Nankai 非甾體抗炎藥課件

藥學(xué)院趙煒2012-10-10第四章非甾體抗炎藥

NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs

（NSAIDs）抗炎藥臨床上有兩大類藥物用于炎癥的治療：具有甾體結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素類抗炎藥：20世紀(jì)40年代問世，具有較好的近期療效，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生依賴性及腎上腺皮質(zhì)功能衰退。非甾體抗炎藥：這類藥物僅是對(duì)癥治療，對(duì)該類藥物的研發(fā)，就是試圖找到療效確切、副作用小且能長(zhǎng)期服用的藥物。自20世紀(jì)50~60年代出現(xiàn)保泰松、吲哚美辛、和布洛芬等藥物后，非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）引起了人們的關(guān)注，并逐漸成為抗炎藥研究和開發(fā)的重點(diǎn)?？寡姿幙寡姿幬锏陌l(fā)展史20世紀(jì)40年代，出現(xiàn)甾體抗炎藥。20世紀(jì)50年代，出現(xiàn)非甾體抗炎藥，并迅速發(fā)展。20世紀(jì)70年代，發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥的作用機(jī)制。20世紀(jì)90年代，發(fā)現(xiàn)COX的亞型。出現(xiàn)COX-2的選擇性抑制劑。COX-2的選擇性抑制劑由于不良反應(yīng)退市。ThedevelopmentofNSAIDs1940s可的松、強(qiáng)的松steroidalanti-inflammatorydrugs,SAIDs1950snonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs1960sIndometacin吲哚美辛1950sPhenylbutazone保泰松1970sibuprofen布洛芬1980s舒林酸、阿西美辛奈丁美酮、吡羅昔康1970sCOXNSAIDs1990sCOX-2選擇性COX-2抑制劑非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugsNSAIDs抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介質(zhì)，具有優(yōu)良的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，其臨床應(yīng)用極為廣泛，是僅次于抗感染藥的第二大類藥。目前已有百余種NSAIDs上市，NSAIDs已成為處方藥和非處方藥中用量最大的藥物之一。據(jù)估計(jì)，全球每天有3000－4000萬(wàn)患者應(yīng)用NSAIDs，其中60歲以上老人超過40%。NSAIDs每年的銷售額已超過20億美元，且每年還在遞增。本章內(nèi)容提要非甾類抗炎藥的作用機(jī)理解熱鎮(zhèn)痛藥非甾類抗炎藥改善病情的抗風(fēng)濕藥痛風(fēng)治療藥炎癥是機(jī)體對(duì)各種炎性刺激引起組織損害而產(chǎn)生的一種基本病理過程,炎癥是由人體自身的免疫系統(tǒng)與抗原的“戰(zhàn)斗”引起的。是機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制。炎癥主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。對(duì)于炎癥的治療，早期曾廣泛使用糖皮質(zhì)激素類抗炎藥，但長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生依賴性，易引起腎上腺皮質(zhì)功能衰退等副作用。1.1

非甾類抗炎藥的作用機(jī)理花生四烯酸代謝途徑和炎癥介質(zhì)

