從新指南看強(qiáng)化他汀治療課件

從最新《2013ACC/AHA

ASCVD血脂指南》看血脂管理的臨床實(shí)踐

講者：單位：——立足強(qiáng)化、謹(jǐn)記優(yōu)化、實(shí)行簡化綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”KOL立足強(qiáng)化謹(jǐn)記優(yōu)化實(shí)行簡化流行病學(xué)研究表明——

血脂管理中膽固醇與心血管疾病關(guān)系最為密切每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)10年冠心病死亡率(死亡數(shù)/1000)0125100

75

50

25150

血清膽固醇(mg/dl)

總膽固醇水平減少1%

冠心病風(fēng)險(xiǎn)減少2%.Framingham

研究

(n=5,209)

多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)

(MRFIT)

(n=361,662)≤204205-

234235-264265-

294≥29520025030001505040302010

血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平升高1%

冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加2%

GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818PerkJ,etal.EurHeartJ.2012May3.[Epubaheadofprint]高危/極高?；颊叩慕礚DL-C目標(biāo)愈趨嚴(yán)格高危100mg/dl(最佳70mg/dl)2004

美國NCEPATPIII2007

中國成人血脂異常防治指南高危100mg/dl極高危80mg/dl2009

加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南高危<2mmol/L(77mg/dl)或≥50%高危<2.5mmol/L(<~100mg/dl)極高危<1.8mmol/L(70mg/dl)和/或≥50%2011歐洲ESC/EAS血脂異常治療指南2012

ESC心血管疾病預(yù)防指南一系列大型臨床研究推動(dòng)指南演變——強(qiáng)化降脂時(shí)代到來

PROVE-ITHPSTNTJUPITER2013“ATP

IV”?2013ACC/AHA減少成人動(dòng)脈粥樣硬化性

心血管風(fēng)險(xiǎn)血膽固醇治療指南緊緊圍繞明確降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)所有推薦均來自他汀相關(guān)高等級(jí)隨機(jī)對(duì)照臨床研究(RCT)證據(jù)或薈萃分析臨床ASCVD定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病。30%-50%≥50%新指南充分強(qiáng)調(diào)——

有效降低LDL-C是減少ASCVD事件的關(guān)鍵要素內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細(xì)胞

脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變破裂PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913LDL-C臨床ASCVD定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病。關(guān)鍵因素強(qiáng)效他汀中效他汀ASCVD減少ASCVD事件否ASCVD他汀獲益組(>21歲)心臟健康生活習(xí)慣是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對(duì)于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)新指南明確強(qiáng)化他汀治療的4類ASCVD獲益人群臨床ASCVDLDL-C≥190mg/dL糖尿病1或2型40-75歲估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%且年齡40-75歲是≤75歲高強(qiáng)度他汀>75歲或不適合高強(qiáng)度他汀中強(qiáng)度他汀是高強(qiáng)度他汀是中高強(qiáng)度他汀是中強(qiáng)度他汀10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%高強(qiáng)度他汀否根據(jù)匯總隊(duì)列公式估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)否他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定30%-50%≥50%高強(qiáng)度他汀中強(qiáng)度他汀LDL-C降幅進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)以往指南中強(qiáng)效降低LDL-C50%的治療目標(biāo)；由于無相關(guān)RCT明確對(duì)LDL–C目標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，故未推薦確切LDL-C目標(biāo)值；而提示無臨床癥狀但LDL-C>70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75歲患者，

需定期估算ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀510152025300一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防IAS再次強(qiáng)調(diào)LDL-C最佳目標(biāo)為70mg/dL(1.8mmol/L)專家組從RCT及其亞組分析中找到了有力的證據(jù)，證明LDL-C的最佳控制水

平為70mg／dL（1.8mmol／L）或更低；將70mg／dL范圍內(nèi)的LDL-C水平作為最佳控制目標(biāo)是可以接受的。LDL-C目標(biāo)降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達(dá)到？？？選藥物：非他汀vs他汀選劑量：證據(jù)&安全性如何幫助我的患者達(dá)到目標(biāo)？近期HPS2-THRIVE，也未能達(dá)到主要終點(diǎn)而被提前終止迄今規(guī)模最大探索HDL-C水平升高與心血管獲益相關(guān)性的研究，納入來自歐洲及中國的25,000多例患者單個(gè)觀察終點(diǎn)只有冠脈血運(yùn)重建一項(xiàng)剛剛達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義其他終點(diǎn)均無差異不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著性增加研究的主要終點(diǎn)：冠脈死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脈血運(yùn)重建的聯(lián)合發(fā)生率。P>0.05ILLUMINATE：Torcetrapib（托徹譜）納入人群既往有阻塞性血管病史病例數(shù)15067血脂譜（12個(gè)月）LDL-C

