠均為人體暴露水平的約0.8倍。上述腫瘤的誘導(dǎo)作用與由周期性動(dòng)物中抗雌激素藥物導(dǎo)致的促性腺素水平藥理學(xué)相關(guān)的內(nèi)分泌反饋性改變相一致。在加入和不加入哺乳動(dòng)物肝臟代謝激活因子的情況下，氟維司群在多項(xiàng)體外試驗(yàn)中未顯示致突變性或致畸性（包括應(yīng)用鼠傷寒沙門(mén)氏菌及大腸桿菌菌株進(jìn)行的細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、在人淋巴細(xì)胞中進(jìn)行的體外細(xì)胞遺傳學(xué)研究、在小鼠淋巴細(xì)胞中進(jìn)行的哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)）。雌性大鼠在交配前2周和交配后1周給予劑量〉0.01mgk時(shí)的氟維司群時(shí)（根據(jù)體表面積［BSA］約為推薦人用劑量的百分之一），可導(dǎo)致生殖能力和胚存活下降。雌性大鼠給予劑量為O.OOlmgg天（根據(jù)BSA約為人用劑量的千分之一）時(shí),未見(jiàn)藥物對(duì)雌性大鼠生殖能力和胚存活的不良影響作用。在給予劑量為2mgg天時(shí)（根據(jù)BSA為人用劑量的兩倍），在29天停藥期后，雌性大鼠的生殖能力恢復(fù)至對(duì)照組水平。氟維司群對(duì)雌性大鼠生殖能力的影響作用與其抗雌激素活性一致。未研究氟維司群對(duì)雄性動(dòng)物生殖能力的潛在影響作用，但在一項(xiàng)為期6個(gè)月的毒理學(xué)研究中，肌肉注射給予氟維司群劑量為