ESMO胃癌研究新進展課件

2014ESMO胃癌研究新進展

羅氏醫(yī)學(xué)部

GCMSLTeam目標受眾：僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人士參考材料編號：聲明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家藥品食品管理局批準的藥品說明書?？ㄅ嗨麨I在中國的胃癌適應(yīng)癥為：卡培他濱適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療。曲妥珠單抗在中國胃癌適應(yīng)癥為：本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。?圍手術(shù)期-

630632?靶向-

LBA15615O?晚期–一線：646–后線：657?HER2-629642656?Biomarker-626643648650內(nèi)容概覽研究背景和目的

在食管癌和直腸癌，同步新輔助放化療相比單純手術(shù)可明顯提高R0切除率并改善患者預(yù)后。但對于胃食管結(jié)合部腺癌而言，同步新輔助放化療的作用尚有爭論。有研究表明術(shù)前新輔助同步放化療可提高PCR率和R0切除率，同時副作用可耐受。此研究旨在探討對中國胃食管結(jié)合部腺癌患者實施同步新輔助放化療的療效和安全性。2014ESMO,Abstract:630P研究設(shè)計可切除胃食管結(jié)合部腺癌患者（T3/4，N+，M0）N=450對照組（單純手術(shù)）XELOX（q3w，2個周期）奧沙利鉑：130mg/m2，d1卡陪他濱：1000mg/m2，bid，d1-14XRT45Gy，5周D2根治術(shù)XELOX（q3w，6個周期）奧沙利鉑：130mg/m2，d1卡陪他濱：1000mg/m2，bid，d1-14隨機化主要終點：3年DFS率次要終點：5年OS率，R0切除率，副反應(yīng)2012年8月至2013年8月，共招募76名患者2014ESMO,Abstract:630P入組標準（1）胃鏡和CT確認為SiewertⅡ型或Ⅲ型胃食管結(jié)合部腺癌，術(shù)前腫瘤最長徑≤8cm；（2）2010版AJCC分期為進展型胃癌（T3/4，N+，M0），無肝、肺、腦或骨轉(zhuǎn)移；（3）之前未接受過抗腫瘤治療；（4）無手術(shù)或者化療的禁忌；（5）KPS評分＞60分，ECOG評分為0-2；（6）入組前獲得知情同意。2014ESMO,Abstract:630P患者基線特征患者特征同步放化療組（n=36）單純手術(shù)組（n=40）年齡中位值（范圍）61（46-73）57（42-72）性別[n（%）]男性32（88.9）32（80）腫瘤分化[n（%）]中度分化14（38.9）18（45.0）低度分化16（44.4）18（45.0）粘液腺癌6（16.7）4（10.0）腫瘤直徑（cm）中位值（范圍）4（3-6）4（3-7）T分期[n（%）]cT314（38.9）16（40.0）cT422（61.1）24（60.0）N分期[n（%）]cN012（33.3）16（40.0）cN118（50.0）18（45.0）cN26（16.7）6（15.0）ECOG評分[n（%）]04（11.1）8（20.0）128（77.8）24（60.0）24（11.1）8（20.0）2014ESMO,Abstract:630P同步放化療的毒副反應(yīng)副反應(yīng)1級2級3級4級合計血液學(xué)[n（%）]白細胞減少16(44.4)6(16.7)2(5.6)024(66.7)中性粒細胞減少8(22.2)6(16.7)0014(38.9)貧血4(11.1)2(5.6)006(16.7)血小板減少2(5.6)4(11.1)4(11.1)010(27.8)肝功能異常6(16.7)0006(16.7)非血液學(xué)[n（%）]惡心4(11.1)8(22.2)0012(33.3)嘔吐8(22.2)2(5.6)0010(27.8) 厭食8(22.2)8(22.2)0016(44.4)神經(jīng)毒性2(5.6)0002(5.6)皮炎2(5.6)0002(5.6)2014ESMO,Abstract:630P研究結(jié)論對SiewertⅡ或Ⅲ型胃食管結(jié)合部腺癌患者，同步新輔助放化療提高了R0切除率，安全性可控。本研究對胃食管結(jié)合部腺癌患者的新輔助放化療提供了依據(jù)。有必要在此基礎(chǔ)上入組更多患者進行研究。2014ESMO,Abstract:630P研究背景圍手術(shù)期化療在胃食管腺癌(GGOJA)中證實較單純手術(shù)顯著延長患者生存,但3年生存情況仍需要改進本研究目的是評價西妥昔單抗聯(lián)合FP方案(5-FU+順鉑)圍手術(shù)期治療GGOJA的有效性和安全性2014ESMO,Abstract:632P研究設(shè)計主要研究終點:腫瘤緩解率,導(dǎo)致新輔助化療中斷的毒性反應(yīng)次要研究終點:R0切除率,圍手術(shù)期并發(fā)癥-死亡率2014ESMO,Abstract:632P6周期J1J15J29J43J57J71入組最多2周3-4周4-8周手術(shù)6周期J1J15J29J43J57J71治療前檢查入組前6周胃食管鏡、+/-鋇餐、+/-PET入組前4周臨床檢查、病理、CT、QoL問卷、手術(shù)評估治療方案：西妥昔單抗500mg/m2靜注順鉑50mg/m2靜注5-FU400mg/m2靜推+2400mg/m2持續(xù)輸入,LV400mg/m2每2周一次統(tǒng)計方法α=5%,Power=80%假設(shè)ORR達45%，90%受試者不出現(xiàn)嚴重毒性(如ORR≤22%,或無嚴重毒性受試者比例≤52%,則認為該治療方案沒有意義)Bryant-Day設(shè)計計算樣本量為N=63例2014ESMO,Abstract:632P研究結(jié)果入組65位患者(2011.6-2013.3),64例納入分析,58例患者(89.2%)完成了計劃的6周期新輔助治療2014ESMO,Abstract:632P基線特征N,%N=65性別男性54(83.1%)

