開源截流-賀普丁初治課件

理性關(guān)注深入探索長期抗病毒藥物選擇與賀普丁優(yōu)化治療真實(shí)結(jié)局內(nèi)容慢乙肝長期抗病毒治療決定了治療藥物需要符合“三少”的原則優(yōu)化治療方案伴隨著對長期治療認(rèn)識(shí)的深入進(jìn)入臨床實(shí)踐賀普丁優(yōu)化治療重塑賀普丁價(jià)值，是初治患者抗病毒治療的一線選擇慢乙肝疾病特點(diǎn)決定了長期治療的必要性1.ZoulimF.AntiviralRes2004;64:1–152.FungSK,etal.AntivirTher2004;9:1013–263.LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–93優(yōu)化治療理念的提出與發(fā)展2006年Keeffe提出Roadmap（路線圖）概念強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。2009年《拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會(huì)議紀(jì)要》在拉米夫定長期臨床實(shí)踐中，通過選擇合適的患者和根據(jù)患者早期病毒學(xué)應(yīng)答情況適當(dāng)調(diào)整治療方案，可提高其療效，減少耐藥的發(fā)生。2010年

優(yōu)化治療策略納入《慢性乙型肝炎防治指南》治療中密切監(jiān)測、及時(shí)聯(lián)合治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療盡量避免單藥序貫治療2010版中國慢性乙型肝炎防治指南討論稿.拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會(huì)議紀(jì)要。肝臟2009;14:167-169KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatology2007;5:890-897.賀普丁優(yōu)化治療方案完全病毒學(xué)應(yīng)答

≤1000copy/ml所有具有治療指征的患者，特別是核苷（酸）類似物初治患者：

（1）HBeAg（+）：ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升（2）HBeAg（-）：ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升

24周HBVDNA水平評估評價(jià)評估早期病毒學(xué)應(yīng)答加用阿德福韋酯治療并進(jìn)行療效監(jiān)測非完全病毒學(xué)應(yīng)答>1000copy/ml繼續(xù)拉米夫定治療并繼續(xù)療效監(jiān)測開始拉米夫定治療12周：評價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無應(yīng)答*拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會(huì)議紀(jì)要。肝臟2009;14:167-169優(yōu)化治療－重塑賀普丁價(jià)值優(yōu)化治療：提高病毒學(xué)應(yīng)答率提高HBeAg和HBsAg血清學(xué)應(yīng)答率預(yù)防耐藥的發(fā)生最大程度延緩疾病進(jìn)展單藥治療：耐藥影響療效賀普丁優(yōu)化治療是否符合三少原則？理想應(yīng)答≤103

copy/mlHBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升24周HBVDNA水平評估部分應(yīng)答>103copy/mlHBeAg陰性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇賀普丁開始治療12周：評價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無應(yīng)答**原發(fā)無應(yīng)答的患者應(yīng)首先排除依從性問題，

拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會(huì)議紀(jì)要肝臟2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案賀普丁基線優(yōu)化、24周應(yīng)答良好的HBeAg(+)患者5年臨床轉(zhuǎn)歸基線HBVDNA<9logs拷貝/mL&ALT≥2×ULN24周HBVDNA:<3log10copies/mL8090

META分析：長期LAM治療減少慢乙肝并發(fā)癥META分析，6個(gè)研究入選（共3644名病人）入選患者包括慢乙肝和肝硬化，最后入選的研究用藥均為LAM，如有耐藥，加或換ADV。隨訪時(shí)間2.7-8.2年評估長期NAs治療是否能減少并發(fā)癥：包括失代償肝硬化、肝癌和慢乙肝相關(guān)死亡。P.HuJHep.(2011)vol.54,S283P.Hu

VirolJ.2011Feb15;8:72.EASL2011Poster594結(jié)果：與未治療組相比，治療組的并發(fā)癥發(fā)生率減少了74%(RR:0.26,95%CI:0.15-0.47)結(jié)果：長期LAM治療減少慢乙肝并發(fā)癥P.HuJHep.(2011)vol.54,S283P.Hu

VirolJ.2011Feb15;8:72.ETVLAMsH.Kobashi,etal.HepatoRes.2011，40

,145-152賀普丁未耐藥組肝癌發(fā)生率低于恩替卡韋LAMS:LAM未發(fā)生耐藥LAMr理想應(yīng)答≤103

copy/mlHBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升24周HBVDNA水平評估部分應(yīng)答>103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇賀普丁開始治療12周：評價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無應(yīng)答**原發(fā)無應(yīng)答的患者應(yīng)首先排除依從性問題，

拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會(huì)議紀(jì)要肝臟2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案理想應(yīng)答≤103

copy/mlHBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升24周HBVDNA水平評估部分應(yīng)答>103copy/mlHBeAg陰性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇賀普丁開始治療12周：評價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無應(yīng)答**原發(fā)無應(yīng)答的患者應(yīng)首先排除依從性問題，

拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會(huì)議紀(jì)要肝臟2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案應(yīng)答不佳，如何管理？繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測應(yīng)答不佳，換藥不能解決問題！未發(fā)生LAM耐藥的慢乙肝患者

