真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸改善膚質(zhì)的共識

真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸改善膚質(zhì)的共識皮膚膚質(zhì)改變是老化或皮膚疾病的后遺癥，表現(xiàn)為干燥粗糙、失去光澤、萎縮變薄、細紋、毛孔粗大、萎縮性瘢痕等[1]。皮膚膚質(zhì)改變在組織學(xué)上主要表現(xiàn)為表皮和真皮的萎縮[1]，如表皮變薄，表皮突變平、皮膚屏障功能下降，其中以真皮改變更為突出，表現(xiàn)為厚度變薄、密度降低、彈力纖維變性等。真皮萎縮的主要機制包括真皮中膠原纖維斷裂，成纖維細胞數(shù)量減少和形態(tài)塌陷使其合成細胞外基質(zhì)（Extracellularmatrix，ECM）的功能受到影響，細胞外基質(zhì)（如透明質(zhì)酸、膠原蛋白、彈力蛋白等）的產(chǎn)生減少，同時基質(zhì)金屬蛋白酶表達增加使細胞外基質(zhì)降解增多，導(dǎo)致膠原蛋白斷裂降解[1-3]。大多數(shù)改善膚質(zhì)的方法都旨在扭轉(zhuǎn)這一萎縮過程，比如光電治療通過光熱效應(yīng)刺激真皮膠原纖維收縮，活化成纖維細胞分泌相關(guān)細胞因子以促進膠原合成，或通過損傷表皮和真皮來啟動創(chuàng)傷修復(fù)體系，以達到組織重塑的作用[4]。透明質(zhì)酸是分子量從5千～2千萬道爾頓的酸性粘多糖，可溶于水，在較高濃度其分子間作用形成的三級網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)使透明質(zhì)酸具有一定的粘彈性。非交聯(lián)透明質(zhì)酸在皮膚中半衰期短，1,4丁二醇二縮水甘油醚（1,4-butanedioldiglycidylether，BDDE）等交聯(lián)劑會使透明質(zhì)酸變成膠凍狀的交聯(lián)透明質(zhì)酸，一方面提高其物理粘彈力[5]，另一方面增加其穩(wěn)定性，減慢降解速度[6]。注射類交聯(lián)透明質(zhì)酸產(chǎn)品由于交聯(lián)度、凝膠顆粒直徑及濃度等因素相互影響形成了不同特點的產(chǎn)品，其適用范圍和臨床效果也有所不同。本共識側(cè)重于小顆?；虻蜐舛?、低交聯(lián)度的交聯(lián)透明質(zhì)酸，主要用于真皮內(nèi)注射以改善患者膚質(zhì)。目前市場上這類產(chǎn)品越來越多，見表1。為了方便闡述，下文中統(tǒng)一稱為“用于膚質(zhì)改善的交聯(lián)透明質(zhì)酸”以區(qū)別于其他用途和特性的交聯(lián)透明質(zhì)酸。真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸主要通過以下幾個方面來改善膚質(zhì)：①直接補充皮膚中的透明質(zhì)酸（Hyaluronicacid，HA）以增強水合作用，增加皮膚體積[3]；②促進角質(zhì)形成細胞的增殖，使表皮突密度增加，真皮-表皮連接（Dermal-epidermaljunction，DEJ）面積增加，表皮增厚[7]；③通過改變真皮內(nèi)張力，促進膠原纖維對于成纖維細胞的機械牽拉，導(dǎo)致成纖維細胞增殖，上調(diào)TGF-β/Smad/CTGF軸的表達，提高基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑TIMP的表達，從而促進膠原蛋白和其他ECM蛋白的合成且抑制其分解[2,6-8]；④上調(diào)VEGF表達，促進血管內(nèi)皮細胞增殖，有利于真皮血管新生，增加皮膚的血供和營養(yǎng)[9]。近年來通過真皮注射用于膚質(zhì)改善的交聯(lián)透明質(zhì)酸深受就醫(yī)者青睞。我國隨機雙盲對照研究證實瑞藍?