TheMetabolismofArachidonicAcidandInflammatoryMediator炎癥是一個(gè)復(fù)雜過程，多種因素均能生成“致炎物質(zhì)”，其中一種機(jī)理與花生四烯酸（arachidonicacid，AA）的代謝過程有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞膜受刺激時(shí)，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化細(xì)胞膜磷脂水解釋放花生四烯酸，花生四烯酸的體內(nèi)代謝物在炎癥過程中起著重要作用。花生四烯酸可進(jìn)一步通過兩條途徑完成生物轉(zhuǎn)化：①在環(huán)氧合酶（Cycloxygenase，COX）的催化下，氧化代謝成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等②在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）的催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）膜磷脂磷酸酯酶A2花生四烯酸環(huán)氧合酶COXPGG2前列素過氧化酶PGH2PGs（PGE2）血栓素合成酶TXs5-脂氧化酶LTA合成酶LTsSAIDSNSAIDS促進(jìn)白細(xì)胞溶酶體酶的釋放，導(dǎo)致炎癥的擴(kuò)大和加劇擴(kuò)張血管，使痛覺敏感化，導(dǎo)致炎癥性疼痛；下丘腦PGE的釋放使體溫升高提高血管張力和血小板凝聚能力，也可導(dǎo)致炎癥的發(fā)生糖皮質(zhì)激素①前列腺素PGs根據(jù)環(huán)戊烷上的基團(tuán)及其立體結(jié)構(gòu)，PG又分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等；炎癥介質(zhì)前列腺素是重要的自體活性物質(zhì)，普遍分布于體內(nèi)各組織，除紅細(xì)胞外，哺乳動(dòng)物的各種細(xì)胞在受到某些刺激時(shí)，都能合成前列腺素。PGE2和PGI2可擴(kuò)張血管，提高血管通透性，增強(qiáng)炎癥介質(zhì)引起的水腫，刺激白細(xì)胞趨化；在生成PGs的同時(shí)，產(chǎn)生各種自由基，損傷組織。下丘腦中PGE的合成并釋放，會(huì)引起體溫的升高。②血栓素TXs，提高血管張力和血小板凝聚能力，也可導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。③白三烯LTs，促進(jìn)白細(xì)胞溶酶體酶的釋放，導(dǎo)致炎癥的擴(kuò)大和加劇。白三烯是極強(qiáng)的白細(xì)胞趨化劑，對(duì)許多過敏性炎癥的發(fā)生起重要作用。PGs是一族含五元環(huán)和兩條側(cè)鏈的20個(gè)碳不飽和羥基脂肪酸，基本結(jié)構(gòu)是前列腺烷酸（Prostanoicacid)。1．前列腺素具有廣泛而復(fù)雜的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，提高血管通透性，并增加其他炎癥介質(zhì)的致炎作用，促進(jìn)炎癥發(fā)展。PGE2還是最強(qiáng)的致熱物質(zhì)之一，引起體溫升高。ThenomenclatureofPGs側(cè)鏈上雙鍵數(shù)目用下標(biāo)的阿拉伯?dāng)?shù)字附在后面；根據(jù)9位取代基的立體化學(xué)，在阿拉伯?dāng)?shù)字后面加上а或β。PGG2PGE2PGF2αTheαreferstothestereochemistryoftheOHatC9,belowandthereforeonthesameside(cis)ofcyclopentaneringastheOHonC11.PGs的致炎作用PGE2和PGI2：擴(kuò)張血管，提高血管通透性，促進(jìn)血漿滲出而導(dǎo)致水腫，增強(qiáng)其它炎癥介質(zhì)的致炎作用，促進(jìn)炎癥發(fā)展；刺激白細(xì)胞的趨化性，抑制血小板聚集。外周PGE2雖有一定的致痛作用，但它主要是能顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性，產(chǎn)生持續(xù)性的鈍痛。致熱原引起體溫的升高與下丘腦PGE2的合成與釋放。中樞PGE2是最強(qiáng)的致熱物質(zhì)之一，引起體溫升高。2.白三烯白三烯是一類含有20個(gè)碳原子的羥基酸的總稱，可分為L(zhǎng)TA、LTB、LTC、LTD、LTE等。白三烯可調(diào)節(jié)白細(xì)胞功能，加重炎癥癥狀。花生四烯酸除了代謝為前列腺素外，在5-LOX催化下生成5-過氧化氫二十碳-四烯酸（5-HPETE），再經(jīng)一系列的代謝過程生成白三烯。BiosynthesisofLTs3ThebiosynthesisandactionofTXs

（血栓素的生物合成和作用)Thebasicstructureofthrombanes(TXS)isthrombanoicacid(血栓素烷酸)BiosynthesisofprostacyclinandTXs血小板聚集1.2非甾體抗炎藥的作用靶點(diǎn)

TargetofNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs在花生四烯酸代謝途徑中，與炎癥介質(zhì)生成相關(guān)的酶主要是環(huán)氧合酶和脂氧合酶。目前已有的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過分別抑制這兩種酶，阻斷前列腺素和白三烯的生物合成，從而達(dá)到抗炎作用。1．環(huán)氧合酶（Cycloxygenase，COX）COX存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，具有很高的活性。1976年首次純化得到。1989年發(fā)現(xiàn)另一種新的COX同工酶（COX-2），它和“經(jīng)典”的COX-1一樣，能將花生四烯酸氧化成PGG2并轉(zhuǎn)化成PGH2，但在其他方面二者有較大的差別。COX-1和COX-2在結(jié)構(gòu)和序列長(zhǎng)度上十分相似，COX-1催化位點(diǎn)的關(guān)鍵氨基酸殘基在COX-2中也同樣存在。從治療學(xué)角度分析，COX-1和COX-2更大的區(qū)別是在生理功能上而不是在結(jié)構(gòu)上：COX-1是原生型的酶，在正常的狀態(tài)下就存在于胃腸道、腎臟等部位，其功能是促進(jìn)生理性PGs的合成，調(diào)節(jié)正常組織細(xì)胞的生理活動(dòng)，如對(duì)消化道黏膜起保護(hù)作用，改變血管張力等。COX-2為同工酶，是誘生型的酶，簡(jiǎn)稱誘導(dǎo)酶。COX-2在正常組織活性極低，當(dāng)受到炎癥等刺激時(shí)，才在炎癥細(xì)胞中高度表達(dá)，引起炎癥部位的PG增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。傳統(tǒng)NSAIDs在抗炎的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生對(duì)COX-1的抑制，進(jìn)一步引起胃腸道潰瘍。COX-2的選擇性抑制有望消除對(duì)COX-1的抑制而產(chǎn)生的胃腸道損傷等副作用。COX-2選擇性抑制劑是目前非甾體抗炎藥物研究的一個(gè)重要方向。2.脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）花生四烯酸的另一條代謝途徑是經(jīng)5-脂氧合酶的催化生成白三烯。白三烯類中的LTC4、LTD4、LTE4是過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)的主要成分，能增加血管通透性，促進(jìn)血漿滲出。MechanismofActionofNSAIDsNSAIDs抑制AA代謝，使PGs的生物合成受阻，起到抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛的作用。抑制COX途徑，也能抑制TXA的生物合成。特別是阿司匹林可選擇性抑制血小板合成TXA2。因而可用于防治腦動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的栓塞。胃腸道分泌的PGs，對(duì)胃黏膜有保護(hù)作用，大多數(shù)NSAIDs在抑制炎癥部位的PGs合成的同時(shí)，也抑制了胃壁細(xì)胞的PGs的分泌。NSAIDs大都有胃腸道副作用。COX和5-LOX催化的代謝產(chǎn)物存在一定平衡制約關(guān)系，單純抑制其中一條代謝途徑將引起花生四烯酸進(jìn)入其他代謝途徑，造成炎癥進(jìn)一步發(fā)展。設(shè)計(jì)對(duì)環(huán)氧合酶和脂氧合酶雙重阻斷的抑制劑，通過同時(shí)阻斷炎癥介質(zhì)PG和LT的形成，產(chǎn)生協(xié)同抗炎作用，有望提高療效，避免COX抑制劑引發(fā)的副作用。開發(fā)具雙重阻斷作用的抑制劑是目前抗炎藥研究的熱點(diǎn)方向之一。本章內(nèi)容提要非甾類抗炎藥的作用機(jī)理解熱鎮(zhèn)痛藥非甾類抗炎藥改善病情的抗風(fēng)濕藥痛風(fēng)治療藥概念：解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解中等程度疼痛的藥物。其中多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕的作用。作用機(jī)制：選擇性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物合成，而達(dá)到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥解熱——使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常解熱鎮(zhèn)痛藥的作用：解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位：解熱，作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常，對(duì)正常的體溫?zé)o影響。鎮(zhèn)痛，作用于外周，抑制環(huán)氧酶，從而使前列腺素等炎癥介質(zhì)合成減少，減輕疼痛。鎮(zhèn)痛——對(duì)慢性鈍痛有良好的作用——常見的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和關(guān)節(jié)痛等。解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛、抗炎作用機(jī)制：——抑制炎癥部位PGs合成。解熱鎮(zhèn)痛藥局部合成釋放痛組織損傷或炎癥

致痛化學(xué)物質(zhì)（PG、組胺、5-羥色胺）痛覺感受器三、解熱鎮(zhèn)痛藥與阿片樣鎮(zhèn)痛藥的比較※解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用部位外周中樞作用靶點(diǎn)環(huán)氧酶阿片受體使用范圍慢性鈍痛劇痛（手術(shù)、癌痛等）成癮性無成癮性一般具有成癮性第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥苯胺類乙酰苯胺，非那西丁，對(duì)乙酰氨基酚水楊酸類水楊酸，阿斯匹林吡唑酮類安替比林，氨基比林等20世紀(jì)40年代前問世的非甾類藥物，主要用途為解熱鎮(zhèn)痛；其作用機(jī)理是抑制環(huán)氧合酶。（一）苯胺類對(duì)乙酰氨基酚乙酰苯胺苯胺類藥物在治療劑量沒有抗炎作用，具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用?？赡苡捎谥袠薪M織的環(huán)氧合酶對(duì)藥物敏感而外周組織的不敏感。商品名：退熱冰，退熱效果好，毒性較大。非那西丁對(duì)腎臟及膀胱有致癌作用，對(duì)血紅蛋白及視網(wǎng)膜有毒性?！钍潜桨奉愃幬镏惺褂米疃嗟?，是解熱鎮(zhèn)痛藥的主要品種。代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)理及應(yīng)用酚羥基乙酰氨基N-（4-羥基苯基）乙酰胺發(fā)現(xiàn)：非那西丁撲熱息痛對(duì)中樞神經(jīng)毒性大，并嚴(yán)重破壞血紅蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虛脫、貧血對(duì)氨基苯酚毒性仍較大對(duì)腎毒性大易致癌理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶粉末；無臭，味微苦。熔點(diǎn)168～172℃。易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品飽和水溶液pH為6時(shí)性質(zhì)穩(wěn)定。2、化學(xué)性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)中有酚羥基，遇FeCl3溶液顯藍(lán)紫色。（2）酸性或堿性條件下水解。（3）成品中可能含少量對(duì)氨基苯酚，毒性大，藥典規(guī)定其含量不得超過十萬(wàn)分之五。體內(nèi)代謝對(duì)乙酰氨基酚的體內(nèi)代謝主要受CYP450酶系催化。主要的代謝途徑是酚羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合和與硫酸結(jié)合。還有少量生成對(duì)肝細(xì)胞有毒害的N-羥基乙酰氨基酚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成具毒性的N-乙?；鶃啺孵?。

