關于胰島素研發(fā)的(一)課件

胰島素的研發(fā)內容胰島素的結構差異與臨床優(yōu)勢231胰島素的歷史

胰島素的藥物動力學諾和諾德：質量的保證、一體化的服務23生產(chǎn)工藝的差異與臨床優(yōu)勢胰島素的發(fā)現(xiàn)——證實胰腺損傷可導致糖尿病ThomasCanley(英)1788年——發(fā)現(xiàn)胰腺內具有分泌功能的細胞團Langerhans(德)1869年——證實胰腺細胞團產(chǎn)生降血糖物質Vonmering和Minkowski(德)1889-1893年——將胰腺細胞團命名為胰島EdouardLaguesse(法)1893年——將胰島分泌的降糖物質命名為胰島素JeandeMeyer(比利時)1909年胰島素初次在臨床使用胰島素治療后胰島素治療前1922年1月1日，Banting和Best給14歲的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平另一位糖尿病兒童則因之活至76歲胰島素正式使用于臨床胰島素發(fā)展歷程1923動物胰島素1920193019401950196019701980199020001973單組分胰島素1978人胰島素1996胰島素類似物1946NPH胰島素1953長效胰島素未來胰島素胰島素的結構差異與臨床優(yōu)勢231胰島素的歷史胰島素的藥物動力學諾和諾德：質量的保證、一體化的服務23生產(chǎn)工藝的差異與臨床優(yōu)勢內容胰島素（mu/l）802508162408864時鐘時間（小時）進餐葡萄糖胰島素葡萄糖正常的胰島素分泌與血糖水平的關系靶細胞組織儲庫降解循環(huán)胰島素溶解解聚擴散抗體–結合自由胰島素吸收分布作用給藥飲食運動反調節(jié)降解腎臟排泄（1%）肌肉及脂肪10%-20%腎臟10%-20%肝臟60%-80%清除β細胞胰島素制劑生物作用外源性人胰島素的代謝情況806040200024681012血漿自由胰島素（mu/l）胰島素注射或食物攝取后的時間（小時）1型糖尿病，胰島素皮下注射后的整體輪廓

非糖尿病范圍（均值±1SD）皮下給藥短效人胰島素：

血漿胰島素輪廓呈非正常生理狀態(tài)餐后即時胰島素水平不夠高；餐后晚些時間內胰島素回落慢，導致水平過高通過一些合乎邏輯的策略（如胰島素類似物），在某些范圍內，不恰當?shù)难獫{胰島素整體輪廓及很大的變異性可以得到糾正胰島素的吸收在不同部位是不同的腹部最快、腿部最慢、臂部中不同種類胰島素注射部位也應不同短效的應注射在吸收快的部位長效的可注射在吸收慢些的部位****************腹部臂腿100908070605040300306090120135初始記錄的百分率125I胰島素注射注冊后時間（分鐘）吸收的變異性胰島素抗體的作用具有循環(huán)胰島素儲庫的作用理論上，可能激發(fā)無法預料的低血糖的發(fā)生，但機率小胰島素從血漿中的消失健康人：血漿中胰島素壽命3-5分鐘病理狀態(tài)會影響胰島素的清除率：如肝病、尿毒癥等降解及排泄介導胰島素降解的主要器官：肝臟（60%-80%）、腎臟（10-20%）、外周組織胰島素清除：肝臟通過受體介導、腎臟通過腎小球及受體介導循環(huán)中的胰島素動力學內源胰島素首要靶器官是肝臟皮下注射后人胰島素的交聯(lián)狀態(tài)，即從胰島素六聚體充分稀釋、解聚成較小單位所需的時間，是影響胰島素吸收的主要因素人胰島素注射劑量大則六聚體稀釋、解聚所需的時間延長，使得胰島素作用時間延長皮下注射短效人胰島素，胰島素水平呈非正常生理性水平，通過一些合乎邏輯的策略，在某些范圍內，不恰當?shù)难獫{胰島素整體輪廓及很大的變異性可以得到糾正不同注射部位胰島素吸收速率不同小結胰島素的結構差異與臨床優(yōu)勢

