分子影像指導(dǎo)下的一體化精準(zhǔn)診療

分子影像指導(dǎo)下的一體化精準(zhǔn)診療隨著分子醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，一方面，疾病相關(guān)標(biāo)志物的體外分子檢測(cè)技術(shù)不斷推陳出新；另一方面，在體分子影像診斷技術(shù)日新月異。近年來，在中國(guó)科學(xué)院每年發(fā)布的“研究前沿”報(bào)告中，分子影像及其一體化精準(zhǔn)診療多次居于國(guó)際臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域Top10（表1），其中，靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的前列腺癌精準(zhǔn)診斷和治療先后入榜；靶向Tau蛋白的阿爾茨海默病早期診斷連續(xù)3年上榜；而神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)研究，包含靶向生長(zhǎng)抑素受體的診斷和治療，也榜上有名。表1

2017—2021年國(guó)際臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熱點(diǎn)前沿Top10中與分子影像及其一體化精準(zhǔn)診療相關(guān)的研究以上系列當(dāng)代醫(yī)學(xué)重大難題的解決，體現(xiàn)出這一前沿技術(shù)的巨大優(yōu)勢(shì)，表明分子影像指導(dǎo)下的一體化精準(zhǔn)診療是一個(gè)正在迅速發(fā)展的新興領(lǐng)域，因此極具臨床應(yīng)用前景，值得廣大醫(yī)學(xué)工作者密切關(guān)注。1分子影像分子影像是一門新興交叉學(xué)科，是現(xiàn)代分子生物學(xué)與先進(jìn)影像技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物。其應(yīng)用影像學(xué)方法對(duì)活體狀態(tài)下的分子生物學(xué)過程進(jìn)行定性和定量，可以反映微觀分子在體內(nèi)的宏觀分布及其隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化。1999年前后，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Weissleder等[1]提出了“分子影像（molecularimaging）”概念，并率先在麻省總醫(yī)院成立了分子影像研究中心。2003年10月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）公布了醫(yī)學(xué)研究路線圖，并在“探索新途徑”部分強(qiáng)調(diào)了分子影像[2]。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所也資助了“活體細(xì)胞和分子影像中心（invivocellularandmolecularimagingcenters）”和“臨床影像增強(qiáng)藥物（clinicalimagingdrugenhancers）”項(xiàng)目[3]。2008年，世界分子影像協(xié)會(huì)成立，并在法國(guó)尼斯召開了首次世界分子影像大會(huì)（WMIC），之后每年召開一次，推進(jìn)了全世界對(duì)分子影像及其價(jià)值的關(guān)注。2精準(zhǔn)診療2011年，美國(guó)科學(xué)院、美國(guó)工程院、NIH及美國(guó)科學(xué)委員會(huì)共同發(fā)出“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的倡議。2015年1月，時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬正式簽署了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”?！熬珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)”衍生于“個(gè)體化醫(yī)學(xué)（personalizedmedicine）”，但更強(qiáng)調(diào)先進(jìn)診斷和治療技術(shù)的驅(qū)動(dòng)，包括利用基因診斷、生物標(biāo)志物、表型或心理社會(huì)特征等實(shí)現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)分類，從而制訂個(gè)體化、精準(zhǔn)靶向的防治方案。針對(duì)疾病的特征靶點(diǎn)，通過分子影像進(jìn)行精準(zhǔn)診斷并指導(dǎo)針對(duì)同一靶點(diǎn)的各種治療，這是一種典型的基于先進(jìn)分子醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)診療技術(shù)。