唯瑅TM這種用于膚質(zhì)改善的交聯(lián)透明質(zhì)酸可以有效且安全地改善中國人手背的老化皮膚[10]，連續(xù)3次注射，療效可以維持15個月左右，就醫(yī)者滿意度高達95%。但這類用于膚質(zhì)改善的交聯(lián)透明質(zhì)酸的其他部位適應(yīng)證在中國尚未獲批，缺乏多部位的具體注射劑量以及如何優(yōu)化治療方案獲得最好療效方面的共識，甚至存在一些對于產(chǎn)品使用的誤區(qū)。本文旨在結(jié)合現(xiàn)有的國內(nèi)外文獻研究和專家經(jīng)驗，針對該項治療提出規(guī)范化建議，從而提高療效，確保安全性。01現(xiàn)有的共識情況以及本共識形成的過程

目前國際上已有關(guān)于真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸改善膚質(zhì)方面的共識[5,11]以及相關(guān)的綜述[12]。但我國仍缺乏關(guān)于臨床上合理、安全使用真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸進行膚質(zhì)改善方面的共識及指導(dǎo)性文章。本文組織了42名從事醫(yī)學(xué)美容方面的皮膚科專家，檢索并閱讀了關(guān)于真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸改善膚質(zhì)方面的共識、綜述、個例報道、臨床研究等，在此基礎(chǔ)上進一步與專家們進行電話會議、郵件及線上討論等，并結(jié)合參與本共識撰寫的專家們自己的一些經(jīng)驗，最終對真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸進行膚質(zhì)改善的作用原理、適應(yīng)證、禁忌證、標準操作流程、規(guī)范化治療方案、常見不良反應(yīng)及防范措施形成共識。02真皮注射用于膚質(zhì)改善的交聯(lián)透明質(zhì)酸的臨床應(yīng)用和禁忌證2.1臨床應(yīng)用：①面部、頸部、胸前、手背、上臂等部位的膚質(zhì)改善及年輕化治療（包括改善皮膚干燥、皮膚粗糙、皮膚松弛、彈性下降等問題）；②對面頰部、額部、眉間、眶周、口周等部位的細紋填充；③改善痤瘡瘢痕；④其他應(yīng)用：改善淚溝、妊娠紋、皮膚萎縮、黑眼圈等。

2.2禁忌證

2.2.1絕對禁忌證：①已知對透明質(zhì)酸、交聯(lián)劑或利多卡因不耐受或過敏者；②瘢痕體質(zhì)或極易出現(xiàn)色素沉著者；③患有活動性自身免疫性疾病者；④注射部位有皮膚病且處于急性期或進展期（如：復(fù)發(fā)性單純皰疹、爆發(fā)性痤瘡、急性濕疹、接觸性皮炎、急性特應(yīng)性皮炎、銀屑病、白癜風(fēng)、扁平疣等）；⑤有癲癇、糖尿病、惡性腫瘤、免疫性缺陷、心腦血管疾病及代謝紊亂等嚴重系統(tǒng)性疾病者；⑥嚴重心理障礙及精神疾病者；⑦孕婦（尤其禁忌在腹部進行治療）。2.2.2相對禁忌證：①年齡低于16歲；②哺乳期女性；③既往單純皰疹病毒感染者，口周治療前建議預(yù)防性抗病毒（口服阿昔洛韋或伐昔洛韋）治療[13-14]；④凝血異?；蛘谑褂每鼓齽?、活血劑者（阿司匹林、非甾體抗炎藥、過量酒精、維生素E補充劑及其他有抗凝作用的膳食補充劑等），在可以安全停藥的前提下，至少停用1周后才可接受治療[15-16]。03真皮注射用于膚質(zhì)改善的交聯(lián)透明質(zhì)酸的規(guī)范化方法及注意事項一般情況下，用于改善膚質(zhì)的交聯(lián)透明質(zhì)酸最常采用30～32G銳針，多點微量注射至真皮層。具體方法是將針頭與皮膚呈銳角進針，在真皮內(nèi)每點推注10～50μl，針頭在退出皮膚前停止注射以避免注射過于表淺，注射時可以使用非注射手的食指和拇指繃緊注射部位的皮膚，或垂直于皺紋方向?qū)⑵つw展開有助于實現(xiàn)皮內(nèi)注射；注射后立即按摩塑形有助于填充物均勻分布[5]。