H高血壓治療進(jìn)展4.16(孫寧玲)課件

中國腦卒中的防治策略

孫寧玲北京大學(xué)人民醫(yī)院nlsun@263.net

H高血壓研究進(jìn)展高血壓進(jìn)展到心血管病無癥狀期高血壓前期明確的高血壓亞臨床癥狀期

蛋白尿腎動(dòng)脈硬化左室肥厚腦血管病變腎功能不全

冠心病心絞痛心臟收縮功能舒張功能不全

AF心律失常

TIA

ESRD

AMI

CHF

VT/VF

腦卒中

死亡癥狀期多癥狀終末期疾病靶器官疾病以生活方式干預(yù)為主導(dǎo)堅(jiān)持藥物干預(yù)強(qiáng)化藥物干預(yù)

高血壓所導(dǎo)致的心腦血管事件存在種族的差異

02550SWE-GOTITA-FRIPOL-WARGER-RHNLTU-KAUYUG-NOSFIN-TULFIN-NKAFIN-KUOGER-HACDEN-GLOSWE-NSWGER-RDMGER-KMSRUS-NOIRUS-MOCRUS-MOICHN-BEIWHO-MONICA統(tǒng)計(jì)資料顯示：中國人的腦卒中發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它國家

男性

女性(%)27%02550SWE-GOTPOL-WARITA-FRIFIN-NKAGER-RDMGER-HACFIN-KUOYUG-NOSSWE-NSWDEN-GLORUS-MOCGER-KMSGER-RHNLTU-KAURUS-MOIFIN-TULRUS-NOICHN-BEI27%中國中國RISKFACTORSINMI&STROKE美國中國5位1:228%25%8-10mol/L*對比觀察腦卒中死亡腦卒中：心梗HYPERTENSION高膽固醇血癥血漿Hcy水平第1位5:119%3%15mol/L**1.Hcy與葉酸水平數(shù)據(jù)分別來自HOPE-2和依葉注冊臨床試驗(yàn)2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2007;(39)614-618亞洲高血壓紅色預(yù)警WHO認(rèn)為亞洲已成為全球高血壓，心腦血管疾病，糖尿病，高脂肪血癥和吸煙的高發(fā)病、高死亡地帶急需采取緊急預(yù)防和干預(yù)治療措施來減少亞洲心腦血管疾病病風(fēng)險(xiǎn)hotbed亞洲僅僅降壓是不夠的?心血管事件的產(chǎn)生是多重危險(xiǎn)因素的聚集的結(jié)果

高血壓致腦卒中的防治應(yīng)當(dāng)基于本國什么特點(diǎn)？

高鈉、低鉀低葉酸、高同型半胱氨酸如果能有效的限鹽每日攝入少于6g腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低24%IHD的風(fēng)險(xiǎn)降低18%中國假設(shè)有150萬/年腦卒中的死亡，這種攝鹽的減少將可減少36萬腦卒中的死亡。H型高血壓：我國高血壓患者

75%伴有HCY增高91%63%75%李建平等：北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2007；（39)614-618AmJEpidemiol.1996;143:658

中國林縣：強(qiáng)化藥物補(bǔ)充葉酸強(qiáng)化治療

降低Hcy,減少腦卒中死亡37%37%葉酸800ug/日CHINESEJOURNALOFCEREBROVASCULARDISEASES20041(5)腦卒中的分布趨勢北高南低高鹽攝入、高Hcy低葉酸高血壓、腦卒中

了解、認(rèn)識、治療

H型高血壓在我國腦卒中防治具有重要作用

高Hcy增加心腦血管的風(fēng)險(xiǎn)

研究類型研究數(shù)事件數(shù)SummaryORCombinedOR缺血性心臟病:MTHFR46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究*1631441.32(1.19to1.45)深部靜脈血栓:MTHFR2634391.60(1.15to2.22)

腦卒中:MTHFR712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究*86761.59(1.29to1.96)血漿Hcy與心腦血管事件關(guān)系的meta分析1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/LBMJ,2002,325:1202-1206心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)變（%）HCY升高5umol/LHCY下降3umol/L血漿Hcy與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)量效關(guān)系HCY+高血壓