正常情況下代謝產(chǎn)物可與內(nèi)源性的谷胱甘肽結(jié)合而解毒，但過量服用對(duì)乙酰氨基酚后，肝臟內(nèi)的谷胱甘肽被耗竭，N-乙酰亞胺醌會(huì)進(jìn)一步與肝蛋白的親核基團(tuán)（如SH）結(jié)合引起肝壞死。這是過量服用對(duì)乙酰氨基酚會(huì)導(dǎo)致肝壞死、低血糖和昏迷的主要原因。解毒劑：各種含巰基的化合物可用于對(duì)乙酰氨基酚過量的解毒。

對(duì)乙酰氨基酚的代謝代謝的大部分血紅蛋白和視網(wǎng)膜毒性肝毒性乙酰苯胺非那西丁對(duì)乙酰氨基酚的代謝與肝臟中的谷胱甘肽、肝蛋白質(zhì)結(jié)合，可用N-乙酰半胱氨酸解毒。毒性代謝物(N-乙?；鶃啺孵?對(duì)氨基酚的檢測(cè)：1、對(duì)氨基酚在空氣中易氧化變色。黃色

紅色

棕色

黑色2、對(duì)氨基酚是制備過程的中間體，也是貯存過程中的水解產(chǎn)物。由于對(duì)氨基酚毒性較大，故藥典規(guī)定應(yīng)檢查其含量。

合成：苯胺類藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成，不影響外周PG的合成。故臨床上用于感冒、發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛等，而對(duì)炎癥無抗炎作用。作用機(jī)制及應(yīng)用：苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚☆用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛。含有對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方制劑白加黑：日用片，對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬；夜用片：對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明?？当氐茫汉瑢?duì)乙酰氨基酚，葡萄糖酸鋅，鹽酸二氧丙嗪，板藍(lán)根浸膏粉。感康：復(fù)方氨酚烷胺片，含對(duì)乙酰氨基酚，鹽酸金剛烷胺，人工牛黃，咖啡因,馬來酸氯苯那敏。泰諾：含對(duì)乙酰氨基酚，鹽酸偽麻黃堿，氫溴酸右美沙芬，馬來酸氯苯那敏。第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥苯胺類乙酰苯胺，非那西丁，對(duì)乙酰氨基酚水楊酸類水楊酸，阿斯匹林吡唑酮類安替比林，氨基比林等代表藥物：阿司匹林（乙酰水楊酸）發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)制及應(yīng)用不良反應(yīng)藥物改造構(gòu)效關(guān)系一、水楊酸類羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸發(fā)現(xiàn)：咀嚼柳樹皮可減輕牙痛植物中提取得水楊苷1838年合成水楊酸1860年乙酰水楊酸水楊苷水楊酸乙酰水楊酸同仁堂的方藥紫雪丹，要求制作時(shí)藥物在“微火上煎，柳木篦攪不停手”。在加工時(shí)用柳枝攪拌，柳枝的木質(zhì)部含有水楊甙，水楊甙被人體吸收后，會(huì)在胃酸的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂薪鉄嶂雇醋饔玫乃畻钏帷！顚?duì)胃粘膜有刺激，胃出血，胃穿孔。乙酰水楊酸1853年合成，1899年開始藥用。理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)

