風濕免疫指南之后的治療路徑課件

精準醫(yī)學——風濕免疫指南之后的治療路徑

精準醫(yī)學——風濕免疫1

臨床醫(yī)學依然面臨巨大挑戰(zhàn)循證醫(yī)學建立統(tǒng)一標準，推動了醫(yī)學進步巨大挑戰(zhàn)：很多疾病治療療效欠佳常見臨床藥物治療有效率

哮喘、糖尿病、抑郁癥等-60%丙肝、骨質(zhì)疏松、風濕性關節(jié)炎<50%抗腫瘤藥物5-24%臨床醫(yī)學依然面臨巨大挑戰(zhàn)循證醫(yī)學建立統(tǒng)一標準，推動了醫(yī)學2

臨床醫(yī)學依然面臨巨大挑戰(zhàn)醫(yī)學技術的進步巨大疾病死亡率明顯降低腫瘤死亡率降低甚少臨床醫(yī)學依然面臨巨大挑戰(zhàn)醫(yī)學技術的進步巨大3Nature2015年8月報道美國的不精準用藥情況許多藥物只對少數(shù)病人（藍色）起作用但許多無效病人（紅色）也同樣服用。Nature2015年8月報道4

臨床用藥失當依然嚴峻中國每年，因藥物毒副作用，250萬人住院，20萬人死亡臨床用藥失當依然嚴峻中國每年，因藥物毒副作用，250萬人住5療效好療效不好或無療效毒副反應相同藥物治療的一組人群藥物反應個體差異無法用循證醫(yī)學解釋療效有差異療效好療效不好或無療效毒副反應相同藥物治療的一組人群藥物反應6

不考慮遺傳差異，治療差異無法解釋基因“內(nèi)型”不考慮遺傳差異，治療差異無法解釋基因7基因組學藥物基因組學分子病理學病理基因診斷個體化治療傳統(tǒng)循證醫(yī)學按指南診斷按指南治療精準診斷精準治療精準醫(yī)學診斷治療環(huán)境大數(shù)據(jù)++++精準醫(yī)學是醫(yī)學發(fā)展必然遠程和移動醫(yī)療+基因組學藥物基因組學分子病理學病理基因診斷個體化治療傳統(tǒng)循證8精準醫(yī)學：一種新的、綜合評估個體的基因、環(huán)境和生活方式差異后，所采取的疾病防治方法追求精準:從概念到實踐精準醫(yī)學：一種新的、綜合評估個體的基因、環(huán)境和生活方式差異后9啟動精準醫(yī)學計劃背景人類基因組計劃已經(jīng)完成生物醫(yī)學分析技術長足進步大數(shù)據(jù)的各種工具不斷涌現(xiàn)適逢其時啟動精準醫(yī)學計劃背景人類基因組計劃已經(jīng)完成適逢其時10精準醫(yī)學與循證醫(yī)學的比較傳統(tǒng)的循證醫(yī)學治療無法防范毒副作用產(chǎn)生循證醫(yī)學+基因信息明確：指征、禁忌、劑量循證醫(yī)學精準醫(yī)學ABA:6-巰嘌呤治療白血病，按體表面積準確給藥，并不能減少嚴重毒副作用B:按體表面積+代謝酶基因突變信息給藥，能有效避免嚴重毒副作用精準醫(yī)學與循證醫(yī)學的比較傳統(tǒng)的循證醫(yī)學治療循證醫(yī)學+基因信息11精準醫(yī)學的關鍵技術一代測序技術

SNP分析技術藥物分析技術一代測序技術

SNP分析技術臨床研究和實踐二代測序技術大數(shù)據(jù)分析技術

SNP分析技術臨床研究和實踐大規(guī)模生物樣本庫其他組學研究結合遠程醫(yī)療結合移動醫(yī)療精準確定治療靶點和治療效應精準醫(yī)學的關鍵技術一代測序技術一代測序技術二代測序技術精準確12精準醫(yī)學的目標精準醫(yī)學的目標13

美衛(wèi)生和公共服務部HHS和國立衛(wèi)生研究院NIH

建立藥物基因組學數(shù)據(jù)，致力于藥物基因組學的臨床應用已經(jīng)發(fā)布了66個一線治療藥物的個體化治療指南美衛(wèi)生和公共服務部HHS和國立衛(wèi)生研究院NIH建立藥物14美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）至2015年12月1日，各國基因相關藥物達201個美國172個，歐盟92個，日本29個，加拿大103個非靶向藥物175個，靶向藥物26個美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）至2015年115美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）2006年，有69個基因相關藥物，涉及24.3%患者FDA報告：2006年全美國3600萬份患者的用藥記錄，其中880萬份(24.3%)患者使用了說明書中有人基因信息標注的藥物。

Pharmacotherapy.2008Aug;28(8):992-8.