女性11(16.9%)年齡

中位(range)60.5[40.6-76.7]體重減輕>10%11(16.9%)WHOPS

041(63.1%)123(35.4%)胃腫瘤20(30.8%)胃食管結(jié)合部腫瘤45(69.2%)腫瘤分期IIa8(12.3%)IIb6(9.2%)III51(78.5%)研究結(jié)果——主要終點19例患者(29.7%)達到部分緩解3例患者(4.7%)因毒性提前中止治療2014ESMO,Abstract:632P研究結(jié)論在可手術(shù)的胃食管腺癌新輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗安全性可但目前的研究結(jié)果沒有顯示足夠的有效性2014ESMO,Abstract:632P?圍手術(shù)期-

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LBA15615O?晚期–一線：646–后線：657?HER2-629642656?Biomarker-626643648650內(nèi)容概覽PD-L1通路與免疫監(jiān)視PD-1是一種負性的共刺激受體，主要表達于活化的T細胞1PD-1與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合拮抗了效應(yīng)T細胞的功能腫瘤細胞或巨噬細胞表達PD-L1可以抑制免疫監(jiān)視和允許腫瘤生長2KeiMuro，etal.2014ESMOLBA,LBA151KeirMEetal.AnnuRev.Immunol2008;26:677-7042PardollDM.NotRevCancer.2012;12:252-64PD-L1和PD-L2在胃癌中表達升高KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15CIN=染色體不穩(wěn)定EBV=EB病毒GS=基因組穩(wěn)定MSI=微衛(wèi)星不穩(wěn)定KEYNOTE-012（NCT01848834）：Pembrolizumab在PD-L1+進展期實體瘤患者中多隊列Ib期研究KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌ECOG0-1PD-L1+腫瘤a未經(jīng)過系統(tǒng)類固醇治療無自身免疫系統(tǒng)疾?。ɑ顒踊蛴邢嚓P(guān)病史）無活動性腦轉(zhuǎn)移KEYNOTE-012：胃癌隊列aPD-L1表達使用獲得的腫瘤標本采用IHC分析和22C3抗體評估。只有間質(zhì)或≥1%的腫瘤細胞染色的患者才可以納入b如果臨床穩(wěn)定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次檢查確認疾病進展C經(jīng)研究者慎重考慮，患者接受藥物≥24周和≥2次治療達到CR可以停藥。患者進展后若無其他抗腫瘤藥物可以接受最多1年的額外pembrolizumab治療Pembro10mg/kgQ2WCR篩選：162例患者中有65例評估為PD-L1+（40%）患者：19例來自亞洲，20例來自其他國家治療：10mg/kgIVQ2W療效評估：根據(jù)RECISTv1.1標準每8周評估一次PR或SD確認PDbKeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15允許停止治療c治療24個月或直至疾病進展或不可耐受停止治療患者基線特征總體N=39非亞洲N=20亞洲N=19年齡，歲63.0（33-78）63.0（33-71）64.0（34－78）性別，n（%）

男28（71.8）12（60.0）16（84.2）女11（28.2）8（40.0）3（15.8）ECOG評分，n（%）

018（46.2）10（50.0）8（42.1）120（51.3）10（50.0）10（52.6）未知1（2.6）01（5.3）先前胃切除術(shù)，n（%）20（51.3）9（45.0）11（57.9）先前接受進展期疾病治療，n（%）