白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或無水乙醚。熔點(diǎn)為135～140℃。溶液顯酸性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時(shí)分解。2、化學(xué)性質(zhì)（1）水解性（2）水解后遇空氣易氧化變色Na2CO3△（3）鑒別a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。b、水解后加入FeCl3顯紫色。合成：副反應(yīng)：不溶于碳酸鈉溶液與鐵鹽成紫色主要雜質(zhì)：水楊酸類：阿司匹林☆阿司匹林藥物中需檢查的雜質(zhì)：（1）水楊酸—未反應(yīng)的原料—產(chǎn)品儲(chǔ)存過程中水解產(chǎn)生檢查方法：由于酚羥基的存在，游離的水楊酸加入鐵鹽會(huì)產(chǎn)生紫堇色。（2）乙酰水楊酸酐—乙酰水楊酸酐為合成阿司匹林時(shí)的副產(chǎn)物—可以引起過敏反應(yīng)—含量不超過0.003%(w/w)時(shí)，則沒有影響。作用機(jī)制及應(yīng)用：為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑（解熱鎮(zhèn)痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾?。┎涣挤磻?yīng)：游離羧基對(duì)胃粘膜的刺激胃出血MetabolismofAsprinmajorityPharmacologicactivityofAspirinAspirinisanirreversibleinhibitorofCOX,havinganalgesic,antipyreticandanti-inflammatoryactivities.Itisclinicallyusedtotreatfever,headache,toothache,neuralgia(神經(jīng)痛)anddysmenorrhea(痛經(jīng)).Itisthefirstchoiceinthetreatmentofacuterheumaticfever(急性風(fēng)濕熱)andRheumatoidArthritis(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎).阿司匹林預(yù)防血栓形成作用低濃度阿司匹林能抑制COX-1活性，減少血小板中TXA2的生成而影響血小板聚集。小劑量（40～80mg）阿司匹林即可抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間，防止血栓形成，作用持續(xù)2～3d，用于預(yù)防心肌梗塞、腦血栓及手術(shù)后血栓形成等。阿司匹林的其它作用最近研究表明，腦內(nèi)COX－1過度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)，每日服用阿司匹林100mg對(duì)老年性癡呆有阻遏作用。也有報(bào)道孕婦血中，TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓綜合癥和先兆性子癇的發(fā)生有關(guān)，每天服用40～80mg阿司匹林可明顯降低妊娠高血壓綜合癥的發(fā)生率和減少先兆子癇的危險(xiǎn)。服用阿司匹林還可以預(yù)防結(jié)腸癌。阿司匹林的不良反應(yīng)阿司匹林的不良反應(yīng)較多，主要表現(xiàn)為:胃腸道反應(yīng)凝血障礙過敏反應(yīng)水楊酸反應(yīng)瑞氏綜合癥胃腸道反應(yīng)口服羧基對(duì)胃粘膜有直接刺激作用，引起惡心、嘔吐、上腹不適等，較大劑量或長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍和胃出血。其實(shí)主要原因是阿司匹林對(duì)COX－1抑制作用強(qiáng)，減少了對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用的PGE2的合成。凝血障礙由于抑制血小板聚集，一般劑量即可使出血時(shí)間延長(zhǎng)，大劑量（5g/d以上）或長(zhǎng)期服用還能抑制凝血酶原，造成出血傾向。嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥和血友病患者禁用本品。手術(shù)前一周病人和產(chǎn)婦臨產(chǎn)前停用，以免造成術(shù)后或產(chǎn)后出血。過敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克以及阿司匹林哮喘?？赡苁且?yàn)镃OX被抑制，AA進(jìn)入LOX代謝途徑，使LTs相對(duì)增加，因而誘發(fā)哮喘。也可能是PGE2的生成，使支氣管收縮。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用本品。水楊酸反應(yīng)大劑量時(shí)可引起中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴以及視力和聽力減退等，總稱為水楊酸反應(yīng)。嚴(yán)重者可致過度換氣、酸堿平衡失調(diào)、高熱、神經(jīng)錯(cuò)亂、昏迷，應(yīng)立即停藥，靜脈滴注碳酸氫鈉以堿化尿液，加速水楊酸鹽從尿排出。瑞氏綜合癥病毒感染伴發(fā)熱的兒童和青年服用阿司匹林后有發(fā)生該綜合癥的危險(xiǎn)，表現(xiàn)為驚厥、嘔吐、譫妄及昏迷等。此癥雖然少見，但死亡率較高，應(yīng)予注意。水痘或流行性感冒等病毒性感染者應(yīng)慎用阿司匹林，可用撲熱息痛代替。阿司匹林劑型改變近年來，人們通過劑型改變提高其療效并減少了不良反應(yīng)。阿司匹林腸溶片對(duì)胃的刺激小，適用于長(zhǎng)期大量服用，主要用于治療皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征。小劑量的腸溶性阿司匹林已廣泛用于防治心血管疾病。Thedevelopmentofsalicylicacidderivatives藥物改造：成鹽——賴氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，克服口服對(duì)腸胃道的刺激為避免酸性的游離羧基產(chǎn)生的副作用，研制了水楊酸及阿司匹林的鹽、酰胺或酯的衍生物以克服此缺點(diǎn)。成酯——貝諾酯是阿司匹林的前藥，對(duì)胃無刺激作用為了減少阿司匹林的副作用，采用前藥原理和拼合原理，將阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚縮合得到：貝諾酯（Benorilate，撲炎痛，又名苯樂來）口服對(duì)胃無刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來的兩個(gè)母體藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，這種前藥又稱為協(xié)用前藥（mutualprodrug）。貝諾酯的副作用較小，適合老人和兒童使用。構(gòu)效關(guān)系：水楊酸類：阿司匹林阿司匹林中可能含有的雜質(zhì)為水楊酸和乙酰水楊酸酐阿司匹林在潮濕環(huán)境中容易發(fā)生水解反應(yīng)阿司匹林具有胃腸道出血及哮喘等副作用阿斯匹林主要在胃和小腸上部吸收阿司匹林中容易引起過敏反應(yīng)的雜質(zhì)是乙酰水楊酸酐阿司匹林具有抗炎作用，還可用于預(yù)防結(jié)腸癌水楊酸類：阿司匹林用于發(fā)熱、疼痛及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥苯胺類乙酰苯胺，非那西丁，對(duì)乙酰氨基酚水楊酸類水楊酸，阿斯匹林吡唑酮類安替比林，氨基比林等（三）吡唑酮類一、吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展1、發(fā)現(xiàn)安替比林1884年，在研究奎寧類似物時(shí)，合成了安替比林，偶然發(fā)現(xiàn)該化合物具有解熱鎮(zhèn)痛的作用。2、發(fā)現(xiàn)氨基比林受到嗎啡結(jié)構(gòu)中具有甲氨基的啟發(fā)，在安替比林分子中引入二甲氨基，得到氨基比林，解熱鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于安替比林。安替比林氨基比林（三）吡唑酮類安乃近3、淘汰氨基比林氨基比林曾經(jīng)廣泛用于臨床，其解熱、鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕的作用與阿司匹林和水楊酸鈉相似；但是安替比林和氨基比林都會(huì)引起白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥，所以各國(guó)相繼淘汰了該藥單用制劑，但在復(fù)方制劑中仍在使用。4、發(fā)現(xiàn)安乃近在氨基比林的分子中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到安乃近，在病情危重時(shí)用于緊急退熱。雖然毒性低，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥；水溶性大，可以做成注射劑。氨基比林