目前基因相關藥物已達201個，會涉及更多患者美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）2006年，有616PrevalenceofUseofRequiredorRecommendedPharmacogenomicTestsinDrugLabels(2006)須測基因后才能使用建議測基因后再使用

對基因檢測的要求PrevalenceofUseofRequired17

精準醫(yī)學應用范例

氟尿嘧啶，須檢測代謝酶DPD基因，若基因缺失，會致致死性毒副作用，禁用卡馬西平，要求華人用藥前必須檢測基因HLA-B1502，否則可能出現(xiàn)致死性后果使用前須測基因的藥物

華法林，據(jù)患者基因型，調(diào)整劑量，更安全高效倍他樂克，據(jù)患者基因型，調(diào)整劑量建議測基因后再使用藥物精準醫(yī)學應用范例氟尿嘧啶，須檢測代謝酶DPD基因，若基18

精準醫(yī)學應用范例華法林的精準用藥美國每年新增200萬患者使用華法林使用基因指導用藥，每年可在美國減少10萬多起嚴重藥物不良反應每年可為美國節(jié)約11億3千萬美元的醫(yī)療費用開支靶點基因VKORC1代謝酶基因CYP2C9*3AACACCGG5-7mg3-4mg0.5-2mgAG5-7mg3-4mg0.5-2mgAA3-4mg0.5-2mg0.5-2mg根據(jù)基因型，直接計算華法林維持劑量美國AEI-BROOKINGS法規(guī)研究聯(lián)合中心精準醫(yī)學應用范例美國每年新增200萬患者使用華法林靶點基因19

美國精準醫(yī)學臨床現(xiàn)況醫(yī)療機構發(fā)展不均多數(shù)醫(yī)生未被培訓教學醫(yī)院領先實施涉及風險絕對執(zhí)行美國精準醫(yī)學臨床現(xiàn)況醫(yī)療機構發(fā)展不均20腎內(nèi)科的精準治療腎內(nèi)科的精準治療21在高劑量糖皮質(zhì)激素治療，早期即會發(fā)生股骨頭壞死，比例高達44%。1、糖皮質(zhì)激素1、糖皮質(zhì)激素22

糖皮質(zhì)激素致股骨頭壞死

風險預測進展

糖皮質(zhì)激素致股骨頭壞死

風險預測進展231、每日劑量與股骨頭壞死的關系1、每日劑量與股骨頭壞死的關系242、激素暴露時間與股骨頭壞死的關系Glucocorticoidexposurewasassociatedwithosteonecrosisregardlessofhowrecentthedrugusewas:Within1to90days,OR5.8(95%CI1.6to21.2)Between180and365daysearlier,OR8.9(95%CI2.5to32.5)Morethan730daysearlier,OR4.3(95%CI2to9)Whentheresearchersconductedaseparateanalysislimitedtoremoteusers–patientswhoseexposurewasmorethanayearbeforetheindexdate–theyfoundpersistenthighrisks:Between30and90days,OR9.3(95%CI2.5to34.9)Between90and180days,OR4.1(95%CI0.4to47.9)Morethan365days,OR165.4(95%CI7to>999.9)Primarysource:AmericanCollegeofRheumatology

VladS,etal"Shortperiodsofglucocorticoiduseareassociatdwithaprolongedriskofosteonecrosis"ACR2011;Abstract802.2、激素暴露時間與股骨頭壞死的關系Glucocorticoi25風濕免疫指南之后的治療路徑課件261、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）：

