胰島素抵抗課件

1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;

2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.

4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.胰島素抵抗的定義

insulinresistance（IR）胰島素抵抗是由遺傳和環(huán)境因素引起，機體對胰島素生理作用的反應(yīng)性降低。主要表現(xiàn)為受體后部位對胰島素的生物反應(yīng)受損1，即胰島素敏感性降低。主要部位在肝臟、肌肉和脂肪組織，使糖耐量受損并最終導致糖尿病。胰島素抵抗常集中了一系列心血管危險因素—葡萄糖代謝障礙、高血壓、血脂紊亂等，統(tǒng)稱代謝綜合征。4代謝綜合征同義詞胰島素抵抗綜合征Insulinresistancesyndrome(代謝)X綜合征(Metabolic)SyndromeX代謝障礙綜合征Dysmetabolicsyndrome多代謝綜合征MultiplemetabolicsyndromeExpertpanel.JAMA,2001;285(19):2486-2497WHO（1999）關(guān)于代謝綜合征的工作定義基本要求：糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病及/或胰島素抵抗（背景人群鉗夾試驗中葡萄糖攝取率下四分位數(shù)以下）尚有下列2個或更多成份：動脈壓增高≥140/90mmHg血漿TG增高≥1.7mmol/L及/或低HDL-C，男性<0.9mmol/L（35mg/dl）,女性<1.0mmol/l（39mg/dL）中心性肥胖，腰臀比(WHR)男性>0.90，女性>0.85及/或BMI>30kg/m2UAE≥20μg/min或白蛋白/肌肝≥30mg/g

代謝綜合征的臨床表現(xiàn)和異常指標向心性肥胖葡萄糖耐受不良高血壓動脈粥樣硬化多囊卵巢綜合征生化指標異常臨床表現(xiàn)糖類:胰島素抵抗高胰島素血癥高血糖脂類:高甘油三酯TG低高密度脂蛋白HDL-C小而致密的低密度脂蛋白LDL顆粒纖維蛋白溶解：PAI-1增加高血糖僅僅是代謝綜合征的表現(xiàn)之一對胰島素抵抗的反應(yīng):

胰腺的-細胞胰島素抵抗基因

環(huán)境高胰島素血癥(葡萄糖水平正常)高血糖癥(胰島素相對缺乏)異常-細胞正常-細胞多種因素導致b-細胞功能逐漸喪失b-細胞(PPARg)高血糖（葡萄糖毒性）蛋白質(zhì)糖化淀粉樣沉積胰島素抵抗脂毒性(高FFA,TG)EtiologyofInsulinResistanceWeightgain,obesityCirculatingFFAThesubnormalbiologicresponsetoa

givenconcentrationofinsulinGeneticsLipoatrophy,adipokinesPhysicalinactivityAgingInsulinResistanceAdipokines=cytokinessecretedbyadiposetissue.Etiologyof-CellDysfunctionGeneticsLipotoxicityInadequatecompensationforinsulinresistanceandselectivenon-responsivenesstoglucoseAmyloidaccumulationGlucosetoxicityCytokines?Lossof-cellmass?

-CellFailureβ-細胞功能隨糖尿病進展而減退:UKPDSAdaptedfromLebovitzH.DiabetesRev.1999;7(3):139-153.UKPDS16.Diabetes.1995;44:1249-1258.虛線表示根據(jù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢

餐后高血糖IGT2型糖尿病

I期2型糖尿病

II期2型糖尿病

III期診斷后的年數(shù)2510075050-12-10-6-20261014β-細胞功能(%)診斷時50%β-細胞仍有功能01234567隨機化以后的年數(shù)傳統(tǒng)方法(飲食控制)磺脲類二甲雙胍020406080100超重0204060801001234567β-細胞功能*

(%)非超重-UKPDS:治療時間延長不能改善β-細胞功能的措施UKPDS16β-細胞功能*

(%)*按HOMA.AdaptedfromUKPDSGroup(UKPDS16).Diabetes.1995;44:1249-1258.0UKPDS提示：長期血糖控制失控

UKPDSGroupLancet.1998,352:837-853入選年數(shù)生活方式格列苯脲氯磺丙脲二甲雙胍胰島素同齡組中數(shù)值

6789246810HbA1c

(%)0UKPDS研究中的HbA1cAdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.橫切面中位數(shù)(7.0%和7.9%)9876正常范圍上限6.2%00369隨機化分組后的年數(shù)1218傳統(tǒng)治療組強化治療組7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位數(shù)(%)6-32型糖尿病...“進行性疾病”UKPDS中病人的-細胞功能進行性減退020406080100109876543210123456年數(shù)-細胞功能(%)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.6-4難怪治療會失敗胰島素抵抗肝臟產(chǎn)生葡萄糖內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖典型糖尿病診斷微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥糖尿病的嚴重程度數(shù)年到數(shù)十年時間Ramlo-HalstedandEdelman:ClinicsofNAVol.26P771,1999無癥狀期2型糖尿病的自然史糖耐量低減顯性糖尿病羅格列酮單藥長期治療(HbA1c)

開放的延長期研究

8mg/d(N=175)病人用羅格列酮8mgQD或4mgBID治療至少36個月。Study/open-labelextension:011,024/084,105.Dataonfile.GlaxoSmithKline.HbA1c(%)RESULT:半數(shù)最大劑量SU早期加用羅格列酮可延緩血糖控制失敗ITT人群.Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.生存其分布函數(shù)周(1)(1)(5)(7)(3)(2)(3)(2)0.0027例失敗(3)風險比=0.048

P<.0001(0)(0)(1)(0)(0)(0)(0)(1)(0)2例失敗0.600.650.700.750.800.850.900.951.00GLIP+RSG(N=115)GLIP(N=110)06122418423264528876104966.32.7016.410.3005101520253035404550輕度中度重度Dataonfile,study135,GlaxoSmithKline.年齡>65歲的病人中，SU+羅格列酮組僅2例病人由于水腫退出治療GLIPGLIP+RSG病人(%)RESULT:不同程度水腫的發(fā)生率~9-10%的病人在隨機分組時有輕度水腫文迪雅對白蛋白/肌酐比值的影響格列苯尿(meandose10.5mg/天)文迪雅(8mg/天)誤差線=95%CI治療52周AdaptedfromBakrisG.JHumHypertens所有患者

(n=121)–30–25–20–15–10–50ACR的平均變化(%)ACR52周時的平均變化(%)–60–50–40–30–20–100–35–40–45–70–80基線微量蛋白尿的患者(n=30)文迪雅顯著降低尿蛋白(