由于采用的是CLHA，真皮注射需要注意單點劑量要小，注射層次應(yīng)為真皮深層，否則容易出現(xiàn)表面凹凸不平。對于注射范圍較大或者需要皮下淺層填充時也可選擇25G鈍針。為了方便臨床醫(yī)師操作，共識推薦交聯(lián)透明質(zhì)酸真皮內(nèi)的注射方法詳見表2。同時針對不同治療目的及注射部位，專家組建議的治療方案及注意事項詳述如下：3.1面部、頸胸、手背等部位的膚質(zhì)改善：改善膚質(zhì)是就醫(yī)者常見的訴求，采用多點微量注射交聯(lián)透明質(zhì)酸能有效改善皮膚紋理、亮度、含水量及粗糙程度[17]，與使用非交聯(lián)透明質(zhì)酸進行水光注射相比療效更為確切，持續(xù)時間更久[18]。3.1.1面部：面頰部建議選擇30～32G的銳針[5,17,19]進行注射，入針角度約為30°[17]，注射層次位于真皮深層[20]，每點注射10～30μl[17]，每個注射點間隔0.5～1cm[17]，可采用標準化的網(wǎng)格紙標注，按由上至下、由外到內(nèi)的順序注射，每側(cè)注射劑量約1ml；對于額部、眶周或皮膚薄的區(qū)域，如注射小顆粒交聯(lián)透明質(zhì)酸應(yīng)使用利多卡因或生理鹽水適當稀釋并由經(jīng)驗豐富的注射醫(yī)生操作。需特別注意控制注射的層次和單點注射劑量，注射層次過淺或單點劑量太大容易導(dǎo)致持續(xù)存在的皮丘?？筛鶕?jù)患者的老化程度、皮膚厚薄等具體情況調(diào)整注射深度、注射間隔以及注射劑量，皮膚老化明顯時注射層次應(yīng)在真皮深層，注射間隔可縮窄，注射總量需增大[17]。3.1.2頸部：頸部真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸主要關(guān)注頸部橫紋。選擇30～32G的銳針，注射深度為真皮深層，每點注射10～50μl，每側(cè)注射劑量約0.5～1ml，多點微量注射是常用的注射方式，注射點之間間隔0.5～1cm；對于頸橫紋明顯者可沿紋路做線形回退注射，注意避開血管結(jié)構(gòu)。如頸部皮膚比較松弛，注射時應(yīng)注意繃緊皮膚以幫助明確注射深度。3.1.3前胸：前胸真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸注射范圍可從鎖骨以下至乳房皺褶，外側(cè)緣可由患者意愿及操作時患者衣服可暴露區(qū)域大小決定。注射深度為真皮深層或皮下淺層；注射總量約為1～2ml；可選擇銳針做多點微量注射，也可選擇鈍針做線形回退注射或扇形注射以減少穿刺點[11]。注射時可繃緊皮膚以幫助明確注射深度；注意針頭退出皮膚前不再注射，避免注射過于淺層。3.1.4手背：手背部注射范圍由背側(cè)腕部皺褶至掌指關(guān)節(jié)；注射層次應(yīng)位于真皮深層或皮下淺層；每側(cè)注射總量約0.5～1ml；推薦使用銳針做多點微量注射，注射時應(yīng)捏起皮膚后入針[11]；為減少注射點也可使用鈍針做線形回退注射，由掌指關(guān)節(jié)間的間隙入針，沿著肌腱間的間隙走行，每個間隙注射0.1～0.2ml，針頭退出皮膚前不再注射，避免注射過于表淺；術(shù)中要注意避開手背部血管、肌腱、腱鞘。3.1.5療程建議：對于改善膚質(zhì)的治療，推薦初始療程每月1次，連續(xù)治療2～3次，達到預(yù)期效果后在4～12個月后進行維持治療[5,11]，具體治療次數(shù)和時間間隔可根據(jù)患者皮膚老化程度、治療反應(yīng)及個人意愿等實際情況進行調(diào)整。3.2針對細紋的填充：針對細紋的注射也建議選擇30～32G的銳針。推薦的注射技術(shù)包括多點微量注射、線形回退注射和扇形注射[21]。大部分細紋單純多點微量注射即可糾正，對于皮下支撐組織缺乏的部位或者較大范圍的注射（如口周或頰部）可在多點微量注射后聯(lián)合扇形注射或者線形回退注以實現(xiàn)容量微填充，刺激真皮膠原再生[22]。