≤19（23.1）6（30.0）3（15.8）≥226（66.7）11（55.0）15（78.9）未知4（10.3）3（15.0）1（5.3）KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA152014-8-6截尾數(shù)據(jù)3-5級治療相關(guān)a不良事件KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15.不良事件，n（%）總數(shù)，n=39非亞洲，n=20亞洲，n=19任何3（7.7）2（10.0）1（5.3）周圍感覺神經(jīng)病變（3級）1（2.6）01（5.3）肺炎（4級）1（2.6）1（5.0）0（0）低氧癥（5級）1（2.6）1（5.0）0（0）未觀察到輸液相關(guān)治療無患者因治療相關(guān)不良事件停止pembrolizumab治療1例治療相關(guān)死亡（低氧癥）a由醫(yī)生評估確定抗瘤療效（RECISTv1.1，研究者評估）KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15.變量總數(shù)，n=39非亞洲，n=20亞洲，n=19ORR，a%（95%CI）30.8（17.0-47.6）30.0（11.9-54.3）31.6（12.6-56.6）DCR，a%（95%CI）43.6（27.8-60.4）35.0（15.4-59.2）52.6（28.9-75.6）最佳緩解率，n（%）CRa000PRa12（30.8）6（30.0）6（31.6）SD5（12.8）1（5.0）4（21.1）PD21（53.8）12（60.0）9（47.4）未評估1（2.6）1（5.0）0a包含經(jīng)確認和未確認的療效，由研究者評估bPD-L1表達與ORR之間關(guān)系使用logistic回歸評估與基線比較腫瘤測量變化最大百分比KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA152例患者因未行再次影像學(xué)評估因此數(shù)據(jù)未納入此分析藥物暴露及緩解時間KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15出現(xiàn)緩解中位時間：12周（7-17）6例緩解中有5例仍繼續(xù)用藥緩解持續(xù)時間為9+到22+周（中位時間未達到）出現(xiàn)緩解中位時間：8周（7-8）6例緩解中有6例仍繼續(xù)用藥緩解持續(xù)時間8+到16+周（中位時間未達到）結(jié)論Pembro在PD-L1表達的胃癌患者中能夠耐受，且顯示出抗瘤活性目前觀察到的研究結(jié)果支持該藥物在進展期胃癌領(lǐng)域的進一步發(fā)展KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15RandomizedphaseIIstudyofcapecitabineandcisplatinwithorwithoutsorafenibinpatientswithmetastaticgastriccancer:STARGATEstudy卡培他濱，順鉑聯(lián)合/不聯(lián)合索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者的隨機II期試驗：STARGATEPresentingAuthor:Dr.Min-HeeRyuDepartmentofOncology,AsanMedicalCenter,UniversityofUlsanCollegeofMedicine,Seoul,KOREAOralMin-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O研究背景胃癌是全球范圍內(nèi)第三大導(dǎo)致死亡的腫瘤1.卡培他濱聯(lián)合順鉑(XP)是晚期胃癌一線治療中最常用的化療方案之一.-ML17032研究2

XPvs5-FU+順鉑(FP)(中位PFS5.6月vs5.0月;HR0.81)-在晚期胃癌以化療為基礎(chǔ)聯(lián)合靶向治療中普遍使用索拉非尼：作用于VEGFR和RAF-MEK-ERK的多激酶抑制劑.-被批準用于肝癌，腎癌和放射性碘難治性分化型甲狀腺癌-在晚期胃癌中聯(lián)合細胞毒性藥物化療（DP3，XP4）顯示出了令人鼓舞的療效索拉非尼聯(lián)合XP在I期試驗中確立了推薦劑量-索拉非尼(400mgbidD1-21)+卡培他濱（800mg/m2bidD1-14）+順鉑(60mg/m2D1)4,每三周一次1.GLOBOCAN20122.Kangetal.AnnOncol20093.Sunetal,JClinOncol20104.Kimetal,InvestNewDrugs2012Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O轉(zhuǎn)移性，可評估胃/胃食管交界處腺癌（n=195）RXPXP+SPD*S研究設(shè)計XP

三周方案-卡培他濱1000mg/m2p.o.bid.D1-14-順鉑80mg/m2i.v.D1-8個周期XP+S

三周方案-卡培他濱800mg/m2p.o.bid.D1-14-順鉑60mg/m2i.v.D1-索拉非尼400mgp.o.bid.D1-21-8個周期,隨后索拉非尼單藥維持*疾病進展后允許交叉使用索拉非尼分層因素：

輔助化療,

國家，腫瘤狀態(tài)

1:1Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O研究終點&統(tǒng)計假設(shè)主要研究終點：PFS（獨立評審）-預(yù)期中位PFS：5.6個月（XP）vs

7.4個月（XP+S）-2年入選，1年隨訪期-單側(cè)α=5%，80%的效力，10%脫落-計劃入組n=194次要研究終點：-OS，RR，安全性-XP組中索拉非尼二線治療的RR和PFS-生物標記物分析Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O研究過程2011年1月-2013年2月隨機入組了來自韓國，中國和臺灣12個中心（其中韓國10家，中國1家，臺灣1家）共195名患者2011年10月對30名患者進行了安全性中期分析2013年11月數(shù)據(jù)截止對154個事件進行最終分析Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O患者基線情況（1）XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值中位年齡（范圍）56（19-73）55(19-72)0.605性別男性6970%7678%0.204女性2930%2122%ECOGPS02930%3233%0.60916970%6567%疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)移性8688%8588%0.979復(fù)發(fā)1212%1212%原發(fā)部位胃食管交界處1010%2021%0.044胃8890%7779%分化程度高分化33%67%0.433中分化3439%3844%低分化5057%4349%Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O患者基線特征（2）XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值轉(zhuǎn)移灶個數(shù)13839%4243%0.521≥26061%5557%轉(zhuǎn)移部位肝臟5253%4445%0.282腹膜2930%2627%0.665淋巴結(jié)7880%7880%0.886肺66%33%0.497骨33%55%0.497輔助化療77%77%0.984國家韓國8789%8790%0.837中國或臺灣1111%1010%Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O主要研究終點:PFS(獨立評審)中位隨訪時間12.6月(范圍,0.1-29.2)HR0.92(95%CI:0.67-1.27)P=0.609mPFS(95%CI)XP5.3m(4.2-5.7)XP+S5.6m(4.4-6.8)06121824020406080100Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615OMin-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O次要研究終點：OS0612182402040608010030中位隨訪時間12.6月(范圍,0.1-29.2)HR0.93(95%CI:0.65-1.31)P=0.661mOS(95%CI)XP10.8m(8.9-12.7)XP+S11.7m(9.0-13.5)Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O腫瘤緩解率(RECISTv1.1，獨立評審)

