干擾素-α的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)策略

干擾素-a的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)策略"入至't流親，干或案口用）態(tài)病毒或,其它因米加干擾常萌生刑r料表*他動(dòng)物甄釵細(xì)胞（悻外地體內(nèi)）產(chǎn)生的一腳能干擾病宰增成的特殊豪白盾。iwIr-，,，■，-r1Wi*Mr-rt干擾素的產(chǎn)生機(jī)理I二 福#弓冷胞D他中干擾豪整國(guó)的“抑制將”骷金.消除抑制芥陽(yáng)，手然產(chǎn)生特｝imRNA合成千把.點(diǎn).干猶事被種赧瞅后進(jìn)入另一個(gè)舊胞r與切胞??作用同于后束物“蚌合泉頊產(chǎn)生干擾術(shù)*； 羊花露的冠康豆！工更遣由于治療病科L疾病磯及某些腫嘉“用于治療慢姓某些瑜隹姓病謫,如急慢性病除科莫￡已群、西野）、南技皰*、及艇混疣等.用于治療里些腫省.如是捕胞性臺(tái)金病、慢性般hr胞杪白血病.冬發(fā)性件睛穩(wěn)等口.干擾素-&治療的禁忌證干擾素-a治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史（如嚴(yán)重抑郁癥）、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞對(duì)計(jì)數(shù)0.1，治療前血小板計(jì)數(shù)50乂10人9/L。干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素>51umoL/L,特別是以間接膽紅素升高為主者。.干擾素治療過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和隨訪治療前應(yīng)檢查①生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)；③病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAgHBeAg、抗-HBe和HBVDNA水平；④對(duì)于

中年以上患者，應(yīng)做心電圖檢查和測(cè)血壓；⑤檢測(cè)自身抗體，排除自身免疫性疾病；⑥育齡女性還應(yīng)檢測(cè)人絨毛膜促性腺激素(HCG)，排除妊娠。治療過(guò)程中應(yīng)檢查①開始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每l~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；②生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；③病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA;④其他：每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；⑤應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)。.干擾素的不良反應(yīng)及其應(yīng)對(duì)策略流感樣癥候群流感樣癥狀是干擾素應(yīng)用早期的1個(gè)最常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、乏力、全身不適、心動(dòng)過(guò)速，及肌肉、關(guān)節(jié)酸痛?？赡苁怯捎诟蓴_素導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1、前列腺素-E2和腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的產(chǎn)生所致。干擾素注射后3-8小時(shí)內(nèi)，幾乎所有的患者都出現(xiàn)流感樣癥狀，尤以第1針注射后最嚴(yán)重。大部分患者是可耐受的，且在注射數(shù)針后會(huì)逐漸減輕，并隨著時(shí)間的推移而逐漸消失。早期出現(xiàn)的流感樣癥狀可提前預(yù)料到，能在干擾素注射的初期同時(shí)口服阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚或其他非苗體類解熱鎮(zhèn)痛藥物，以減輕癥狀。