其中“魚尾紋”或額紋因局部皮膚菲薄，注射后容易形成結(jié)節(jié)，如注射小顆粒交聯(lián)透明質(zhì)酸應(yīng)使用利多卡因或生理鹽水適當稀釋并由經(jīng)驗豐富的注射醫(yī)生操作，嚴格把握單點注射劑量，避免注射過淺[21]。頰部放射性皺紋可使用銳針，沿皺紋方向入針至真皮內(nèi)，呈線形回退注射；或使用25G鈍針，在口角與耳屏連線與咬肌前緣的交點處入針至皮下淺層，呈扇形注射，每側(cè)注射0.25～0.5ml[20,22-23]。眉間紋及額紋的注射點位于眶上動脈以及滑車上動脈走行區(qū)域，而兩者與視網(wǎng)膜動脈存在交通支，栓塞有致盲的可能，因此眉間、額部注射應(yīng)確保注射層次位于真皮內(nèi)，注射需緩慢、輕柔，術(shù)中術(shù)后應(yīng)觀察患者皮膚反應(yīng)，警惕發(fā)生血管栓塞的風(fēng)險[20]。細紋填充后建議隨訪2周，必要時補充注射。3.3改善痤瘡瘢痕：真皮內(nèi)注射交聯(lián)透明質(zhì)酸適合用于滾輪樣或廂車樣的瘢痕[5]。先對整個瘢痕區(qū)域的皮膚做多點皮內(nèi)微量注射，可以聯(lián)合肉毒毒素，然后針對較明顯的局部瘢痕先做皮下分離后再用交聯(lián)透明質(zhì)酸進行真皮內(nèi)注射，從瘢痕外側(cè)入針做扇形注射，隨后垂直于首次進針方向再次行扇形注射[24]?？梢月?lián)合剝脫或非剝脫點陣激光進行治療，治療順序可以是先真皮內(nèi)注射交聯(lián)透明質(zhì)酸1～2次，2～4周后進行點陣激光，之后再進行交聯(lián)透明質(zhì)酸真皮內(nèi)注射[5]。3.4其他應(yīng)用：真皮內(nèi)注射交聯(lián)透明質(zhì)酸還可用于改善妊娠紋、皮膚萎縮以及淚溝、黑眼圈。針對較深的妊娠紋使用線形回退的注射方式進行真皮內(nèi)注射，每條妊娠紋約注射0.5ml[25]。對皮膚萎縮的患者可多次注射來改善，每次治療間隔4周，共4次；或聯(lián)合用于填充的交聯(lián)透明質(zhì)酸一起治療[26]。皮下微量注射交聯(lián)透明質(zhì)酸（每點10～30μl，每點間隔3～5mm，每側(cè)不超過0.2ml）還可改善因皮下軟組織缺失導(dǎo)致的淚溝或黑眼圈，療效顯著[27]。3.5注意事項：術(shù)前治療醫(yī)生應(yīng)充分了解患者訴求、既往病史及美容治療史，評估患者治療部位皮膚狀況、心理狀態(tài)及對治療的期望值，綜合決定是否適合治療并制定治療方案；告知可能達到的治療效果及存在的風(fēng)險并簽署知情同意書；患者治療前卸妝、清潔皮膚后采集標準的圖像記錄；為減輕疼痛可予治療部位涂抹皮膚表面麻醉藥（45～60min為宜）或術(shù)前冰敷5min。術(shù)中治療醫(yī)生應(yīng)注意嚴格無菌操作；每注射0.5ml應(yīng)更換針頭以減少因針頭變鈍引起的疼痛感；避免注射過于表淺；危險區(qū)域（如眶周、眉間）注射時注意動作輕柔、緩慢注射并觀察患者皮膚表現(xiàn)。術(shù)后立即按摩塑形避免局部結(jié)節(jié)形成；必要時冷敷減少局部出血或瘀青；觀察至少30min；24h內(nèi)避免化妝、避免劇烈運動；2周內(nèi)避免注射部位其他美容治療及牙科手術(shù)；注意防曬；注射后如有小結(jié)節(jié)形成可適當按摩塑形，如結(jié)節(jié)持續(xù)不退或出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑、疼痛、膿皰、破潰等應(yīng)及時就醫(yī)。04真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸與其他醫(yī)美方法的聯(lián)合治療對于年輕、皮膚老化特征不明顯的患者可單獨采用真皮內(nèi)微量注射交聯(lián)透明質(zhì)酸作為年輕化治療的手段，但對大部分患者往往需要聯(lián)合治療以達到更好的效果。