4G4GallelecarriersalwayshavehigherplasmaPAI-1activitythan4G5Gand5G5Gcarriers2、ABCB13435：

p糖蛋白家族，藥物轉(zhuǎn)運蛋白，MDR1基因1、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）：27SARS患者基因型與股骨頭壞死發(fā)生SARS患者基因型與股骨頭壞死發(fā)生28PAI-1與ABCB13435基因型組合在ON與NO-ON中的頻率PAI-1與ABCB13435基因型組合在ON與NO-ON29基因型與股骨頭壞死發(fā)生概率基因型與股骨頭壞死發(fā)生概率30基因型風險度與股骨頭壞死發(fā)生概率基因型風險度與股骨頭壞死發(fā)生概率31風險度風險較高：PAI-1及ABCB1均突變，即高風險。需高度關注骨骼反應，同時配伍用預防性的藥物：抗凝及抗凋亡。降低激素劑量并換用其他藥物。風險度中等：PAI-1及ABCB1中有一個突變，則風險度中等，需要關注骨骼反應，針對性使用預防性藥物。風險度低：PAI-1及ABCB1均未突變，則風險度低。但仍需關注骨骼反應。

RobertS.Glucocorticoid-inducedosteonecrosis.Endocrine2011.DOI10,1007/s12020-011-9580-0風險度RobertS.Glucocorticoid-i322、DMARDs（1）硫唑嘌呤、6MPAzathioprine,cyclosporine,minocyclineandgoldwereconsideredbutnotincludedintheseguidelinesduetotheirinfrequentuseinRAand/orlackofnewdatasince2012.【2015ACRguildline】Azathioprine,cyclosporine,mi33風濕免疫指南之后的治療路徑課件34風濕免疫指南之后的治療路徑課件35在我國，TPMT*3C是發(fā)生突變的主要類型，且都為雜合突變，因此可檢測TPMT*3C基因型來預測發(fā)生骨髓抑制的風險與計量，用藥之后血細胞計數(shù)結合高效液相色譜方法檢測紅細胞TMPT水平監(jiān)測以防止發(fā)生骨髓抑制等毒副作用。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，僅測TPMT基因，無法解釋很多TPMT基因未突變的患者，使用標準劑量的AZA或6-MP出現(xiàn)嚴重骨髓抑制的情況。近期研究顯示，NUDT15基因（二磷酸何干鏈接單元X型基序）基因突變，與東亞人AZA所致骨髓抑制有關。同時，ITPA(94C>A)基因（肌苷三磷酸酶）也相關，其AA基因型，也會出現(xiàn)骨髓抑制，還跟肝毒性有關。在我國，TPMT*3C是發(fā)生突變的主要類型，且都為雜合突變，36風濕免疫指南之后的治療路徑課件37風濕免疫指南之后的治療路徑課件38風濕免疫指南之后的治療路徑課件39風濕免疫指南之后的治療路徑課件40風濕免疫指南之后的治療路徑課件413、cyclophosphamiden環(huán)磷酰胺在高劑量CYC沖擊治療SLE時，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶GSTP1105polymorphism(Ile→Val)與副作用有關。

GSTP1*-105I/V(heterozygote)andGSTP1*-105

V/V(homozygote)出現(xiàn)副作用的風險更高。在高劑量CYC沖擊治療SLE時，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶GSTP142風濕免疫指南之后的治療路徑課件43環(huán)磷酰胺治療，口腔黏膜炎的發(fā)生及嚴重程度，與MTHFR677基因型相關環(huán)磷酰胺治療，44環(huán)磷酰胺治療，MTHFR的CT、TT基因型，發(fā)生副作用的風險，是CC型的7.1倍環(huán)磷酰胺治療，MTHFR的CT、TT基因45風濕免疫指南之后的治療路徑課件464、別嘌呤醇

別嘌醇治療中出現(xiàn)皮膚不良反應，甚至是嚴重皮膚藥物不良反應（SCADRs），包括藥物超敏反應綜合征（HSS），Stevens-Johnson綜合征（SJS）、毒性表皮壞死松懈癥（TEN）；而且風險高，一旦出現(xiàn)，死亡率高達26%。在歐洲，別嘌醇是導致SJS的主要原因。在亞洲，別嘌醇是卡馬西平之后，第二位導致SJS的原因。漢族所有別嘌醇誘導的SJS患者，95-100%都是HLA-B*5801等位基因攜帶者。中國人群中，其頻率為8.8-10.9%。在中國人群中，其風險比非常高(OR：57-1243)。檢測：HLA-B*5801

