制劑中輔料的歸納課件

無(wú)論是在西藥、中藥，還是在生物技術(shù)藥物，在制備各種制劑時(shí)必須依靠這三大支柱，被稱作藥物制劑的三駕馬車。<一>稀釋劑（Diluents）<二>粘合劑（Adhesives）<三>崩解劑（Disintegrants）<四>潤(rùn)滑劑（Lubricants）

稀釋劑（或稱為填充劑，F(xiàn)il1ers）的主要作是用來(lái)填充的重量或體積，從而便于壓片。1、淀粉比較常用的是玉米淀粉，它的性質(zhì)非常穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，價(jià)格也比較便宜，吸濕性小、外觀色澤好，在實(shí)際生產(chǎn)中，常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用，這是因?yàn)榈矸鄣目蓧盒暂^差，若單獨(dú)使用，會(huì)使壓出的藥片過(guò)于松散。2、糖粉糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點(diǎn)在于粘合力強(qiáng)，可用來(lái)增加片劑的硬度，并使片劑的表面光滑美觀，其缺點(diǎn)在于吸濕性較強(qiáng)，長(zhǎng)期貯存，會(huì)使片劑的硬度過(guò)大，崩解或溶出困難，除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨(dú)使用，常與糊精、淀粉配合使用。

3、糊精糊精是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，其化學(xué)式為（C6H10O5）n.XH2O，其水溶物約為80%，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。習(xí)慣上亦稱其為為高糊（高粘度糊精），即具有較強(qiáng)的粘結(jié)性，使用不當(dāng)會(huì)使片面出現(xiàn)麻點(diǎn)、水印或造成片劑崩解或溶出遲緩；同理，在含量測(cè)定時(shí)如果不充分粉碎提取，將會(huì)影響測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，所以，很少單獨(dú)大量使用糊精作為填充劑，常與糖粉、淀粉配合使用。5、可壓性淀粉

亦稱為預(yù)膠化淀粉（Pregelatinizedstarch），是新型的藥用輔料，英、美、日及中國(guó)藥典皆已收載，我國(guó)于1988年研制成功，現(xiàn)已大量供應(yīng)市場(chǎng)。國(guó)產(chǎn)可壓性淀粉是部分預(yù)膠化的產(chǎn)品（全預(yù)膠化淀粉又稱為α-淀粉），與國(guó)外Colorcon公司的StarchRX1500相當(dāng)。本品是多功能輔料，可作填充劑，具有良好的流動(dòng)性、可壓性、自身潤(rùn)滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時(shí)，硬脂酸鎂的用量不可超過(guò)0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應(yīng)。8、甘露醇

甘露醇呈顆?；蚍勰?，在口中溶解時(shí)吸熱，因而有涼爽感，同時(shí)兼具一定的甜味，在口中無(wú)砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價(jià)格稍貴，常與蔗糖配合使用。

某些藥物粉末本身具有粘性，只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的粘性誘發(fā)出來(lái)，這時(shí)所加入的液體稱為濕潤(rùn)劑（moisteningagents）；某些藥物粉末本身不具有粘性或粘性較小，需要加入淀粉漿等粘性物質(zhì)，才能使其粘合起來(lái)，這時(shí)所加入的粘性物質(zhì)就稱為粘合劑。因?yàn)樗鼈兯鸬闹饕饔脤?shí)際上都是使藥物粉末結(jié)合起來(lái)，所以也可以將上述的濕潤(rùn)劑和粘合劑總稱為粘合劑。1、蒸餾水

蒸餾水是一種濕潤(rùn)劑。應(yīng)用時(shí)，由于物料往往對(duì)水的吸收較快。因此較易發(fā)生濕潤(rùn)不均勻的現(xiàn)象，最好采用低濃度的淀粉漿或乙醇代替，以克服上述不足。2、乙醇乙醇也是一種濕潤(rùn)劑?？捎糜谟鏊追纸獾乃幬铮部捎糜谟鏊承蕴蟮乃幬?。隨著乙醇濃度的增大，濕潤(rùn)后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%.中藥浸膏片常用乙醇做濕潤(rùn)劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強(qiáng)粘性團(tuán)塊。3、淀粉漿

淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，具體說(shuō)來(lái)，沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。因?yàn)榈矸蹆r(jià)廉易得且粘合性良好，所以凡在使用淀粉漿能夠制粒并滿足壓片要求的情況下，大多數(shù)選用淀粉漿這種粘合劑。4、羧甲基纖維素鈉

羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）是纖維素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有機(jī)溶煤；溶于水時(shí)，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到內(nèi)部而成為透明的溶液，但需要的時(shí)間較長(zhǎng)，最好在初步膨化和溶脹后加熱至60℃～70℃，可大大加快其溶解過(guò)程。用作粘合劑的濃度一般為1%-2%，其粘性較強(qiáng)，常用于可壓性較差的藥物，但應(yīng)注意是否造成片劑硬度過(guò)大或崩解超限。6、甲基纖維素甲基纖維素（Methylcellulose，MC）是纖維素的甲基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%.其中，甲基纖維素具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液而作為粘合劑使用，但應(yīng)注意：當(dāng)蔗糖或電解質(zhì)達(dá)一定濃度時(shí)本品會(huì)析出沉淀。6、乙基纖維素乙基纖維素（Ethylcellulose，EC）是纖維素的乙基醚化物，含乙氧基44.0%～51.0%.其中，乙基纖維素不溶于水，在乙醇等有機(jī)溶媒中的溶解度較大，并根據(jù)其濃度的不同產(chǎn)生不同強(qiáng)度的粘性，可用其乙醇溶液作為對(duì)水敏感的藥物的粘合劑，但應(yīng)注意本品的粘性較強(qiáng)且在胃腸液中不溶解，會(huì)對(duì)片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。目前，常利用乙基纖維素的這一特性，將其用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。8、其它粘合劑5%～20%的明膠溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液，可用于那些可壓性很差的藥物，但應(yīng)注意：這些粘合劑粘性很大，制成的片劑較硬，稍稍過(guò)量就會(huì)造成片劑的崩解超限。聚乙烯毗咯烷酮：崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。由于它們具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑從一個(gè)整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，實(shí)現(xiàn)片劑的崩解，所以十分有利于片劑中主藥的溶解和吸收。2、羧甲基淀粉鈉羧甲基淀粉鈉（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）是一種白色無(wú)定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時(shí)出現(xiàn)輕微的膠粘作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價(jià)格亦較低，其用量一般為1%～6%（國(guó)外產(chǎn)品的商品名“Primojel”）。3、低取代羥丙基纖維素低取代羥丙基纖維素（L-HPC）這是國(guó)內(nèi)近年來(lái)應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時(shí)），崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%.4、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVP）是白色、流動(dòng)性良好的粉末；在水、有機(jī)溶媒及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會(huì)出現(xiàn)高粘度的凝膠層，因而其崩解性能十分優(yōu)越，已為英美等國(guó)藥典所收載，國(guó)產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。在藥劑學(xué)中，潤(rùn)滑劑是一個(gè)廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤(rùn)滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的物質(zhì)；②抗粘劑（Antiadherent）是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；③（狹義）潤(rùn)滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤(rùn)滑劑。因此，一種理想的潤(rùn)滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤(rùn)滑三種作用，但在目前現(xiàn)有的潤(rùn)滑劑中，尚沒(méi)有這種理想的潤(rùn)滑劑，它們往往在某一個(gè)或某兩個(gè)方面有較好的性能，但其它作用則相對(duì)較差。按照習(xí)慣的分類方法，一般將具有上述任何一種作用的輔料都統(tǒng)稱為潤(rùn)滑劑。1、硬脂酸鎂硬脂酸鎂（MagnesiumStearate）為疏水性潤(rùn)滑劑，易與顆?；靹?，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用最廣。用量一般為0.1%～1%，用量過(guò)大時(shí)，由于其疏水性，會(huì)造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。另外，本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。2、微粉硅膠微粉硅膠（Aerosil；ColloidalSiliconDioxide）為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無(wú)水粉末，無(wú)臭無(wú)味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，但因其價(jià)格較貴，在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用尚不夠廣泛。2、滑石粉滑石粉（talcum）主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補(bǔ)平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達(dá)到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動(dòng)往的目的（但應(yīng)注意：由于壓片過(guò)程中的機(jī)械震動(dòng)，會(huì)使之與顆粒相分離），常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過(guò)5%.3、氫化植物油本品以噴霧干燥法制得，是一種潤(rùn)滑性能良好的潤(rùn)滑劑。應(yīng)用時(shí)，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴干顆粒上，以利于均勻分布（若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷）。分子式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、聚乙二醇類與月掛醇硫酸鎂二者皆為水溶性滑潤(rùn)劑的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液；后者為目前正在開(kāi)發(fā)的新型水溶性潤(rùn)滑劑。聚乙二醇除了上述四大輔料以外，片劑中還加入一些著色劑、矯味劑等輔料以改善口味和外觀，但無(wú)論加入何種輔料，都應(yīng)符合藥用的要求，都不能與主藥發(fā)生反應(yīng)，也不應(yīng)妨礙主藥的溶出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安體舒通的吸收，淀粉能延緩水楊酸鈉的吸收，碳酸鈣能影響四環(huán)素類藥物的吸收。因此，應(yīng)當(dāng)根據(jù)主藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，結(jié)合具體的生產(chǎn)工藝，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，選用適當(dāng)?shù)妮o料。1、淀粉淀粉既可當(dāng)崩解劑又能當(dāng)粘合劑。但是淀粉做粘合劑一般采用淀粉漿，常用濃度10%，也有用到低濃度達(dá)5%，高濃度達(dá)20%。淀粉做崩解劑一般常用干淀粉（外加法），即將淀粉在用前100～105℃干燥，使淀粉含水量在8～10%之間，用量一般為干顆粒總重的5～20%。