雙重危險(xiǎn)因素顯著增加心血管事件JAMA.1997;277;1775-1781MTHFRC677T多態(tài)性與高血壓共同加重腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)P<0.001P<0.001P=0.004dataonfile中國安慶社區(qū)研究證實(shí)：

高Hcy增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)安慶地區(qū)，39165人，平均隨訪期：6.2年LiJetal.2009(paperunderreview)Hcy10-20umo/LH型高血壓H-typeHypertension伴有血漿同型半胱氨酸升高(Hcy≥10umol/L)的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteinelevels,aredefinedasH-typehypertension.

胡大一中華內(nèi)科雜志2008,47(12)：976-7

顯然預(yù)防我國腦卒中的策略

降壓、補(bǔ)充葉酸降低Hcy兼顧MTHFRc677t基因多態(tài)性

歐美國家已經(jīng)有了近15年

食物葉酸補(bǔ)充葉酸強(qiáng)化的國家：美國、加拿大。開始時(shí)間：1998年美國卒中死亡率1990～1997年 每年下降0.3％；1999～2002年 每年下降2.9％（P＝0.0005）；加拿大卒中死亡率1990～1997年 每年下降1.0％；1999～2002年 每年下降5.4％（P<0.0001）。結(jié)論：葉酸強(qiáng)化、降低Hcy能夠降低腦卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.葉酸強(qiáng)化對腦卒中死亡率變化趨勢的影響Circulation.2006;113:1335-1343.AmJEpidemiol.1996;143:658

中國林縣：強(qiáng)化藥物補(bǔ)充葉酸強(qiáng)化治療

減少腦卒中死亡37%37%葉酸800ug/日歐美HOPE2研究：心血管高危人群強(qiáng)化藥物補(bǔ)充葉酸腦卒中事件顯著獲益NEnglJMed2006;354.25%P=0.0337%>20umol//L>36個(gè)月非強(qiáng)化葉酸地區(qū)卒中一級預(yù)防相對危險(xiǎn)比,RR25%25%23%29%8項(xiàng)RCTs葉酸總體降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)18%腦卒中一級預(yù)防：補(bǔ)充葉酸有效！但要長時(shí)間！Lancet2007;369:1876-82《柳葉刀》針對一級RCT研究的Meta分析確認(rèn)：葉酸降低腦卒中有效美國/加拿大于1998年開始淀粉中葉酸強(qiáng)化美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會2006缺血性卒中預(yù)防指南：缺血性卒中或TIA病人若存在高Hcy血癥（>10mol/L），合理的方法是每日給與安全和廉價(jià)的多種維生素降低Hcy水平(Evidence:ClassI,LevelA)中國腦血管疾病防治指南2005：高（同型）半胱氨酸血癥是心腦血管病發(fā)生和復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。治療建議：1)合理膳食；2)對于高半胱氨酸血癥者給予口服葉酸、VitB6、VitB12Circulation.2006;113:e409-e449權(quán)威指南推薦服用葉酸降低Hcy我國目前的現(xiàn)狀：1、食物攝入葉酸少，國家目前在近年無法實(shí)現(xiàn)谷物中添加葉酸。2、高Hcy的高血壓比例高，腦卒中的一級預(yù)防人群龐大。3、卒中每年以650萬的發(fā)生速度在增長！怎么辦！是慢慢的補(bǔ)充葉酸，還是加快防治的步伐，聯(lián)合治療？心腦血管疾病防治的重要理念多重危險(xiǎn)因素綜合干預(yù)，是腦血管病防治的一個(gè)重要進(jìn)步單一因素控制多重危險(xiǎn)因素綜合干預(yù)

H型高血壓治療的重要策略有效補(bǔ)充葉酸的同時(shí)要有效的降壓降壓加補(bǔ)充葉酸是否具有協(xié)同作用呢？降壓+降低Hcy具有降低腦卒中的聯(lián)合作用

顯然

在降壓的同時(shí)補(bǔ)充葉酸是加快腦保護(hù)作用的重要策略

選用何種降壓藥物協(xié)調(diào)葉酸補(bǔ)充以發(fā)揮最大的臨床效果?WAFACS,n=5442，7.3年隨訪；JAMA.2008May7;299(17):2027-36.ACEI與葉酸聯(lián)合顯著降低心血管事件19%.