極個(gè)別患者由于高熱、全身關(guān)節(jié)疼痛等，持續(xù)而嚴(yán)重的流感樣癥狀而終止治療。一過(guò)性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)40.1，血小板＜50x10人9/L,應(yīng)降低IFN-a劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)40.75，血小板＜30x10人9/L,則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM—CSF)治療。精神異常可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評(píng)估患者的精神狀況，治療過(guò)程中也應(yīng)密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)，但對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-a。精神異常的不良反應(yīng)是目前無(wú)法預(yù)測(cè)及防范的，其發(fā)生機(jī)制也不明確。無(wú)證據(jù)說(shuō)明干擾素能輕易通過(guò)血腦屏障。但有人觀察到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生與患者的年齡及干擾素的劑量直接相關(guān)，認(rèn)為是一種與劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)?？杀憩F(xiàn)為乏力、衰弱、嗜睡、缺少主動(dòng)性、易怒、思維混亂、冷漠，情緒及認(rèn)知的改變等。乏力和虛弱是最常見的，大多為輕度，不影響治療。較嚴(yán)重的表現(xiàn)為以抑郁為中心的、多樣的精神癥狀，失眠多見；其次為煩躁不安、譫妄、幻覺、妄想、錯(cuò)亂狀況等。這些表現(xiàn)尤其在既往有抑郁癥的患者中更明顯，抑郁嚴(yán)重者可有自殺企圖和自殺行為。晚間給藥可減輕不良反應(yīng)的發(fā)生，終止治療后通常也會(huì)得到改善，但往往需要幾周。嚴(yán)重的抑郁癥則需緊急處理。少見的不良反應(yīng)有肌肉病變，出現(xiàn)重癥肌無(wú)力，在用藥9個(gè)月時(shí)表現(xiàn)為復(fù)視、四肢無(wú)力、吞咽困難，抗乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性。較罕見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括，癲癇樣發(fā)作、腦白質(zhì)病、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、三叉神經(jīng)病變等。原有神經(jīng)系統(tǒng)疾患、藥物或酒精濫用史等都可能使神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)性增加，應(yīng)避免使用干擾素治療。干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體等。有報(bào)道約2.5%-20%患者會(huì)發(fā)生甲狀腺功能紊亂，停用干擾素后，甲狀腺抗體通?？梢詼p少、消失，部分患者甲狀腺功能恢復(fù)正常，少數(shù)患者在終止治療后也無(wú)法恢復(fù)，除非早期終止，并同時(shí)給予抗甲狀腺藥物或長(zhǎng)期的甲狀腺素替代治療。在慢性丙肝患者中可能普遍存在潛在的甲狀腺功能紊亂。國(guó)外報(bào)道，甲狀腺功能異常、橋本甲狀腺炎和抗甲狀腺抗體(ATPO)在慢性丙型肝炎較慢性乙型肝炎更常見，主要為女性，大部分限于高滴度的患者。這類患者在于擾素治療過(guò)程中出現(xiàn)甲狀腺功能低下。目前認(rèn)為用干擾素治療前，低滴度的ATPO不是發(fā)生甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素，但高滴度ATPO在干擾素治療中易引起甲狀腺功能異常。因此，有條件時(shí)，在干擾素使用前可以檢查甲狀腺功能和ATPO,并在治療中注意干擾素并發(fā)甲狀腺功能減低的診斷。