rs9263726G>A，可預測95%-100%的別嘌醇所致中國人SJS風險，禁用。風濕免疫指南之后的治療路徑課件47風濕免疫指南之后的治療路徑課件48風濕免疫指南之后的治療路徑課件49風濕免疫指南之后的治療路徑課件50風濕免疫指南之后的治療路徑課件51由于基因組上snp數(shù)量巨大，在做基因掃描確定與疾病關系研究時成本巨大，但遺傳時距離近的基因往往形成連鎖，snp也成片的傳遞，既距離越近的snp一起傳遞給下一代的機率越高而形成連鎖，一段片段內(nèi)一個snp往往可以代表區(qū)域內(nèi)所有snp的類型，那這個snp就稱tag-snp，既標簽snp，運用標簽snp可大幅減少研究時所要檢測的snp數(shù)量，降低研究成本。Withinpopulations,tagSNPsorhaplotypesfortheHLA-B*5801allelehavebeenreportedasfollows[PMID16998491OA-icon.png];notethatalleleorientationshouldbeassethereinSNPedia:Japanese:rs3095318(T)Chinese:rs3134792(C)+rs4713518(A)Caucasian:rs3130660(A)+rs1063635(A)Yoruban:rs1058026(T)+rs2523608(A)+rs2596439(T)因此我們增測51HLA-B*5801(2597644T>G)，白細胞分化抗原B*5801標簽位點，毒副作用相關分子，以避免漏測。由于基因組上snp數(shù)量巨大，在做基因掃描確定與52敬祈指正

敬祈指正

53精準醫(yī)學——風濕免疫指南之后的治療路徑

精準醫(yī)學——風濕免疫54

臨床醫(yī)學依然面臨巨大挑戰(zhàn)循證醫(yī)學建立統(tǒng)一標準，推動了醫(yī)學進步巨大挑戰(zhàn)：很多疾病治療療效欠佳常見臨床藥物治療有效率

哮喘、糖尿病、抑郁癥等-60%丙肝、骨質(zhì)疏松、風濕性關節(jié)炎<50%抗腫瘤藥物5-24%臨床醫(yī)學依然面臨巨大挑戰(zhàn)循證醫(yī)學建立統(tǒng)一標準，推動了醫(yī)學55

臨床醫(yī)學依然面臨巨大挑戰(zhàn)醫(yī)學技術的進步巨大疾病死亡率明顯降低腫瘤死亡率降低甚少臨床醫(yī)學依然面臨巨大挑戰(zhàn)醫(yī)學技術的進步巨大56Nature2015年8月報道美國的不精準用藥情況許多藥物只對少數(shù)病人（藍色）起作用但許多無效病人（紅色）也同樣服用。Nature2015年8月報道57

臨床用藥失當依然嚴峻中國每年，因藥物毒副作用，250萬人住院，20萬人死亡臨床用藥失當依然嚴峻中國每年，因藥物毒副作用，250萬人住58療效好療效不好或無療效毒副反應相同藥物治療的一組人群藥物反應個體差異無法用循證醫(yī)學解釋療效有差異療效好療效不好或無療效毒副反應相同藥物治療的一組人群藥物反應59

不考慮遺傳差異，治療差異無法解釋基因“內(nèi)型”不考慮遺傳差異，治療差異無法解釋基因60基因組學藥物基因組學分子病理學病理基因診斷個體化治療傳統(tǒng)循證醫(yī)學按指南診斷按指南治療精準診斷精準治療精準醫(yī)學診斷治療環(huán)境大數(shù)據(jù)++++精準醫(yī)學是醫(yī)學發(fā)展必然遠程和移動醫(yī)療+基因組學藥物基因組學分子病理學病理基因診斷個體化治療傳統(tǒng)循證61精準醫(yī)學：一種新的、綜合評估個體的基因、環(huán)境和生活方式差異后，所采取的疾病防治方法追求精準:從概念到實踐精準醫(yī)學：一種新的、綜合評估個體的基因、環(huán)境和生活方式差異后62啟動精準醫(yī)學計劃背景人類基因組計劃已經(jīng)完成生物醫(yī)學分析技術長足進步大數(shù)據(jù)的各種工具不斷涌現(xiàn)適逢其時啟動精準醫(yī)學計劃背景人類基因組計劃已經(jīng)完成適逢其時63精準醫(yī)學與循證醫(yī)學的比較傳統(tǒng)的循證醫(yī)學治療無法防范毒副作用產(chǎn)生循證醫(yī)學+基因信息明確：指征、禁忌、劑量循證醫(yī)學精準醫(yī)學ABA:6-巰嘌呤治療白血病，按體表面積準確給藥，并不能減少嚴重毒副作用B:按體表面積+代謝酶基因突變信息給藥，能有效避免嚴重毒副作用精準醫(yī)學與循證醫(yī)學的比較傳統(tǒng)的循證醫(yī)學治療循證醫(yī)學+基因信息64精準醫(yī)學的關鍵技術一代測序技術