氨基比林的解熱鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于安替比林。氨基比林可引起白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥。1922年～1934年美國(guó)和歐洲應(yīng)用氨基比林死亡達(dá)2100多人，列為本世紀(jì)國(guó)際上發(fā)生最大的藥害事件之一。氨基比林單劑1982年衛(wèi)生部公布為淘汰品種，僅作為某些復(fù)方解熱鎮(zhèn)痛藥的成分。（三）吡唑酮類二、副作用該類藥物容易引起粒細(xì)胞缺乏癥，其中安乃近在病情危重時(shí)用于緊急退熱，異丙安替比林毒性較低，用于解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方組分。異丙安替比林5、發(fā)現(xiàn)異丙安替比林根據(jù)生物電子等排原理，發(fā)現(xiàn)藥物異丙安替比林，該藥物毒性較低，常用于解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方組分。氨基比林作業(yè)1、什么是解熱鎮(zhèn)痛藥？作用機(jī)制是什么？可分為哪些類型？2、阿司匹林的合成方法？生產(chǎn)中可能帶入的雜質(zhì)是什么？本章內(nèi)容提要非甾類抗炎藥的作用機(jī)理解熱鎮(zhèn)痛藥非甾類抗炎藥改善病情的抗風(fēng)濕藥痛風(fēng)治療藥概念：炎癥：機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制。常見病理癥狀為局部組織紅、腫、熱、痛。炎性介質(zhì)：一類參與炎癥反應(yīng)并具有致炎作用的活性物質(zhì)。前列腺素PG：花生四稀酸的代謝物，是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎物質(zhì)有增敏作用。第三節(jié)非甾類抗炎藥作用機(jī)制：非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成，消除PG對(duì)致炎物質(zhì)的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。應(yīng)用：治療膠原組織疾病。如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。第三節(jié)非甾類抗炎藥一、☆3,5-吡唑烷二酮類二、☆芳基烷酸類（芳基乙酸、芳基丙酸）三、N-芳基鄰氨基苯甲酸類四、☆1,2-苯并噻嗪類五、☆COX-2抑制劑非甾類抗炎藥是指20世紀(jì)40年代后問世的COX抑制劑，雖然也具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但主要用于發(fā)炎的對(duì)癥處理。（一）3,5-吡唑烷二酮類一、保泰松的發(fā)現(xiàn)3-吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松，抗炎藥1949年，合成了具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松；其作用類似于氨基比林；解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，抗炎作用增強(qiáng)，臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)等；毒副作用較大