XP(n=98)XP+S(n=97)CR1(1%)1(1%)PR50(51%)51(53%)SD28(29%)24(25%)PD11(11%)13(13%)NE8(8%)8(8%)ORR*52%54%*P=0.826Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O不良事件（發(fā)生率≥5%且≥3級）XP(n=96)XP+S(n=97)P值白細胞減少6.3%2.1%0.144中性粒細胞減少36.5%20.6%0.015貧血13.5%10.3%0.488血小板減少5.2%8.2%0.400發(fā)生性中性粒細胞減少6.3%2.1%0.144動脈栓塞5.2%5.2%0.987手足綜合癥1.0%7.2%0.031乏力5.2%3.1%0.461膽紅素升高2.1%5.2%0.254厭食5.2%0.0%0.023Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O劑量強度及調(diào)整XPXP+S中位周期數(shù)66相對劑量強度

卡培他濱85%83%順鉑82%85%索拉非尼-90%因毒性減量卡培他濱68%63%順鉑68%57%索拉非尼-20%因毒性中止治療3%10%Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615OXP組患者交叉使用索拉非尼情況交叉患者(n=51)CR0(0%)PR0(0%)SD19(37%)PD30(59%)NE2(4%)Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O使用索拉非尼患者生物標記物分析血漿可溶性蛋白腫瘤組織*血管生成sVEGFR1,2,3VEGF-A,VEGFbFGF,TIE-1PDGFRβVEGF,VEGFR2PDGFβNeuropilinRAF-MEK-ERKpERK其他HER2*通過對血管生成和RAF-MEK-ERK免疫組化評分Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615OMin-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O結(jié)論索拉非尼聯(lián)合XP化療可以耐受，但在未經(jīng)選擇的晚期胃癌患者中并不比單純XP化療更有效XP化療失敗后使用索拉非尼未顯示出療效腫瘤組織中pERK和VEGF的表達水平可能對索拉非尼聯(lián)合XP化療患者的PFS有一定預(yù)測作用Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O?圍手術(shù)期-

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LBA15615O?晚期–一線：646–后線：657?HER2-629642656?Biomarker-626643648650內(nèi)容概覽J.Spratlin1,K.Mulder1,C.Brezden-Masley2,M.M.Vickers3,H.Kennecke4,A.L.A.Fields1,H.Au1,J.A.Maroun1Oncology,UniversityofAlberta,CrossCancerInstitute,Edmonton,AB,CANADA2Medicine,St.Michael'sHospitalUniversityofToronto,Toronto,ON,CANADA3MedicalOncology,TomBakerCancerCentre,Calgary,AB,CANADA4MedicalOncology,BritishColumbiaCancerAgency,Vancouver,BC,CANADA5MedicalOncology,TheOttawaHospitalRegionalCancerCentre,Ottawa,ON,CANADAFIRSTSTAGEANALYSISOFIRINOTECAN,CAPECITABINE(XELODA?),ANDOXALIPLATIN(IXO)ASFIRST-LINETREATMENTOFHER2-METASTATICGASTRICORGASTROESOPHAGEALJUNCTION(GEJ)ADENOCARCINOMA2014ESMO,Abstract:646PIXO方案[伊立替康+卡培他濱＋奧沙利鉑]一線治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌第一階段分析結(jié)果Poster研究背景胃癌作為全球死亡率第二的癌種,聯(lián)合化療的策略其中位生存也僅在7-10個月我們計劃研究IXO(伊立替康+卡培他濱+奧沙利鉑)三藥方案與既往標準三藥方案相比,是否能在耐受的范圍內(nèi)進一步提高臨床緩解率(RR)2014ESMO,Abstract:646P研究方法Bryant-Day兩階段設(shè)計的開放性,非隨機,多中心二期臨床研究雙重主要研究終點:臨床緩解率(RR),毒性反應(yīng)患者在治療2個周期之后開始評估反應(yīng)率，之后每3個周期評估一次毒性反應(yīng)用CTCAE3.0版本評估每個治療周期21天，奧沙利鉑和伊立替康第1天注射，口服卡培他濱一日兩次（第2-15天）2014ESMO,Abstract:646P研究結(jié)果25位患者在第一階段治療中均評估了毒性反應(yīng)，24位患者評估了療效，中位治療周期是7（1-20）。2014ESMO,Abstract:646P臨床特征Value中位年齡58（36-76）性別