有些病例在治療中還可能會(huì)因自身免疫功能紊亂，出現(xiàn)慢性肝炎加重。自身免疫可能是干擾素的免疫調(diào)節(jié)所致，包括繼發(fā)性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)，抑制性T淋巴細(xì)胞的活性減退以及誘導(dǎo)產(chǎn)生I、口型主要組織相容性抗原(HLA)等。這種易患因素具有遺傳性，可經(jīng)提前檢測(cè)自身抗體及HLA單倍體而得知。在使用干擾素治療女性丙型肝炎出現(xiàn)肝炎病情加重時(shí)，要注意自身免疫性肝炎的可能性，一旦出現(xiàn)自身免疫性肝炎，需終止治療，并考慮是否應(yīng)用免疫抑制劑。對(duì)于肝炎病情進(jìn)展較緩者，可先給予強(qiáng)力寧、復(fù)方甘草甜素等類激素藥物抑制炎癥，免疫抑制劑的應(yīng)用應(yīng)慎重。銀屑病加重也應(yīng)考慮與自身免疫紊亂相關(guān)，需要提前終止治療。尤其對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）要注意，需要確定是否為甲狀腺功能減低癥（甲減）之前出現(xiàn)的一過(guò)性甲亢，避免輕率使用抗甲狀腺藥物，而使甲減更加嚴(yán)重。心血管系統(tǒng)表現(xiàn)干擾素治療可引起約三種不同類型的心血管毒性表現(xiàn)：心律不齊、心臟缺血性疾病和心肌病，但是這些情況較少見。良性心律失常是最常見的，報(bào)道的發(fā)生率在5%-20%,心血管毒性反應(yīng)的發(fā)生與干擾素的劑量無(wú)相關(guān)性，而與年齡有關(guān)，大于40歲者發(fā)生率明顯增加，并隨年齡增長(zhǎng)而增加。干擾素治療使少數(shù)患者加重缺血性心臟病，促使冠心病、心絞痛和心肌梗死發(fā)生。干擾素治療中還有導(dǎo)致心肌病的個(gè)別報(bào)道，患者多無(wú)心臟病病史，干擾素治療時(shí)間較長(zhǎng)，停用干擾素、給予適當(dāng)?shù)闹委熀笮募〔∽兡軌蚧謴?fù)。因此，40歲以上和既往有心臟病的患者，在干擾素治療期間，需加強(qiáng)心臟監(jiān)護(hù)。腎臟泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)干擾素-僅治療乙型肝炎時(shí)明顯腎毒性相對(duì)少.見，但在治療過(guò)程中可出現(xiàn)亞臨床腎功能改變，包括輕度蛋白尿、尿白細(xì)胞增多、鏡下血尿，甚至血肌酐水平、尿素氮、尿酸升高等，大多患者停用干擾素后腎功能自行恢復(fù)。在治療乙肝中尚未看到急性腎衰竭、腎病綜合征等表現(xiàn)。但在治療其他疾病中曾有類似報(bào)道，偶有引起嚴(yán)重腎衰竭，表現(xiàn)為急性腎衰竭、腎病綜合征或溶血尿毒綜合征。腎活檢可有局灶性、節(jié)段性硬化，急性腎小管壞死伴有間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和膜性腎小球腎炎，間質(zhì)性腎炎的病理改變。干擾素的腎毒性與免疫效應(yīng)增強(qiáng)和腎小球毛細(xì)血管通透性增加可能有關(guān)。腎毒性的發(fā)生時(shí)間早在35天，晚在1.5年以后，未顯示其發(fā)生與累積劑量有關(guān)。然而腎透析患者，干擾素通?？梢阅褪?，腎毒性損害較易發(fā)生在腎移植后患者中。因此在干擾素治療中，要監(jiān)測(cè)尿常規(guī)、腎功能，注意腎毒性的表現(xiàn)。大多數(shù)患者停用干擾素后腎功能自行恢復(fù)，極個(gè)別需要短期腎透析治療。肝臟系統(tǒng)表現(xiàn)對(duì)肝臟功能的影響為IFN-a治療慢性乙型肝炎患者時(shí)出現(xiàn)的其中部分患者可出現(xiàn)ALT升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時(shí)，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率<l%o在干擾素治療的早、中期，血清轉(zhuǎn)氨酶常升高，一般來(lái)說(shuō)僅輕度或中度升高，這往往表示患者對(duì)于干擾素有應(yīng)答，并隨著療程繼續(xù)而恢復(fù)正常。