2、預(yù)膠化淀粉又稱部分預(yù)膠化淀粉/部分α化淀粉。Colorcon的善達(dá)（STARCH1500），是一種部分預(yù)膠化淀粉，可以起到干粘合劑的作用，同時(shí)又是一種優(yōu)良的崩解劑，某些情況下，2%~10%的用量可以起到超級(jí)崩解劑的作用，并且自身也有優(yōu)良的流動(dòng)性和自身高潤(rùn)滑性，可以減少助流劑及潤(rùn)滑劑的用量。旭化成公司的PCS（部分α化淀粉）可以作為賦形劑，粘合劑，崩解劑及造粒輔助劑等。并且有保水的作用，對(duì)濕敏感的藥物可以提供一定的保護(hù)。

3、微晶纖維（MCC）首先是1950年被美國(guó)人研制出來(lái)，是將纖維素中的酸部分水解后的結(jié)晶部分再經(jīng)過(guò)干燥粉碎而得的聚合度約為200的結(jié)晶性纖維素。多為白色或類白色無(wú)味結(jié)晶性、多孔狀粉末，多有可變形性，對(duì)主藥有較大的容納性，這是其作為填充劑，干粘合劑，提高片劑硬度的原因。同時(shí)它具有崩解作用（有些人認(rèn)為是助崩解作用），有很好的透水性質(zhì)，常與CMS-Na、L-HPC等配伍使用提高崩解溶出。有一些教科書(shū)并沒(méi)有將MCC歸為崩解劑一類，我認(rèn)為這是個(gè)人認(rèn)識(shí)問(wèn)題，或者是狹義分類與廣義分類的問(wèn)題。MCC有多種型號(hào)，根據(jù)粒度的不同其可壓性和流動(dòng)性有所不同。