男性16

女性9種族

高加索人20

亞洲人3

印度/黑人1/1主要腫瘤部位

胃18

胃食管結(jié)合部7研究結(jié)果——毒性反應(yīng)起始劑量為I-160mg/m2/X-950mg/m2BID/O-100mg/m2(n=9):5例患者在前2個周期出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)，89%患者進行了減量(n=8/9)，78%患者出現(xiàn)3/4級不良事件(AE)n=7/9。鑒于此，治療劑量調(diào)整為I-120mg/m2,

X-712.5mg/m2BID,andO-85mg/m2(n=16).除了1例患者在前2個周期發(fā)生DLT，未出現(xiàn)4級AE，3級AE的發(fā)生率為31.25%

(n=5/16)；50%患者進行了減量(n=8/16)。75%患者在前6個周期發(fā)生了延遲給藥，主要歸因于中性粒細胞減少。最常見各級別AE：腹瀉（72.0%），神經(jīng)病變（64.0%），惡心和厭食（各為60.0%），疲勞和嘔吐（各為56.0%）2014ESMO,Abstract:646P最常見AE研究結(jié)果——客觀緩解率ORR是70.8%，DCR95.8%（17例PR，6例SD，1例PD）中位無進展生存期6.8月，中位總生存期14.1月2014ESMO,Abstract:646P最佳反應(yīng)率瀑布圖研究結(jié)論中期分析證明了IXO方案ORR達到70.8%，超過之前報告的三藥聯(lián)合方案療效并未受到起始劑量調(diào)整的影響繼續(xù)入組到50例患者，確認最終優(yōu)化方案的劑量以及療效2014ESMO,Abstract:646PM.Uccello1,S.Cordio1,M.Mattina1,D.Sambataro1,C.Martines1,P.Salice1,D.Centonze2,G.Giannone2,R.Bordonaro11MedicalOncology,A.R.N.A.S.Garibaldi,Catania,ITALY2SurgicalOncology,A.R.N.A.S.Garibaldi,Catania,ITALYPosterSecond-andthind-linechemotherapyinadvancedgastriccancer:areal-lifeclinicalpicture2014ESMOposter,Abs657.進展期胃癌二、三線化療：臨床現(xiàn)狀分析試驗設(shè)計研究目的大部分胃癌患者在一線化療后發(fā)生PD臨床現(xiàn)狀中二線治療模式建立不規(guī)范探索一線進展后的二三線化療有效及安全性評估胃癌預(yù)后因子研究方法2004－2013年223例病理證實的轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌患者，其中105例PD后接受二線治療，二線治療PD后37例患者接受三線化療評估與OS相關(guān)的臨床病理學(xué)因子2014ESMOposter,Abs657.患者基線特征患者數(shù)105年齡，歲中位（范圍）60（27－78）性別男性67（64％）女性38（36％）ECOG評分0－185（81％）220（19％）腫瘤部位胃食道連接部27（26％）胃78（74％）組織學(xué)分型腸型16（15％）彌漫型22（21％）印戒細胞（SRC）17（16％）粘液腺癌6（4％）混合型44（42％）2014ESMOposter,Abs657.研究結(jié)果2014ESMOposter,Abs657.患者數(shù)RR

N(%)mPFS1（月）mPFS2（月）mOS2（月）總?cè)巳?0517/102(17%)7.272.895.92含鉑方案178/17(47%)11.514.3412.5FOLFIRI295/27(19%)8.294.117.99紫杉類433/42(7%)6.022.534.17其他161/15(7%)6.512.434.87中位隨訪時間：53個月，101例（96％）患者二線治療PD，100例（95％）患者死亡三線治療PFS:2.57

(95%CI2.14to3.09mo)OS5.66mo(95%CI4.34to6.84mo)

RR8%.mPFS1:一線治療中位PFSmPFS2:二線治療中位PFSmOS2:二線治療中位OS研究結(jié)果:OS多變量、單變量分析2014ESMOposter,Abs657.變量單變量分析相對危險度（95%CI）

P值多變量分析相對危險度（95%CI）

P值年齡≥70vs<701.06(0.7-1.62)0.7722彌漫型/印戒細胞vs

其他5.13(4.08-7.83)0.02911.11(0.7-1.75)0.6229EGJvs

胃體0.58(0.39-0.88)0.01690.62(0.37-1.04)0.0702男性vs女性1.08(0.73-1.67)0.615mPFS1>7.5vs

≤7.50.73(0.49-1.09)0.1153ECOGPS2vs0-13.82(1.68-8.63)<0.00014(2.32-6.91)<0.0001既往是否手術(shù)0.94(0.62-1.43)0.7703對一線治療有無反應(yīng)0.67(0.44-1.02)0.0606研究結(jié)果：OS2014ESMOposter,Abs657.mOS2:5.92mo(95%CI4.77to7.33mo)結(jié)論2014ESMOposter,Abs657.在這項前瞻性研究中，二線治療安全有效mPFS1長的患者二線化療使用含鉑方案或者是FOLFIRI可能有更好獲益二線治療進展后很少患者能從進一步的治療中獲益PS評分是胃癌患者的獨立預(yù)后因子?圍手術(shù)期-