分子影像是先進(jìn)“活體”診斷技術(shù)的典型代表，可將精準(zhǔn)診療可視化，顯著提高對(duì)疾病從微觀至宏觀、從局部至整體的認(rèn)識(shí)，從而極大推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。近年來，這種一體化精準(zhǔn)診療技術(shù)逐漸獲得廣泛認(rèn)同，成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的代表性技術(shù)之一[4]。3分子影像指導(dǎo)下的一體化精準(zhǔn)診療理論上，針對(duì)任何疾病的特征靶點(diǎn)，都有可能找到一種或多種分子探針，通過分子顯像觀察其在體內(nèi)的表達(dá)和動(dòng)態(tài)變化，用于疾病精準(zhǔn)診斷，并一體化指導(dǎo)針對(duì)同一靶點(diǎn)的放射性核素治療、靶向藥物治療、免疫治療、術(shù)中光成像精準(zhǔn)手術(shù)等。

3.1分子影像指導(dǎo)下的一體化核素治療針對(duì)同一靶點(diǎn)，用診斷性核素標(biāo)記分子探針明確診斷并精準(zhǔn)定量，再用治療性核素標(biāo)記同樣或同類分子探針進(jìn)行治療，這種“靶向診斷-治療體系”在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念被提出之前即已存在。最典型的應(yīng)用是用131I檢出和評(píng)估毒性甲狀腺功能亢進(jìn)和分化型甲狀腺癌，并指導(dǎo)131I治療；也包括用131I-間碘芐胍診斷和治療嗜鉻細(xì)胞瘤等，上述診療策略已被長(zhǎng)期臨床實(shí)踐證明精準(zhǔn)有效。近年來，以生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）、PSMA為靶點(diǎn)的一體化核素診療研究已在國(guó)內(nèi)外取得了巨大突破[5-6]。2017年10月，諾華（Novartis）以39億美元的價(jià)格收購(gòu)了法國(guó)AAA(AdvancedAcceleratorApplications）公司，獲得了后者的主要產(chǎn)品Lutathera（177Lu-DOTATATE）及技術(shù)平臺(tái)。2018年1月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Lutathera用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這是全球首個(gè)獲批的肽受體放射性核素治療（PRRT）藥物。2018年10月，諾華以21億美元的價(jià)格收購(gòu)了美國(guó)Endocyte公司，獲得了放射性核素治療藥物177Lu-PSMA-617，進(jìn)一步加強(qiáng)了一體化核素治療平臺(tái)的建設(shè)及發(fā)展。2021年6月，美國(guó)FDA授予177Lu-PSMA-617突破性藥物資格，由此開創(chuàng)了PSMA放射配體療法（PRLT）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的新時(shí)代。此外，放射性藥物的改進(jìn)藥物亦不斷推陳出新，例如伊文思蘭（EB）改造的DOTATATE和PSMA-617。由于EB在血液中與血漿白蛋白有很高的親和力，可顯著增加藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間，因此，EB改造后形成的EB-DOTATATE和EB-PSMA-617在腫瘤中的聚集得到了較大提升，較少放射劑量的177Lu即可達(dá)到同樣的治療效果[7-8]。此兩種藥物的臨床轉(zhuǎn)化研究目前正在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行。針對(duì)其他靶點(diǎn)，如靶向趨化因子受體4和成纖維細(xì)胞活化蛋白等的研究，也在快速推進(jìn)[9-10]。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，分子影像指導(dǎo)下的一體化核素治療將放射性核素顯像和內(nèi)放射治療密切結(jié)合，貫穿精準(zhǔn)醫(yī)療的始終，涵蓋了診斷、分級(jí)與分期、治療、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷等全過程，具有十分廣闊的應(yīng)用前景。3.2分子影像指導(dǎo)下的靶向藥物治療腫瘤靶向治療一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。如針對(duì)淋巴瘤CD20陽性、乳腺癌人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）陽性及腫瘤新生血管的靶向藥物治療等，日益獲得臨床廣泛認(rèn)可，給眾多患者帶來了希望。然而，多數(shù)靶向治療藥物價(jià)格昂貴，僅對(duì)部分患者有效，且存在明顯的副作用。因此，事先掌握體內(nèi)病灶中治療靶點(diǎn)的狀態(tài)，從而預(yù)測(cè)靶向治療效果，是精準(zhǔn)診療迫切需要解決的關(guān)鍵問題。