靜態(tài)皺紋多由動態(tài)皺紋演變形成，因此針對皺紋一般建議同時聯(lián)合肉毒毒素注射效果更佳；如果面部存在毛孔粗大、油脂分泌旺盛、潮紅等癥狀建議可聯(lián)合肉毒毒素面頰部微量注射；對于容量缺失明顯的患者，建議皮下交聯(lián)透明質(zhì)酸填充及真皮內(nèi)微量注射聯(lián)合（三明治注射技術(shù)）[22]；如果在同一天需要聯(lián)合激光或射頻治療，建議在激光或射頻治療后再注射；避免在同一天與剝脫性激光聯(lián)合；一般在透明質(zhì)酸填充后2～4周接受激光或射頻治療（射頻微針除外）是安全、可行的[28]。05真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸常見的不良反應(yīng)和防治措施真皮注射交聯(lián)透明質(zhì)酸避開了重要血管所在的層次，如果把握好注射劑量和層次，總體安全性很好。常見的不良事件都是短暫、輕微及可逆的，但由于該項治療是以美容為目的，即使輕度的不良事件仍會對患者造成困擾，因此熟悉相關(guān)不良事件的發(fā)生機制、預(yù)防及處理措施，盡可能減少不良事件的發(fā)生非常必要。常見不良反應(yīng)和防治措施詳述如下：5.1注射反應(yīng)：注射反應(yīng)是注射類治療最常見的不良反應(yīng)，如進針處滲血、輕度腫脹、瘀斑和疼痛等。針對疼痛，可局部表面麻醉，盡量使用細小銳針并及時更換針頭；為減少造成出血和瘀斑的概率，治療前2周患者應(yīng)暫?？鼓幬?，和（或）具有抗凝血活性的藥品及補充劑；對于注射過程中或注射后即刻發(fā)生的瘀斑和血腫，立即按壓配合冷敷[29-31]。女性應(yīng)該避免月經(jīng)期進行注射以減少瘀斑的發(fā)生。5.2凹凸不平或條索狀隆起：由于交聯(lián)透明質(zhì)酸有一定的硬度，局部注射量過多或者注射層次過淺會導(dǎo)致表面凹凸不平或條索狀隆起。因此需要嚴格遵守推薦注射的皮膚層次，遵循遵守“寧深勿淺、寧少勿多”的原則，注射后立即按摩促進透明質(zhì)酸均勻分布以減少相關(guān)不良反應(yīng)。對于限局性的凹凸不平或條索狀隆起按摩無效的情況下可局部注射透明質(zhì)酸酶溶解[32-33]。5.3丁達爾現(xiàn)象：注射過于表淺，由于透明質(zhì)酸的折光性導(dǎo)致注射部位泛藍色稱之為丁達爾現(xiàn)象。應(yīng)嚴格遵守推薦注射的皮膚層次，遵守“寧深勿淺、寧少勿多”的原則。出現(xiàn)丁達爾現(xiàn)象可通過及時按壓或注射透明質(zhì)酸酶溶解來改善[34]。5.4感染：風(fēng)險來源主要是內(nèi)源性病原體被激活（如皰疹病毒）或外界病原體侵入（如細菌、真菌等）引起的繼發(fā)感染。避免感染的主要措施有：注射前仔細檢查患者皮膚情況，對于注射部位有可疑感染灶者應(yīng)提前干預(yù)或暫緩注射；注射室保持清潔消毒，患者卸妝、潔面，對注射部位及其周邊皮膚消毒；操作者注意無菌操作。對于發(fā)生感染的情況，應(yīng)早期、足量給予抗生素治療，必要時行局部穿刺細菌培養(yǎng)及藥敏試驗并選取敏感抗生素[35]。5.5過敏反應(yīng)：透明質(zhì)酸本身的抗原性很低，但患者也可能會對交聯(lián)劑、利多卡因等物質(zhì)過敏。早期過敏反應(yīng)可表現(xiàn)為紅斑、丘疹、蕁麻疹、血管性水腫，嚴重者可有過敏性休克等。遲發(fā)性過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為遲發(fā)性紅斑、結(jié)節(jié)和肉芽腫。出現(xiàn)過敏癥狀，可口服抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素和外用糖皮質(zhì)激素治療。如出現(xiàn)過敏性休克應(yīng)及時進行相應(yīng)的搶救[32]。5.6其他并發(fā)癥：遲發(fā)性結(jié)節(jié)或肉芽腫反應(yīng)多數(shù)是由異