SNP分析技術藥物分析技術一代測序技術

SNP分析技術臨床研究和實踐二代測序技術大數(shù)據(jù)分析技術

SNP分析技術臨床研究和實踐大規(guī)模生物樣本庫其他組學研究結合遠程醫(yī)療結合移動醫(yī)療精準確定治療靶點和治療效應精準醫(yī)學的關鍵技術一代測序技術一代測序技術二代測序技術精準確65精準醫(yī)學的目標精準醫(yī)學的目標66

美衛(wèi)生和公共服務部HHS和國立衛(wèi)生研究院NIH

建立藥物基因組學數(shù)據(jù)，致力于藥物基因組學的臨床應用已經(jīng)發(fā)布了66個一線治療藥物的個體化治療指南美衛(wèi)生和公共服務部HHS和國立衛(wèi)生研究院NIH建立藥物67美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）至2015年12月1日，各國基因相關藥物達201個美國172個，歐盟92個，日本29個，加拿大103個非靶向藥物175個，靶向藥物26個美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）至2015年168美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）2006年，有69個基因相關藥物，涉及24.3%患者FDA報告：2006年全美國3600萬份患者的用藥記錄，其中880萬份(24.3%)患者使用了說明書中有人基因信息標注的藥物。

Pharmacotherapy.2008Aug;28(8):992-8.

目前基因相關藥物已達201個，會涉及更多患者美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）2006年，有669PrevalenceofUseofRequiredorRecommendedPharmacogenomicTestsinDrugLabels(2006)須測基因后才能使用建議測基因后再使用

對基因檢測的要求PrevalenceofUseofRequired70

精準醫(yī)學應用范例

氟尿嘧啶，須檢測代謝酶DPD基因，若基因缺失，會致致死性毒副作用，禁用卡馬西平，要求華人用藥前必須檢測基因HLA-B1502，否則可能出現(xiàn)致死性后果使用前須測基因的藥物

華法林，據(jù)患者基因型，調(diào)整劑量，更安全高效倍他樂克，據(jù)患者基因型，調(diào)整劑量建議測基因后再使用藥物精準醫(yī)學應用范例氟尿嘧啶，須檢測代謝酶DPD基因，若基71

精準醫(yī)學應用范例華法林的精準用藥美國每年新增200萬患者使用華法林使用基因指導用藥，每年可在美國減少10萬多起嚴重藥物不良反應每年可為美國節(jié)約11億3千萬美元的醫(yī)療費用開支靶點基因VKORC1代謝酶基因CYP2C9*3AACACCGG5-7mg3-4mg0.5-2mgAG5-7mg3-4mg0.5-2mgAA3-4mg0.5-2mg0.5-2mg根據(jù)基因型，直接計算華法林維持劑量美國AEI-BROOKINGS法規(guī)研究聯(lián)合中心精準醫(yī)學應用范例美國每年新增200萬患者使用華法林靶點基因72

美國精準醫(yī)學臨床現(xiàn)況醫(yī)療機構發(fā)展不均多數(shù)醫(yī)生未被培訓教學醫(yī)院領先實施涉及風險絕對執(zhí)行美國精準醫(yī)學臨床現(xiàn)況醫(yī)療機構發(fā)展不均73腎內(nèi)科的精準治療腎內(nèi)科的精準治療74在高劑量糖皮質(zhì)激素治療，早期即會發(fā)生股骨頭壞死，比例高達44%。1、糖皮質(zhì)激素1、糖皮質(zhì)激素75