分子影像對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)理研究、相關(guān)信息通路的活體顯示、腫瘤標(biāo)志物篩選及療效評(píng)估等均具有優(yōu)勢(shì)。利用分子影像活體定量病灶中治療靶點(diǎn)的表達(dá)水平，可預(yù)測(cè)療效，精準(zhǔn)指導(dǎo)治療。例如，采用89Zr-Rituximab可評(píng)估復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的CD20表達(dá)，特別是活體顯示表達(dá)的異質(zhì)性，從而更好地指導(dǎo)靶向藥物治療[11]；采用68Ga-DOTA-(Ser)3-LTVSPWY可評(píng)估HER-2過表達(dá)，從而篩選最可能獲益的患者行HER-2靶向治療[12]；采用18F-MPG可精準(zhǔn)定量非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變狀態(tài)，指導(dǎo)相應(yīng)的靶向藥物治療[13]。若同時(shí)利用靶向藥物和核素標(biāo)記靶向藥物進(jìn)行治療，還可能達(dá)到靶向治療和放射靶向治療的雙重效果。例如，用核素標(biāo)記的利妥昔單抗進(jìn)行CD20陽性淋巴瘤評(píng)估，用131I或90Y標(biāo)記的利妥昔單抗治療配合經(jīng)典的利妥昔單抗治療，可同時(shí)殺傷混雜的CD20表達(dá)不高的腫瘤細(xì)胞，獲得更好的治療效果[14]。3.3分子影像指導(dǎo)下的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療近年來，針對(duì)腫瘤程序性死亡［蛋白］-1（PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（PD-L1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療研究備受關(guān)注。其治療效果與相應(yīng)受體的表達(dá)、異質(zhì)性及動(dòng)態(tài)變化密切相關(guān)，治療費(fèi)用昂貴，且“免疫風(fēng)暴”等嚴(yán)重副作用明顯。因此，提前了解PD-1和PD-L1的表達(dá)尤為關(guān)鍵。免疫組化是評(píng)估PD-1/PD-L1表達(dá)的金標(biāo)準(zhǔn)，但病理活檢屬于有創(chuàng)檢查且僅能反映局部組織信息。分子影像可評(píng)估PD-1/PD-L1全身表達(dá)情況，同時(shí)可在治療的各個(gè)階段監(jiān)測(cè)PD-1/PD-L1表達(dá)的變化過程，在指導(dǎo)針對(duì)PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療方面具有十分重要的意義。研究發(fā)現(xiàn)，89Zr-Nivolumab等可活體顯示PD-1的表達(dá)，而18F-BMS-986192、99mTc-NM-01等可活體顯示PD-L1的表達(dá)，作為一種無創(chuàng)檢查，其臨床應(yīng)用前景十分廣闊[15-16]。3.4分子影像指導(dǎo)下的精準(zhǔn)手術(shù)外科手術(shù)切除是惡性腫瘤最主要的治療方法之一。CT、MRI及正電子發(fā)射斷層顯像（PET）等影像技術(shù)在術(shù)前評(píng)估中發(fā)揮重要作用，但實(shí)際解剖與術(shù)前影像往往存在著對(duì)位誤差，從而導(dǎo)致外科醫(yī)師在實(shí)施手術(shù)時(shí)仍主要憑借經(jīng)驗(yàn)及技巧完成病灶識(shí)別與切除。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，術(shù)中影像導(dǎo)航技術(shù)有了較大提升，如術(shù)中CT、MRI、PET、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)和光成像導(dǎo)航。特別是術(shù)中光成像技術(shù)，近年來的研究更為活躍，顯示了較強(qiáng)的臨床應(yīng)用前景[17]。光學(xué)分子影像技術(shù)利用生物體自發(fā)熒光或激發(fā)熒光探針對(duì)腫瘤等進(jìn)行術(shù)中實(shí)時(shí)成像。其指導(dǎo)下的精準(zhǔn)手術(shù)具備操作簡(jiǎn)單、安全、無創(chuàng)等特點(diǎn)，在前哨淋巴結(jié)活檢、病灶切除范圍確認(rèn)、術(shù)中手術(shù)切緣判定及組織器官生理功能保存等方面均展現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢(shì)[17-18]。4小結(jié)與展望當(dāng)代醫(yī)學(xué)日益向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，而分子影像是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要手段之一。其可活體、無創(chuàng)、動(dòng)態(tài)顯示疾病相關(guān)的特征分子改變和診療靶點(diǎn)，從而使臨床對(duì)疾病的認(rèn)知、預(yù)防、診斷、