4、羥丙基纖維素（HPC）

HPC分高低取代之說(shuō)，低取代作為崩解劑，高取代可作為粘合劑大家都知道。另外，L-HPC也可作為片劑的一種填充劑用來(lái)提高片劑的硬度，這在很多文獻(xiàn)上都被提到過(guò)，不過(guò)它一般都有用量限制，作為崩解劑為2~5%。5、聚維酮（PVP）PVP分多種型號(hào)，K30一般用3~20%水或乙醇溶液作為粘合劑，因其良好的潤(rùn)濕性可增加主藥的親水性，改善水分內(nèi)滲從而在一定程度上有助于崩解和溶出，廣義的說(shuō)也可以算是一種崩解劑或助崩解劑吧。另外，HPMCK4M一般也用作粘合劑，但其有著良好的潤(rùn)濕性而有著和PVPk30同樣的功效，有助于藥物的溶出。設(shè)計(jì)藥物處方時(shí)藥用輔料的選擇不能只憑經(jīng)驗(yàn)，藥物與藥用輔料之間相互作用應(yīng)列為處方設(shè)計(jì)中必須考慮的一個(gè)重要內(nèi)容。下面是幾種新型藥品輔料在制劑過(guò)程中應(yīng)該注意的事項(xiàng)和配伍禁忌。1、低取代羥丙纖維素低取代羥丙纖維素主要應(yīng)用于片劑和膠囊劑的崩解劑和片劑的黏合劑。但低取代羥丙纖維素與堿性物質(zhì)可發(fā)生反應(yīng)，因此片劑處方中如含有堿性物質(zhì)在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的貯藏后，崩解或溶出時(shí)間有可能延長(zhǎng)。對(duì)于這點(diǎn)，制劑原料為堿性物質(zhì)且處方中有低取代羥丙纖維素時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)穩(wěn)定性試驗(yàn)中崩解時(shí)限和溶出度的考察。2、羥丙甲纖維素（HPMC）羥丙甲纖維素在口服和局部用制劑中得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，但其和一些氧化劑有配伍禁忌；另由于羥丙甲纖維素為非離子化合物，因此與金屬鹽或離子化有機(jī)物可形成不溶性沉淀；另外其在眼科滴眼劑中作為增黏劑時(shí)，因其水溶液易受微生物的侵襲，因此貯藏時(shí)應(yīng)加入防腐抗菌劑，防腐抗菌劑以苯扎氯銨為最好。3、硬脂酸鎂硬脂酸鎂作為片劑和膠囊劑的潤(rùn)滑劑而廣泛應(yīng)用。但由于其呈疏水性并能阻滯藥物從固體劑型中溶出，因此在處方中應(yīng)盡量使其濃度降至最低。尤其是在直接壓片處方中，硬脂酸鎂的使用量不得超過(guò)0.5%，否則會(huì)使片劑產(chǎn)生軟化效應(yīng)；在硬脂酸鎂和片劑顆?；旌蠒r(shí)，混合時(shí)間增加會(huì)引起片劑溶出速度和破脆強(qiáng)度降低，因此硬脂酸鎂的混合時(shí)間應(yīng)謹(jǐn)慎控制。由于硬脂酸鎂與強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和鐵鹽有配伍禁忌，故在含有阿司匹林、一些維生素、大多數(shù)生物堿鹽的藥物制劑中不得使用。4、乳糖乳糖作為片劑和膠囊劑的填充劑或稀釋劑越來(lái)越廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)中。但其與含伯胺或仲胺的藥物易發(fā)生Maillard縮合反應(yīng)，因此以阿司匹林、茶堿、青霉素、苯巴比妥為原料的藥物制劑應(yīng)避免使用乳糖。另外，酸性較強(qiáng)的藥物，如對(duì)氨基水楊酸鈉、水楊酸鈉等能使淀粉膠化而影響制劑的崩解性能，因此酸性較強(qiáng)的藥物應(yīng)盡量避免使用淀粉；糊精在藥物檢測(cè)中影響藥物提取以至干擾其含量測(cè)定，故含量較低的藥物制劑應(yīng)慎重使用。制備緩釋和控釋制劑，需要采用適宜的輔料，使制劑中的藥物釋放速度和量達(dá)到設(shè)計(jì)要求，確保藥物以一定的速度輸送到病患部位并在組織中或體液中維持一定的濃度，獲得預(yù)期的療效，減少藥物的毒副作用。1、骨架材料1、1不溶性骨架材料：骨架材料不溶于水或水溶性極小，藥物宜水溶性，通過(guò)骨架中錯(cuò)綜復(fù)雜的極細(xì)孔徑的通道緩慢向外界擴(kuò)散釋藥，整過(guò)過(guò)程中骨架沒(méi)有幾乎沒(méi)有改變。常用的輔料有：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯等。1、2生物降解骨架材料：輔料的逐漸降解，藥物從骨架中釋放，主要包括蠟質(zhì)，脂肪酸及其酯等。常見(jiàn)的有：硬脂酸、巴西棕櫚酸蠟、單硬脂酸甘油酯、十八烷醇等。1、3親水凝膠骨架材料：是指遇水或者消化液骨架膨脹，形成凝膠屏障而具控制藥物釋放的物質(zhì)。輔料的種類比較多，大致可以分為四類：（1）天然植物或動(dòng)物膠，如海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、黃原膠、果膠、瓜耳膠等。（2）纖維素衍生物類，如甲基纖維素、羥乙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲纖維素鈉等。（3）非纖維素多糖，如殼聚糖、半乳糖甘露聚糖。（4）乙烯聚合物和丙烯酸樹(shù)脂，如聚乙烯醇、聚羧乙烯等。羥丙甲纖維素（HPMC）的性質(zhì)本品為白色或類白色纖維狀或顆粒狀粉末，無(wú)臭、無(wú)味，對(duì)熱、光、濕均有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性；能溶于60℃以下任何PH值的水中以及70％以下的乙醇，丙酮，異丙酮和二氯甲烷的混合溶媒(1：1)中，不溶于60％以上的糖漿;在冷水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液。結(jié)構(gòu)式：羥丙甲纖維素（HPMC）的性質(zhì)緩釋用常見(jiàn)型號(hào)：羥丙甲纖維素（HPMC）的性質(zhì)生產(chǎn)工藝：一步法：間歇法：羥丙甲纖維素（HPMC）的性質(zhì)兩種工藝優(yōu)缺點(diǎn)比較：羥丙甲纖維素（HPMC）的性質(zhì)粘度-溫度變化曲線圖：羥丙甲纖維素（HPMC）的性質(zhì)釋藥原理圖：羥丙甲纖維素（HPMC）的性質(zhì)填充劑對(duì)釋藥的影響：