糖皮質(zhì)激素致股骨頭壞死

風險預測進展

糖皮質(zhì)激素致股骨頭壞死

風險預測進展761、每日劑量與股骨頭壞死的關系1、每日劑量與股骨頭壞死的關系772、激素暴露時間與股骨頭壞死的關系Glucocorticoidexposurewasassociatedwithosteonecrosisregardlessofhowrecentthedrugusewas:Within1to90days,OR5.8(95%CI1.6to21.2)Between180and365daysearlier,OR8.9(95%CI2.5to32.5)Morethan730daysearlier,OR4.3(95%CI2to9)Whentheresearchersconductedaseparateanalysislimitedtoremoteusers–patientswhoseexposurewasmorethanayearbeforetheindexdate–theyfoundpersistenthighrisks:Between30and90days,OR9.3(95%CI2.5to34.9)Between90and180days,OR4.1(95%CI0.4to47.9)Morethan365days,OR165.4(95%CI7to>999.9)Primarysource:AmericanCollegeofRheumatology

VladS,etal"Shortperiodsofglucocorticoiduseareassociatdwithaprolongedriskofosteonecrosis"ACR2011;Abstract802.2、激素暴露時間與股骨頭壞死的關系Glucocorticoi78風濕免疫指南之后的治療路徑課件791、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）：

4G4GallelecarriersalwayshavehigherplasmaPAI-1activitythan4G5Gand5G5Gcarriers2、ABCB13435：

p糖蛋白家族，藥物轉(zhuǎn)運蛋白，MDR1基因1、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）：80SARS患者基因型與股骨頭壞死發(fā)生SARS患者基因型與股骨頭壞死發(fā)生81PAI-1與ABCB13435基因型組合在ON與NO-ON中的頻率PAI-1與ABCB13435基因型組合在ON與NO-ON82基因型與股骨頭壞死發(fā)生概率基因型與股骨頭壞死發(fā)生概率83基因型風險度與股骨頭壞死發(fā)生概率基因型風險度與股骨頭壞死發(fā)生概率84風險度風險較高：PAI-1及ABCB1均突變，即高風險。需高度關注骨骼反應，同時配伍用預防性的藥物：抗凝及抗凋亡。降低激素劑量并換用其他藥物。風險度中等：PAI-1及ABCB1中有一個突變，則風險度中等，需要關注骨骼反應，針對性使用預防性藥物。風險度低：PAI-1及ABCB1均未突變，則風險度低。但仍需關注骨骼反應。

RobertS.Glucocorticoid-inducedosteonecrosis.Endocrine2011.DOI10,1007/s12020-011-9580-0風險度RobertS.Glucocorticoid-i852、DMARDs（1）硫唑嘌呤、6MPAzathioprine,cyclosporine,minocyclineandgoldwereconsideredbutnotincludedintheseguidelinesduetotheirinfrequentuseinRAand/orlackofnewdatasince2012.【2015ACRguildline】Azathioprine,cyclosporine,mi86風濕免疫指南之后的治療路徑課件87風濕免疫指南之后的治療路徑課件88在我國，TPMT*3C是發(fā)生突變的主要類型，且都為雜合突變，因此可檢測TPMT*3C基因型來預測發(fā)生骨髓抑制的風險與計量，用藥之后血細胞計數(shù)結合高效液相色譜方法檢測紅細胞TMPT水平監(jiān)測以防止發(fā)生骨髓抑制等毒副作用。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，僅測TPMT基因，無法解釋很多TPMT基因未突變的患者，使用標準劑量的AZA或6-MP出現(xiàn)嚴重骨髓抑制的情況。近期研究顯示，NUDT15基因（二磷酸何干鏈接單元X型基序）基因突變，與東亞人AZA所致骨髓抑制有關。同時，ITPA(94C>A)基因（肌苷三磷酸酶）也相關，其AA基因型，也會出現(xiàn)骨髓抑制，還跟肝毒性有關。在我國，TPMT*3C是發(fā)生突變的主要類型，且都為雜合突變，89風濕免疫指南之后的治療路徑課件90風濕免疫指南之后的治療路徑課件91風濕免疫指南之后的治療路徑課件92風濕免疫指南之后的治療路徑課件93風濕免疫指南之后的治療路徑課件943、cyclophosphamiden環(huán)磷酰胺在高劑量CYC沖擊治療SLE時，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶GSTP1105polymorphism(Ile→Val)與副作用有關。

GSTP1*-105I/V(heterozygote)andGSTP1*-105

V/V(homozygote)