630632?靶向-

LBA15615O?晚期–一線：646–后線：657?HER2-629642656?Biomarker-626643648650內(nèi)容概覽S.Lorenzen1,U.Helbig2,J.Riera-Knorrenschild3,G.M.Haag4,etc13rdDepartmentofInternalMedicine(hematology/medicalOncology),KlinikumRechtsderIsar,TechnischeUniversit?tMünchen,Munich,GERMANY23rdMedicalDepartment,HematologyandOncology,KlinikumBraunschweig,Braunschweig,GERMANY3ClinicforHematology,OncologyandImmunology,UniversitaetsklinikumGiessenundMarburg,Marburg,GERMANY4DepartmentofMedicalOncology,NationalCenterforTumorDiseases,UniversityHospitalHeidelberg,Heidelberg,GERMANYetcPosterLapatinibversusLapatinibplusCapecitabineasSecond-lineTreatmentinHer2-amplifiedMetastaticGastro-EsophagealCancer(GC):ArandomizedphaseIItrialoftheArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie(AIO)S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629拉帕替尼對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER2擴增轉(zhuǎn)移性胃/胃食管癌：一項II期隨機對照臨床研究（AIO）研究背景/目的研究背景目前Her2擴增胃食管結(jié)合部癌被認為是一類獨立疾病曲妥珠單抗已經(jīng)顯示可以改善晚期該類疾病的預(yù)后如果發(fā)生原發(fā)或繼發(fā)耐藥患者的中位生存只有3-4個月拉帕替尼做為雙重抗ERFR和Her2小分子酪氨酸激酶抑制劑，在胃癌的臨床前研究中發(fā)現(xiàn)有效，并且已獲批用于治療HER2陽性乳癌研究目的探索拉帕替尼單藥和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療一線采用含鉑類藥物化療后疾病進展的HER2陽性胃癌的療效和安全性S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.研究設(shè)計/終點隨機分組拉帕替尼+卡培他濱拉帕替尼拉帕替尼：1500mgd1-21;Q3w拉帕替尼：1250mgd1-21卡培他濱：2000mg/m2d1-14,Q3w一線采用含鉑類方案化療失敗的Her2陽性進展期胃癌1：1主要研究終點：ORR次要研究終點：TTP、PFS、OS、SafetyS.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.入組流程N=37治療中斷N=18撤回知情同意N=1死亡N=5不良事件N=1研究人員決定N=2失訪N=1其他N=5分組隨訪拉帕替尼+卡培他濱N=18單藥拉帕替尼N=19N=18治療中斷N=18撤回知情同意N=3死亡N=3不良事件N=2研究人員決定N=3失訪N=1其他N=6分析N=19S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.基線特征LAP+CAP*LAP*No.%No.%患者數(shù)中位年齡范圍1856（44-75）1962（46-76）性別男/女17/194/614/574/26ECOG評分01284484421110

538425腫瘤部位食管下段胃食管連接部胃4

229505283166321053LAP:拉帕替尼CAP:卡培他濱S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.基線特征LAP+CAPLAP組織學(xué)分型(lauren分型)No.%No.%腸型非腸型(混合型or彌漫性)未知9753256

10832177轉(zhuǎn)移部位0-2≥37

39116142179前期治療晚期化療鉑類+氟尿嘧啶類曲妥珠單抗目前原發(fā)腫瘤存在前期手術(shù)切除腫瘤181001810012675281372191001910012631263737S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.研究結(jié)果

抗腫瘤活性N=37S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.研究終點LAP+CAPn=18LAP單藥

n=19N(%)95%-CIN(%)95%-CICR--PR2(11)1.7-34.70(0)17.6SD1(6)1.4-27.32(10)1.3-33.1PD10(56)30.8-78.515(79)54.4-93.9PR+SD3(17)3.6-41.42(10)1.3-33.1TTP(天）中位值（95%CI）83

(42-86)42

(38-61)PFS(天）中位值（95%CI）47

(40-83)41

(37-50)OS(天）中位值（95%CI）-142

（53-）研究結(jié)果：TTPS.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.mOS2:5.92mo(95%CI4.77to7.33mo)研究結(jié)果：OSS.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.mOS2:5.92mo(95%CI4.77to7.33mo)研究結(jié)果S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.一例LAP+CAP組治療后HER2（3+）患者肝組織活檢免疫組化涂片HER2（IHC）前期使用曲妥珠單抗治療分組中位生存（使用LAP+CAP后）患者13+YLAP+CAP18個月患者23+NLAP+CAP18個月LAP+CAP組兩例患者的治療效果研究結(jié)果