羥丙甲纖維素與卡波泊復(fù)合骨架材料應(yīng)用：羥丙甲纖維素聚合物可作為骨架片劑的控釋輔料單獨(dú)使用，或者與卡波泊復(fù)合使用。復(fù)合骨架材料(羥丙甲纖維素/卡波泊)相對(duì)于單一骨架材料(羥丙甲纖維素或卡波泊)的使用具有的優(yōu)越性如下：降低聚合物的總用量藥物釋放穩(wěn)定藥物釋放調(diào)節(jié)靈活對(duì)于陽(yáng)離子藥物具有更有效的緩釋作用

緩釋原理：羥丙甲纖維素/卡波泊羥丙甲纖維素復(fù)合形成一種高效/優(yōu)越的骨架凝膠系統(tǒng)。在緩沖液中膨脹的卡波泊顆粒之間纏結(jié)的鏈，發(fā)生相互作用。復(fù)合聚合物形成一個(gè)更具粘合力的網(wǎng)絡(luò)，更不易擴(kuò)散和溶蝕。2、包衣材料用包衣技術(shù)制成的固體緩控釋劑型是通過(guò)包衣膜來(lái)調(diào)節(jié)藥物的釋放，包衣材料的選擇和包衣膜的組成在很大程度上決定緩控釋的成敗。