——胃腸道副作用及過敏反應(yīng)，對(duì)肝臟及血象有不良影響。（一）3,5-吡唑烷二酮類☆羥布宗，羥基保泰松，它是保泰松在體內(nèi)的活性代謝物；也具有抗炎作用，用作抗炎藥，其毒性低、副作用較小。二、羥布宗的發(fā)現(xiàn)（一）3,5-吡唑烷二酮類（1）羥布宗的理化性質(zhì)酸性：3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性密切相關(guān)，4-H的酸性較強(qiáng)，易溶于NaOH和Na2CO3在酸性條件下易水解。（一）3,5-吡唑烷二酮類四、毒副作用3-吡唑酮類藥物和3,5-吡唑烷二酮類藥物都會(huì)損傷腎功能，影響肝臟、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)，引起再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥。三、3,5-吡唑烷二酮的構(gòu)效關(guān)系（一）3,5-吡唑烷二酮類主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎。本藥大劑量可減少腎小管對(duì)尿酸鹽的再吸收，促進(jìn)尿酸鹽排泄，故可用于治療急性痛風(fēng)。（二）芳基烷酸類芳基烷酸類藥物按結(jié)構(gòu)又分芳基乙酸、芳基丙酸芳基乙酸芳基丙酸一、芳基乙酸類吲哚乙酸衍生物☆其它芳基乙酸藥物芳基乙酸的前藥吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸的發(fā)現(xiàn)思路5-羥色胺（5-HT）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)；5-羥色氨的體內(nèi)生物來源與色氨酸有關(guān)；風(fēng)濕患者體內(nèi)的色氨酸代謝水平較高。5-羥色胺色氨酸吲哚乙酸衍生物對(duì)吲哚衍生物進(jìn)行研究，得到了300多個(gè)吲哚衍生物，其中具有吲哚乙酸結(jié)構(gòu)的吲哚美辛現(xiàn)仍在臨床使用。吲哚美辛不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝，但卻具有抗炎作用，因?yàn)樗梢砸种魄傲邢偎氐纳锖铣?。雖然吲哚美辛的發(fā)現(xiàn)是偶然的，但他也是大量抗炎研究工作的必然報(bào)酬。吲哚乙酸衍生物（1）吲哚乙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系☆①3位羧基為抗炎活性必須基團(tuán)，用醇、醛、酯、?；〈?，活性降低。②羧基的α位引入甲基，其活性不改變，引入羥基活性下降。③5位甲氧基可用其它基團(tuán)取代。④2位甲基取代比2位芳環(huán)取代活性強(qiáng)。⑤N上酰化取代比烷化物抗炎活性強(qiáng)。⑥Cl＞F＞CH3S-＞CH3SO-,-SH＞-CF3吲哚美辛☆（2）吲哚美辛①結(jié)構(gòu)式和化學(xué)名1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。②理化性質(zhì)酸性水解性吲哚美辛吲哚美辛的酸性pKa為4.5，幾乎不溶于水，可溶于NaOH溶液。吲哚美辛的水解性可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解，水溶液在pH2~8時(shí)較穩(wěn)定；室溫條件下在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感。③吲哚美辛的作用吲哚美辛是強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥，治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但是對(duì)胃腸道、中樞系統(tǒng)的毒副作用較嚴(yán)重。其它芳基乙酸藥物①吡咯乙酸衍生物托美丁鈉，有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛和消炎活性，用用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊椎炎。②苯乙酸衍生物☆雙氯芬酸鈉★，消炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，副作用小，對(duì)心血管及神經(jīng)系統(tǒng)無影響，適于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎。三重作用機(jī)制：抑制Cox和Lox，

抑制AA的釋放。③依托度酸依托度酸：選擇性的在炎癥部位抑制前列腺素的生物合成，對(duì)胃及腎臟處的前列腺素合成無影響，副作用小，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，抑制輕、中度疼痛。芳基乙酸的前藥①萘丁美酮前藥肝代謝原藥②芬布芬前藥原藥對(duì)COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集和腎功能，胃腸道刺激性小，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。減少了連苯乙酸的刺激性，胃腸道刺激性小，長(zhǎng)效抗炎藥。常見的芳基乙酸藥物芳基丙酸類1、芳基丙酸類藥物的結(jié)構(gòu)4-異丁基苯乙酸，具有一定肝毒性。布洛芬，毒性降低。Ibufenachepatotoxic（肝毒的）布洛芬（Ibuprofen）在研究芳基烷酸類化合物的結(jié)構(gòu)與抗炎作用的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)。4-異丁基苯乙酸首先應(yīng)用于臨床。大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低；為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即布洛芬。芳基丙酸類2、芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系①具有芳基丙酸的基本結(jié)構(gòu)，α位甲基的存在使其結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定。②芳環(huán)上間位被Cl、F吸電子基取代，抗炎作用較好。③另一個(gè)疏水取代基對(duì)抗炎作用尤為重要，一般為烷基、芳環(huán)，一般位于對(duì)位或間位。芳基丙酸類3、藥動(dòng)和藥效學(xué)與芳基丙酸藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和作用，都與藥物的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。芳基丙酸藥物中含有一個(gè)手性碳原子，故存在手性對(duì)應(yīng)體。通常他們的（S）-異構(gòu)體比（R）-異構(gòu)體活性高。（S）（R）對(duì)于布洛芬來說，活性較高的成分為(S)-(+)-布洛芬，無效的為(R)-(-)-布洛芬。芳基丙酸類：布洛芬☆4、布洛芬（1）結(jié)構(gòu)式及命名化學(xué)名：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸α芳基丙酸類：布洛芬☆（2）布洛芬在體內(nèi)的代謝異丁基側(cè)鏈的氧化（3）布洛芬的適應(yīng)癥副作用小，對(duì)肝、腎及造血系統(tǒng)無明顯副作用，胃腸道副作用小，用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎及咽喉炎等。＊Somedrugswitharylpropicacid布洛芬（Ibuprofen）

氟比洛芬（Flurbiprofen）酮洛芬（Ketoprofen）

萘普生（Naproxen）

非諾洛芬（fenoproxen）小結(jié)：羧酸與一具平面結(jié)構(gòu)的芳核相連，其間相距一個(gè)或一個(gè)以上的碳原子。羧基的α位應(yīng)引入一個(gè)甲基或乙基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)。藥物以S構(gòu)型消炎作用強(qiáng)。芳核上羧酸基對(duì)位可取代烷基、芳基、雜基、酯基，對(duì)藥物產(chǎn)生抗炎作用較為重要。芳環(huán)上還可間為取代F、Cl等吸電子取代基，藥物抗炎作用好。常見的芳基丙酸類藥物用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎。亦可用于緩解肌肉骨骼扭傷、挫傷、損傷以及痛經(jīng)等所致的疼痛。有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用，適用于扭傷、勞損、下腰疼痛、肩周炎、滑膜囊炎、肌腱及腱鞘炎。牙痛和術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎等。（三）N-芳基鄰氨基苯甲酸類1、基本結(jié)構(gòu)2、構(gòu)效關(guān)系-水楊酸類的電子等排體