血液學(xué)/非血液學(xué)毒性不良事件LAP+CAP（n=18）LAP單藥（n=19）任何級別

3/4/5級No.%No.%任何級別

3/4/5級No.%No.%貧血422211211211白細胞減少16160000腹痛4221621100腹瀉11611652600惡心5280052605嘔吐3171642115口腔炎211000000疲勞84421163215S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.研究結(jié)果：血液學(xué)/非血液學(xué)毒性不良事件LAP+CAP（n=18）LAP單藥（n=19）任何級別

3/4/5級No.%No.%任何級別

3/4/5級No.%No.%無力52816316211低鉀血422161515周圍神經(jīng)病變16001500皮疹160031600瘙癢211001500手足綜合癥422000000呼吸困難0000421316S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.結(jié)論S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.在這項探索性研究中，盡管拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組顯示出生存優(yōu)勢，但并未發(fā)現(xiàn)拉帕替尼的明顯療效，尤其是在單藥拉帕替尼治療組由于研究的過早中止，所以無法進行恰當?shù)倪h期數(shù)據(jù)分析該研究的結(jié)論和之前失敗的TYTAN與LOGIC研究是一致的治療過程中可能存在的耐藥機制或旁路激活導(dǎo)致HER2靶向治療無效，有待進一步的研究分析拉帕替尼二線治療HER2過表達的晚期胃癌未顯示出明顯療效安全性方面和預(yù)期結(jié)果一致，聯(lián)合用藥組相對單藥增加了毒性Trastuzumabincombinationwithdifferentfirst-linechemotherapiesfortreatmentofHER2-positivemetastaticgastricorgastroesophagealjunctioncancer:UpdatedfindingsfromtheGermannon-interventionalstudyHerMES.

Salah-EddinAl-Batran,ETC.

#642曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腫瘤：德國非干預(yù)性研究(HerMES)更新

研究背景盡管ToGA研究已經(jīng)證實：曲妥珠單抗聯(lián)合化療可以明顯延長HER2陽性晚期胃癌患者的總生存期1；但是，曲妥珠單抗在HER2陽性晚期胃癌常規(guī)臨床實踐中的數(shù)據(jù)甚少。1.BangYJ,etal,Lancet2010;376:687–697.研究設(shè)計本研究為非干預(yù)性觀察性研究，目的在于觀察曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案一線治療HER-2陽性胃癌或胃食管結(jié)合部癌的療效、安全性和可行性。主要篩選標準未經(jīng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌HER2陽性(IHC3+或IHC2+/FISH+)2010.4－2014.8，共入組了來自148個site的366例患者2014ESMOposter,Abs642.受試者基線期特征基線%年齡中位/區(qū)間[年]66/29-90/n366100男性

(n)27174.04女性

(n)9525.96ECOG010428.42117146.7224412.02382.19410.27無信息3810.382014ESMOposter,Abs642.受試者基線期特征：轉(zhuǎn)移部位部位%所有(M1及Mx)34193.17無信息71.91肺5214.21骨236.28肝19352.73腦41.09淋巴結(jié)13035.52胸水82.19腹膜7921.58腎上腺61.64皮膚71.91其它369.842014ESMOposter,Abs642.曲妥珠單抗在HER2陽性胃癌真實世界治療情況曲妥珠單抗中位劑量為6.1mg/kg（因化療方案的不同，間隔為2-3周）僅28%（102例）患者按說明書的聯(lián)合方案（順鉑+5-Fu/卡培他濱）進行治療50.8%的患者未接受含順鉑方案治療15%（55例）患者接受曲妥珠單抗治療超過1年2014ESMOposter,Abs642.曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案比例2014ESMOposter,Abs642.用藥6周期和15周期后，分別有18.6%及44.3%患者接受曲妥珠單抗單藥維持治療2014ESMOposter,Abs642.療效：中位PFS7.73月中位PFS與ToGA試驗結(jié)果（7.6月）相當2014ESMOposter,Abs642.安全性結(jié)果不良事件總發(fā)生率38.3%（142/497）最常見不良事件（所有分級）腹瀉9.3%惡心7.4%嘔吐6.0%疲乏5.7%最常見3－5級不良事件生理機能退化2.5%死亡1.4%2014ESMOposter,Abs642.生活質(zhì)量：EORTCQLQ-C30曲妥珠單抗治療期間，生活質(zhì)量保持穩(wěn)定2014ESMOposter,Abs642.曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案臨床常規(guī)一線治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌是安全、有效的；不含順鉑、低毒的化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗是可行且有效的；本研究結(jié)果與ToGA試驗數(shù)據(jù)大致相當；患者的生活質(zhì)量（按照QLQ-C30量表評分）在觀察期間是穩(wěn)定的；曲妥珠單抗是HER-2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌的標準治療。研究結(jié)論2014ESMOposter,Abs642.TreatmentStrategyforConversionTherapyUsingDocetaxel/CDDP/S-1(DCS)orDCS-Trastuzumab(DCS-T)AccordingtoHER2StatusinMetastaticGastricCancerPatients

Y.Sato,H.Ohnuma,etal.DepartmentofMedicalOncologyandHematology,SapporoMedicalUniversity,Sapporo,JAPAN