25%HDL-C

72%主要終點(diǎn)因增加主要CV事件和總死亡而提前終止試驗(yàn)不良反應(yīng)增高血壓Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（達(dá)塞曲匹）納入人群ACS病史病例數(shù)15871血脂譜（31個(gè)月）HDL-C

72%主要終點(diǎn)CV復(fù)合終點(diǎn)較安慰劑組無差異(8.0%vs

8.3%,P=0.52）BarterPJ,etal.NEnglMed.2007Nov22;357(21):2109-22.SchwartzGG,etal.NEnglJMed.2012Nov29;367(22):2089-99.目前CETP抑制劑的研究也均以失敗告終BadyearsforHDL非他汀治療獲益尚不明確，且有潛在不良反應(yīng)潛在不良反應(yīng)0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀510152025300一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防他汀獲益已被反復(fù)證實(shí)，故新指南只對(duì)他汀治療做明確推薦LDL-C目標(biāo)降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達(dá)到？？？選藥物：非他汀

vs他汀選劑量：證據(jù)&安全性如何幫助我的患者達(dá)到目標(biāo)？阿托伐他vs.辛伐他汀復(fù)合次要終點(diǎn)HR(95%CI)P值主要心血管事件^0.87(0.78-0.98)0.02任一CHD事件#0.84(0.76-0.91)<0.001任一心血管事件?0.84(0.78-0.91)<0.001復(fù)合次要終點(diǎn)研究未對(duì)阿托伐他汀40mg劑量作單獨(dú)分析，研究結(jié)果均為全組患者的結(jié)果指南劑量推薦中明確指出：阿托伐他汀40mg數(shù)據(jù)僅基于該試驗(yàn)不能耐受80mg而減為40mg的13%患者得到的該次要終點(diǎn)。PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437-45.多中心前瞻性隨機(jī)開放性研究（8,888例既往急性MI患者）*定義為冠心病死亡，非致死性急性MI住院治療或心臟驟停復(fù)蘇^任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脈重建術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛住院治療；?前者中任一事件加因初始診斷充血性心衰和外周動(dòng)脈疾病住院治療048121612345辛伐他汀(n=4,449)阿托伐他汀(n=4,439)HR0.89(0.78-1.01),P=0.07主要終點(diǎn)：主要冠脈事件累積風(fēng)險(xiǎn),%自隨機(jī)入組起時(shí)間(年)中位隨訪在4.8年無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量至40mg/d-24周時(shí)250例(6%)-研究結(jié)束時(shí)587例(13%)IDEAL研究——未提供直接阿托伐40mg數(shù)據(jù)，且暴露阿托伐80mg安全問題心臟保護(hù)研究(HPS)表明——

辛伐他汀40mg帶來顯著血管事件獲益根據(jù)基線LDL-C的主要血管事件SIMVASTATIN安慰劑

(10269)(10267)

比值比&95%CISTATIN更好安慰劑更好入組時(shí)血脂水平

LDL-C(mg/dl)282(16.4%)668(18.9%)358(21.0%)871(24.7%)<100100<1301083(21.6%)1356(26.9%)1302033(19.8%)2585(25.2%)ALLPATIENTS0.40.60.81.01.21.4Clin.Cardiol.Vol.27(Suppl.III)June2004JUPITER研究表明——

瑞舒伐他汀20mg顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù)RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207可定40mg未在中國上市瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥CV-1103-CR-00630123456789012345年安慰劑n=8901瑞舒伐他汀20mg/dn=8901出現(xiàn)主要終點(diǎn)患者的百分比%風(fēng)險(xiǎn)率：0.56(95%CI:0.46-0.69)P<0.000012年的NNT=955年的NNT*=25JUPITER研究既往無CAD病史(n=17802)