但是有少數(shù)肝炎患者，尤其肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)病情加重。由于患者的免疫應(yīng)答，肝臟內(nèi)發(fā)生了不同程度的細(xì)胞損害，較嚴(yán)重的細(xì)胞溶解也許預(yù)示著應(yīng)答。但此變化在肝硬化患者中卻無(wú)法耐受，因?yàn)樵诟斡不颊咧锌赡軙?huì)加重肝功能失代償，使病情加重，甚至出現(xiàn)肝衰竭而引起生命危險(xiǎn)，因此失代償期肝硬化患者應(yīng)禁用干擾素，代償期肝硬化患者使用干擾素要慎重。在使用干擾素之前需要明確患者的診斷，尤其一些慢性肝炎患者肝功能輕度異常、無(wú)腹水、一般狀況較好，但行胃鏡檢查卻發(fā)現(xiàn)食管靜脈已經(jīng)輕至中度曲張，至此才能明確肝硬化的診斷。當(dāng)丙型肝炎在干擾素使用中肝功能損害加重，且伴有膽汁淤積時(shí)，應(yīng)鑒別自身免疫性肝炎是否發(fā)生。若丙型肝炎患者存在潛在的自身免疫素質(zhì)，在接受干擾素治療后會(huì)使病情加重。因此，將干擾素作為代償期肝硬化和存在潛在的自身免疫素質(zhì)患者的首選治療時(shí)，則應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能的變化，抗病毒治療的同時(shí)積極保肝治療，隨時(shí)調(diào)整治療方案。干擾素抗體干擾素治療期間可出現(xiàn)干擾素抗體，未經(jīng)干擾素治療的患者也可出現(xiàn)基礎(chǔ)水平的干擾素抗體。通常治療2-3個(gè)月后，部分患者開始出現(xiàn)抗體，6個(gè)月后陽(yáng)性率較高。產(chǎn)生的干擾素抗體有兩種，中和抗體和結(jié)合抗體，前者被認(rèn)為具有臨床意義，可降低干擾素的臨床療效。一些患者的中和抗體產(chǎn)生與干擾素初期治療有效后，又發(fā)生反復(fù)有關(guān)；但是另一些患者的干擾素產(chǎn)生似乎對(duì)治療效果無(wú)任何影響。當(dāng)干擾素治療有效后，病情出現(xiàn)反復(fù)，病毒復(fù)制增加，應(yīng)做干擾素抗體檢測(cè)，尤其中和抗體的檢測(cè)。如果中和抗體的滴度較高，可更換其他類型的干擾素治療。其他不良反應(yīng)干擾素還能引起其他的不良反應(yīng)，一些患者可出現(xiàn)胃腸方面的不良反應(yīng)，惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、腹痛等癥狀。一些患者可出現(xiàn)皮膚病方面的不良反應(yīng)，可見到各種皮疹，包括多種紅斑，面部紅斑較常見。瘙癢癥的發(fā)生可能較麻煩，輕微的脫發(fā)也相對(duì)常見，但可以恢復(fù)。銀屑病可能會(huì)復(fù)發(fā)或加重，且較難處理。白癜風(fēng)也曾有報(bào)道。干擾素引起眼科方面的不良反應(yīng)已引起人們的注意。在1組慢性丙型肝炎給予干擾素治療的過(guò)程中，37%的患者出現(xiàn)了視網(wǎng)膜出血或絮狀異物感，尤其在高血壓和糖尿病患者中出現(xiàn)這些癥狀的頻率較高。干擾素引起眼科疾患的機(jī)制尚不清楚，可能是因脈管炎影響了小動(dòng)脈的結(jié)果。肺問(wèn)質(zhì)性纖維化、一些肺炎的發(fā)生也可能與干擾素有關(guān)。罕見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)干擾素-a可能引起各系統(tǒng)不良反應(yīng)，大多數(shù)為可逆性不良反應(yīng)。但是其中有些罕見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)能威脅生命。國(guó)內(nèi)曾有個(gè)例報(bào)道，1名中年女性肺癌患者在干擾素治療的第6天，注射完畢時(shí)患者立即出現(xiàn)休克癥狀，經(jīng)抗休克治療后恢復(fù)正常。國(guó)外曾報(bào)道3例慢性丙型肝炎患者長(zhǎng)期使用干擾素的過(guò)程中，出現(xiàn)腦出血，并死亡2例。這3例患者無(wú)高血壓、糖尿病等腦出血易發(fā)因素，未給予抗凝藥物，且凝血功能正常。因此，認(rèn)為這3例腦出血可能與使用干擾素有關(guān)，但是其作用機(jī)制不明?？傮w來(lái)看，使用于擾素過(guò)程中出現(xiàn)致死性