ACEI聯(lián)合葉酸治療是否有基礎(chǔ)研究證實(shí)是正確？高Hcy產(chǎn)生腦卒中的機(jī)制之一

+RAAS激活

因此

ACEI聯(lián)合葉酸治療是合理的II+III期臨床試驗(yàn)流程圖ACEI應(yīng)當(dāng)聯(lián)合多大劑量的葉酸？

0.2mg?0.4mg?0.6mg?0.8mg還是>1.0mg?不同葉酸劑量在減少腦卒中的作用補(bǔ)充葉酸與降低HCY的關(guān)系A(chǔ)rchInternMed.2001;161:695-700我國的臨床研究證實(shí)了什么？

1、證明ACEI聯(lián)合葉酸：固定復(fù)方優(yōu)于分散聯(lián)合

2、證明ACEI聯(lián)合葉酸：降低血壓、降低Hcy是改善葉酸水平的最佳聯(lián)合劑量組合

中國依那普利/葉酸復(fù)方（依葉片）依那普利與不同劑量葉酸的固定復(fù)方

對血漿tHcy水平依那普利10mg/葉酸0.4mg依那普利10mg/葉酸0.8mg依那普利10mg/葉酸0mg降低Hcy%自由分散聯(lián)合固定復(fù)方12.4%8.1%

依那普利與葉酸的固定復(fù)方與自由聯(lián)合降低Hcy的%依那普利聯(lián)合葉酸：固定復(fù)方優(yōu)于分散自由聯(lián)合高的依從性帶來更好的臨床效果中國依那普利/葉酸復(fù)方（依葉片）葉酸濃度改善依那普利10mg/葉酸0依那普利10mg/葉酸0.4mg依那普利10mg/葉酸0.8mg依那普利10mg/葉酸0mg依那普利10mg/葉酸0.4mg依那普利10mg/葉酸0.8mg中國依那普利/葉酸復(fù)方（依葉片）對Hcy的降低中國依那普利/葉酸復(fù)方（依葉片）2藥的協(xié)同作用依那普利10mg/葉酸0.4mg依那普利10mg/葉酸0.8mg依那普利10mg/葉酸0mgSU.FOL.OM3法國2501例受試者：腦卒中或MI患者（使用ACEI或+CCB）隨訪中位數(shù)：4.7年治療組：0.56mg5甲基四氫葉酸，VB63mg,VB1220μg；結(jié)果：卒中顯著下降43%BMJ2010;341:c6273當(dāng)然我們還需要ACEI+葉酸降低腦卒中中國循證醫(yī)學(xué)證據(jù)這就是CSPPT的隨機(jī)雙盲多中心試驗(yàn)！中國腦卒中一級預(yù)防研究

ChinaStrokePrimaryPreventionTrial

(CSPPT)

EnalaprilMaleateandFolicAcidTabletsfor

PrimaryPreventionofStrokeinChineseHypertensivePatients:

ADouble-blindRandomizedControlledTrial

PI:YONGHUO,XIPINGXU

研究設(shè)想

應(yīng)用ACEI有效降壓的基礎(chǔ)上1,補(bǔ)充葉酸降低同型半胱氨酸進(jìn)一步減少腦卒中2,MTHFRc677tTT基因型腦卒中風(fēng)險(xiǎn)大，降壓補(bǔ)充葉酸得益更大CSPPTFlowchartAge45—75primaryhypertensionpatientswithCVDiseasePrimaryEndpoint:Firstfatalandnon-fatalstrokeCSPPT研究進(jìn)程開始入選Anqing，May2008Lianyun