男性≥50歲;女性≥60歲LDL-C<130mg/dLhsCRP≥2.0mg/L新指南明確指出，并非所有他汀劑量均有充分證據(jù)劑量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mg--------10mgAURORA1CARDS3,ASCOT?LLA420mgJUPITER2----IDEAL5,SEARCH1040mg--------HPS1180mg----IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9FDA不推薦1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg,阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分證據(jù)；由于“他汀6原則”，為驗(yàn)證終點(diǎn)差別，故臨床試驗(yàn)只選用最大劑量阿托伐；無任何數(shù)據(jù)說明阿托伐10至80mg之間劑量是否足以獲益！證據(jù)無證據(jù)同時(shí)充分?jǐn)?shù)據(jù)表明，瑞舒伐他汀(≤20mg)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)亞裔人群動(dòng)脈粥樣硬化斑塊研究種族平均劑量(mg/d)結(jié)果(對(duì)斑塊/CIMT影響)REACH1中國11改善成分CIMT薈萃2中國11.4逆轉(zhuǎn)JART3,4日本7.9延緩COSMOS5日本16.9逆轉(zhuǎn)ARTMAP6韓國10逆轉(zhuǎn)Hongetal7韓國20逆轉(zhuǎn)瑞舒伐他汀已在36個(gè)國家及地區(qū)獲批穩(wěn)定延緩動(dòng)脈粥樣硬化的適應(yīng)癥（包括10個(gè)亞太地區(qū)市場）瑞舒伐他汀(≤20mg)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)亞裔人群動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究1.Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013；2.Under-review.3.NoharaetalCircJ.2012;76(1):221-9;4.NoharaetalCircJ.2013;77:1526-33.5.Takayamaetal.CircJ.2009;73:2110-17.6.Leeetal.AmJCardiol.2012;109:1700-1704.7.Hongetal.CircJ.2011;75(2):398-406.新指南強(qiáng)調(diào)——在開始服用他汀前，

醫(yī)生應(yīng)與患者一起評(píng)估潛在不良反應(yīng)及藥物相互作用等R?tzBravoAE,etal.DrugSaf.2005;28(3):263-75.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.充分考慮藥物代謝相互作用，處方前仔細(xì)閱讀藥品說明書CYP3A4是他汀藥物相互作用的最重要原因他汀由于與CYP3A4作用，肌肉及其他不良反應(yīng)顯著增加瑞舒伐他汀90%原形排泄，10%經(jīng)CYP2C9排泄，

無3A4引起的藥物相互作用；阿托伐經(jīng)過CYP3A4代謝臨床上眾多藥物主要經(jīng)CYP4503A4代謝BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.主要經(jīng)CYP4503A4代謝的藥物1誘導(dǎo)劑抑制劑苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類、利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺、卡馬西平、曲格列酮、奧美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、三環(huán)類抗抑郁藥物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、環(huán)孢霉素A、他克莫西、咪達(dá)唑侖、皮質(zhì)激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地爾、地爾硫卓、維拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要經(jīng)CYP4503A4代謝的心血管藥物2降壓藥地爾硫卓、拉西地平、硝苯地平、維拉帕米、尼莫地平、卡維地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普羅哌酮抗凝藥物氯吡格雷、阿加曲班如何避免藥物相互作用的不良影響柯元南等.中華老年心腦血管病雜志.2007年9月第9卷第9期:577-8.在臨床工作中盡量減少用藥種類醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)了解每一種藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)在用藥過程中要注意監(jiān)測減少藥物相互作用積累用藥經(jīng)驗(yàn)阿托伐他汀隨劑量增加，肝酶增高發(fā)生率顯著升高對(duì)55項(xiàng)雙臂的與安慰劑對(duì)比的研究和80項(xiàng)雙臂或多個(gè)活性對(duì)照組的研究，共246,955例患者進(jìn)行分析，評(píng)估不同他汀在安慰劑對(duì)照或活性對(duì)照中的危害。NaciH,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2013Jul1;6(4):390-9.≤5mg>5-≤10mg>10-≤20mg>20mg辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由40mg增至80mg時(shí)，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能異常風(fēng)險(xiǎn)增加4-5倍DavidsonMH.AmJCardiol.2002Nov20;90(10B):50K-60K.謹(jǐn)慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達(dá)到治療目標(biāo)的他汀VOYAGER是一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)、研究期≥4周的32,258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER薈萃分析(n=32,258)*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比##p<0.01阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比

#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

?*###510201020408040801020劑量(mg)↓50%##AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT?LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL91.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.考慮到種族差異，雖然瑞舒伐最大劑量40mg已在一些亞太市場獲批，但未在中國上市，獲批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范圍最大劑量。臨床實(shí)踐中有多少中國患者能夠長期耐受大劑量他汀？安全性？IDEAL3,SEARCH10HPS11綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”KOL立足強(qiáng)化謹(jǐn)記優(yōu)化實(shí)行簡化不同指南仍均強(qiáng)調(diào)極高危人群LDL-C目標(biāo)值為降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準(zhǔn)謹(jǐn)慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達(dá)到治療目標(biāo)的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選指南推薦人群LDL-C治療目標(biāo)2011ESC/EAS血脂異常管理指南簡介1極高危人群*1.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病管理指南2確診的CAD21.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC糖尿病指南3極高危