換ETV的療效研究KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70結(jié)果：

LAM應(yīng)答不佳序貫ETV，應(yīng)答率低、耐藥率高HBVDNA不可測患者比例僅有50%的患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰應(yīng)答不佳組ETV耐藥率高達(dá)17％KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70其中1例發(fā)生ETV耐藥：LAM治療8個(gè)月：DNA從7.6降至4.6log，ALT復(fù)常，

無YMDD變異，此時(shí)換ETV換ETV5個(gè)月后DNA轉(zhuǎn)陰，但15個(gè)月時(shí)發(fā)生病毒學(xué)突破，18個(gè)月檢測到ETV變異LAM應(yīng)答不佳序貫ETV后，出現(xiàn)多藥耐藥同一個(gè)研究中換藥時(shí)未發(fā)生LAM耐藥KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70聯(lián)合治療是解決應(yīng)答不佳的

重要策略應(yīng)答不佳患者具體處理意見

－中國拉米夫定優(yōu)化治療專家組阿德福韋酯是聯(lián)合治療應(yīng)答不佳患者的首選藥物對拉米夫定等核苷類似物應(yīng)答不佳的患者，

建議加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。2010年7月《中華傳染病雜志》第28卷第7期第444－446頁萬謨彬教授理想應(yīng)答≤103

copy/mlHBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升24周HBVDNA水平評估加用賀維力并進(jìn)行耐藥監(jiān)測部分應(yīng)答>103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇賀普丁開始治療12周：評價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)無應(yīng)答**原發(fā)無應(yīng)答的患者應(yīng)首先排除依從性問題，

拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會(huì)議紀(jì)要肝臟2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案LAM耐藥患者加用ADV：重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答治療年(1)病毒學(xué)應(yīng)答

1 2 3

45

(n=145)

(n=134) (n=125) (n=109)(n=72)HBVDNA<60copy/ml

(2)

58% 68% 78%

88%

86%GenotypeADV-R(3)

00000病毒學(xué)突破

(4)

0

0

0

0

0Mediamfollow－Up，42month（range17－76）TaqManrealtimePCRassay，LLQ：1.5logcopies/ml>1logHBV–DNAcomparetoontreatmentnadir,testedevery3monthsrtN236TandrtA181VbyINNOLIPAVAassayLamperticoP,etal.AASLD2008：Abstract906日本LAM耐藥患者加用賀維力治療3年：

耐藥率為1.6%，87%患者重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答

Yatsujietal,JHepatol2008;48:923-3160%HBeAg(＋),31%肝硬化,n=132中位隨訪期28月87％99％32％耐藥患者挽救治療仍能降低肝癌發(fā)生率

研究人群特點(diǎn)藥物主要結(jié)果4006研究3年結(jié)果2651例經(jīng)組織學(xué)確診為肝硬化或進(jìn)展性肝纖維化的慢性乙肝患者LAM賀普丁治療的患者HCC發(fā)生率僅3.9％安慰劑組HCC發(fā)生率為7.4%HosakaT,20103247例YMDD耐藥患者LAM+ADVYMDD耐藥患者加用ADV長期聯(lián)合治療(5年)HCC發(fā)生率為7.3%1.2011APASLPP05-402.LiawYF,etal.NEnglJMed,2004;351:1521-31.3.HosakaT,etal.HepatologyResearch2010;40:145–152.賀普丁優(yōu)化治療的真實(shí)結(jié)局會(huì)怎樣？完全應(yīng)答≤1000copies/mL加用賀維力并進(jìn)行耐藥監(jiān)測非完全應(yīng)答>1000copies/mL54%的患者46%的患者繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測中華感染病雜志2009；27（4）:255-2565年耐藥率10%LAM耐藥患者加用賀維力治療3年耐藥率0-2%8年治療總失敗率1-5%！安全——不良反應(yīng)“少”有效——疾病進(jìn)展“少”經(jīng)濟(jì)——治療費(fèi)用“少”1.慢性乙型肝炎防治指南.中國病原生物學(xué)雜志,2011,6(1):67-77.2.APASL2011，AbstractPP04-26.抗病毒治療目標(biāo)核苷類似物的相關(guān)不良反應(yīng)CK升高及肌病周圍神經(jīng)病肝臟脂肪變性高乳酸血癥和乳酸酸中毒橫紋肌溶解FontanaRJ.Hepatology.2009;49(5Suppl):S185-95賀普丁單藥治療積累了最長時(shí)間的安全性證據(jù)主要指標(biāo)拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定長期安全性報(bào)道6年5年2年4年致癌性無報(bào)道無報(bào)道嚙齒類動(dòng)物有致癌現(xiàn)象無報(bào)道CK升高罕見罕見罕見常見妊娠級別CCCB兒童使用FDA批準(zhǔn)液體制劑用于兒童患者無無無賀普丁與其他核苷（酸）類似物相比，安全性更好賀普丁賀維力聯(lián)合治療安全性良好治療方案患者例數(shù)肝硬化患者比例療程評價(jià)指標(biāo)結(jié)果LAM+ADV初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個(gè)月血清肌酐或腎小球?yàn)V過率二者無差異耐藥變異無LAM+ADV初始聯(lián)合治療396例100%48個(gè)月不良反應(yīng)無LAM+ADV聯(lián)合治療2107例100%3年嚴(yán)重不良事件無LAM+ADV聯(lián)合治療4145例30%60個(gè)月中位血清肌酐與基線無差異CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.