231胰島素的歷史胰島素的藥物動力學諾和諾德：質量的保證、一體化的服務23生產(chǎn)工藝的差異與臨床優(yōu)勢內容胰島素的三維結構胰島素六聚體的三維結構圖用X線衍射法測出豬胰島素晶體的立體結構為(中國，1971)：六個胰島素分子和兩個鋅離子的胰島素六聚體兩個胰島素分子形成二聚體，三個二聚體圍繞著三重軸形成對稱排列的六聚體作為胰島素的儲存形式，在胰島素制劑注射到人體內也需要經(jīng)過由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用的過程人胰島素的產(chǎn)生，降低了免疫源性胰島素的兩個肽鏈分別為21個氨基酸組成的A鏈和30個氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異人胰島素的一級結構人胰島素胰島素類似物類似物解決模擬生理的問題胰島素發(fā)展史上的第二次革命基因重組胰島素胰島素凈化長效胰島素獲得生產(chǎn)資格KaarsholmandLudvigsen.Receptor1995;5:1–8sA-chainB-chainA1B1A21B30sssssLightblue:residuespreservedinnaturally-occurringinsulinsRed:residuesinvolvedinreceptorbinding胰島素分子修飾位點地特胰島素去掉了B30的Thr，在B29連接了酰化的十四烷酸甘精胰島素B鏈末端增加2個Arg，A21位置Gly取代Asp門冬胰島素(諾和銳?）是Asp替代B28的Pro，使得分子間的聚合力降低ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸賴脯胰島素——Pro和Lys相互換位而成AspKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.胰島素類似物的化學結構速效胰島素類似物——門冬胰島素(諾和銳)

解離迅速諾和銳產(chǎn)品說明書諾和靈?R產(chǎn)品說明書常規(guī)人胰島素諾和銳(門冬胰島素）達峰時間:40–60分鐘皮下組織達峰時間:90–150分鐘毛細血管壁六聚體二聚體單體諾和銳?與人胰島素：藥代學與藥效學血漿胰島素（pmol/L）5004003000100200500100501502503504501502002503003504004505005506005004003000100200500600700100150200250300350400450500550600葡萄糖輸注率（mg/min）時間（分鐘）時間（分鐘）諾和銳?人胰島素MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-6諾和銳?高峰出現(xiàn)時間是在注射后50－60分鐘，能夠更好地控制餐后血糖快速回落到基線水平減少了下餐前低血糖發(fā)生的幾率不同的胰島素類似物基礎胰島素類似物速效胰島素類似物促有絲分裂能力和遺傳毒性必須至少與人胰島素一樣有絲分裂：是真核細胞分裂產(chǎn)生體細胞的過程；細胞通過該方式進行細胞增殖遺傳毒性：是由化學物和輻射線等造成的，均為DNA損傷所致的一種突變，包括基因突變和染色體畸變

分子安全性低血糖的風險必須等于或低于人胰島素代謝安全性胰島素安全性包括的主要內容決定胰島素分子安全性的因素

胰島素

胰島素受體代謝效應（例如：葡萄糖攝取）促有絲分裂效應（例如：細胞增殖）IGF-1受體在胰島素受體上作用的持續(xù)時間與IGF-I受體結合的強度HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:271–9人胰島素X10解離緩慢解離快速

促有絲分裂能力弱

促有絲分裂能力強從胰島素受體的

緩慢解離增強了促有絲分裂能力促有絲分裂/代謝活性比值分離速率常數(shù)(Kd)%Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:935–48andKurtzhalsPetal.Diabetes2000;49:999

0.60.40.20.0–0.2–0.4–0.6Log(細胞相對增殖力)Log(相對IGF-1R親和力)人胰島素–0.4–0.20.00.20.40.60.80.8體外細胞增殖試驗提示:

高IGF-1R親和力與細胞增殖有關研發(fā)胰島素類似物的方法：

-選擇性修