#656轉(zhuǎn)移性胃癌轉(zhuǎn)化治療策略：根據(jù)HER2狀態(tài)選擇多西他賽/順鉑/S-1(DCS)或DCS-曲妥珠單抗(DCS-T)方案PosterSessionY.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656研究背景在結(jié)直腸癌中，采用系統(tǒng)性化療將不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化為可切除（即轉(zhuǎn)化性手術(shù)），已經(jīng)被證實可以明顯改善患者預(yù)后。但目前轉(zhuǎn)化治療在不可切除的轉(zhuǎn)移性胃癌(UMGC)上的可行性和療效尚不清楚。胃癌轉(zhuǎn)化治療的研究較少主要和化療方案緩解率不高有關(guān)。我們先前的研究發(fā)現(xiàn)多西他賽/順鉑/S-1(DCS)三藥聯(lián)合方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌有較高的緩解率(BJC2007;CCP2009and2013)。同時，先前研究也探索了DCS聯(lián)合曲妥珠單抗（DCS-T）轉(zhuǎn)化治療HER2＋UMGC的可行性(ASCO-GI2014)。Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656研究目的本回顧性研究旨在探索初始不可切除性胃癌患者轉(zhuǎn)化治療的轉(zhuǎn)化率和預(yù)后，根據(jù)患者HER2狀態(tài)選擇DCS或DCS-T方案。Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656研究設(shè)計患者篩選2002年12月－2013年12月間，參與了相關(guān)臨床試驗(UMIN?CTR:C000000080,000002361,000005984)且使用DCS或DCS-T方案的UMGC患者N=116(DCS組：100例；DCS-T組：16例)主要設(shè)計化療一直用到患者PD或出現(xiàn)不可耐受的毒性或者根據(jù)患者意愿終止轉(zhuǎn)化治療后將通過常規(guī)檢測或腹腔鏡等手段，判斷患者是否符合可切除條件，決定是否進行轉(zhuǎn)化性手術(shù)ORR的評估參考RECIST1.1標準OS的定義：從患者首次治療直到死亡或到末次隨訪時間為止。Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656化療方案Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656DCS-T方案S-140mg/m2bidd1-14順鉑60mg/m2d8多西他賽50mg/m2d8曲妥珠單抗8mg/kg首個周期

隨后6mg/kgd8q3wDCS方案S-180mg/m2d1-14順鉑60mg/m2d8多西他賽50mg/m2d8q3w主要入排標準組織學(xué)證實為胃腺癌HER2＋陽性（IHC3＋或IHC2＋/FISH+）--DCS-T組不可切除遠處轉(zhuǎn)移病灶存在可測量病灶年齡20－80歲ECOGPS評分0－2先前未接受過化療合適的骨髓造血功能儲備（中性粒細胞>1,500/mm3,血小板>100,000/mm3）合適的主要臟器（肝、腎、肺、心）功能儲備左心室射血分數(shù)正常（LVEF>50%）--DCS-T組Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656DCS組(n=100)一線治療RR:81.4%(RECIST)CPT-11二線治療

n=28n=7n=54轉(zhuǎn)化率35％（35/100）手術(shù)轉(zhuǎn)化率33％（33/100）2例患者拒絕手術(shù)DCS-T組(n=16)一線治療轉(zhuǎn)化率62.5％（10/16）手術(shù)轉(zhuǎn)化率56.3％（9/16）1例患者未進行手術(shù)RR:100%(RECIST)數(shù)據(jù)截止時間：2014/03/01Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656流程圖（從轉(zhuǎn)化治療到手術(shù)）特征DCS(n=100)DCS-T(n=16)P值年齡（歲）中位值（范圍）63(26-78)60(34-76)NS性別男性/女性71/2911/5NSPS評分0/1/247/27/2610/4/2NS組織學(xué)腸型/彌漫型39/6111/50.0257HER2IHC3+/2+/1+,0/未檢測-/-/14/8613/3/0/0NAT分期（JGCAv.14）T31910NST4a675T4b141N分期（JGCAv.14）N032NSN1180N2183N36111遠處轉(zhuǎn)移遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6111NS肝轉(zhuǎn)移297腹膜轉(zhuǎn)移334骨轉(zhuǎn)移61肺轉(zhuǎn)移62卵巢轉(zhuǎn)移51不可切除的因素1/≥247/539/7NS患者基線期特征（總?cè)巳海℡.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656特征DCS(n=33)DCS-T(n=9)P值年齡（歲）中位值（范圍）62(34-79)60(34-76)NS性別男性/女性22/116/3NSPS評分0/1/223/7/38/1/0NS組織學(xué)腸型/彌漫型13/206/3NSHER2IHC3+/2+/1+,0/未檢測-/-/5/288/1/0/0NAT分期（JGCAv.14）T345NST4a224T4b70N分期（JGCAv.14）N010NSN150N292N3187遠處轉(zhuǎn)移遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移167NS肝轉(zhuǎn)移62腹膜轉(zhuǎn)移92骨轉(zhuǎn)移20肺轉(zhuǎn)移12卵巢轉(zhuǎn)移21不可切除的因素1/≥224/95/4NS