苯環(huán)上2、3、6位有取代基，活性較強(qiáng)。鄰位取代基的存在，使分子中兩個(gè)芳環(huán)呈非共平面結(jié)構(gòu)。根據(jù)電子等排原理用O、S、CH2置換氨基N，活性降低。甲芬那酸氟芬那酸甲氯芬酸尼氟酸氯尼辛3、適應(yīng)癥及副作用該類藥物具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；副作用較多，主要為胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振，易引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（四）1,2-苯并噻嗪類1、基本結(jié)構(gòu)☆吡羅昔康----第一個(gè)上市舒多昔康1,2-苯并噻嗪類藥物是半衰期較長(zhǎng)的長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥。R基團(tuán)的變化美洛昔康（四）1,2-苯并噻嗪類替諾昔康氯諾昔康該類藥物為長(zhǎng)效的消炎鎮(zhèn)痛藥，COX選擇性好。胃腸道耐受性好，副作用小。電子等排苯環(huán)的變化（四）1,2-苯并噻嗪類2、1,2-苯并噻嗪的前藥辛諾昔康安吡昔康酯化后可減少原藥的胃腸道刺激性，藥物親脂性增大，有效時(shí)間長(zhǎng)。（四）1,2-苯并噻嗪類3、代表藥物——吡羅昔康①化學(xué)名：以苯并噻嗪甲酰胺為母核。4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物（了解），別名炎痛喜康。（四）1,2-苯并噻嗪類②吡羅昔康的理化性質(zhì)酸性由于4位上羥基以及3，4位雙鍵的存在，另外3位酰胺的羰基可認(rèn)為是插烯的酸，具有酸性，pKa為6.0。吡羅昔康③吡羅昔康的合成吡羅昔康是第一個(gè)在臨床中使用的1，2-苯并噻嗪類藥物，是長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥。吡羅昔康④吡羅昔康的代謝人體中的主要代謝物狗的主要代謝物（五）COX-2抑制劑1、非甾體抗炎藥的副作用及其產(chǎn)生機(jī)制COX-2抑制劑（五）COX-2抑制劑2、COX-2抑制劑根據(jù)COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)的差異，COX-2中有空穴，設(shè)計(jì)出藥物分子可進(jìn)入COX-2的開口而不進(jìn)入COX-1，達(dá)到選擇抑制的作用。COX-1COX-2親水區(qū)域SC558（五）COX-2抑制劑塞來昔布羅非昔布通過研究COX的兩個(gè)亞型，進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，在先導(dǎo)化合物的基礎(chǔ)上，得到了兩個(gè)COX-2的抑制劑。（五）COX-2抑制劑還有一類COX-2的抑制劑是通過對(duì)已有的非甾體抗炎藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。盧米考昔雙氯芬酸鈉★三重作用機(jī)制：抑制Cox和Lox，

抑制AA的釋放。（五）COX-2抑制劑選擇性的COX-2的抑制劑是人們結(jié)合疾病的基礎(chǔ)知識(shí)和酶的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的藥物，20世紀(jì)末celecoxib和rofecoxib問世，該藥既有抗炎作用，還能減少經(jīng)典的非甾體抗炎藥的副作用，被人們成為“超級(jí)阿司匹林”。上市后的5年中，藥物監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)該藥有增大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，2004年，rofecoxib的開發(fā)公司默沙東主動(dòng)召回該藥。存在于人體腦部和腎臟處的COX-2可影響電解質(zhì)代謝和血壓，另外COX-2抑制劑在阻斷前列素產(chǎn)生的同時(shí)不能抑制血栓素的生成，打破體內(nèi)促凝血和抗凝血系統(tǒng)的平衡，故增加心血管事件的發(fā)生率。塞來昔布3、塞來昔布①結(jié)構(gòu)式②塞來昔布的代謝經(jīng)過肝臟P-450酶的氧化。塞來昔布③塞來昔布的藥效及不良反應(yīng)塞來昔布1999年FDA批準(zhǔn)上市。塞來昔布對(duì)COX-2的抑制作用為COX-1的400倍，可以用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，胃腸道不良反應(yīng)明顯下降；該藥物不適用于對(duì)磺胺類藥物過敏者；可能有腎衰等不良反應(yīng)。人們對(duì)COX-2在體內(nèi)的作用還需深入的進(jìn)行研究。本章內(nèi)容提要非甾類抗炎藥的作用機(jī)理解熱鎮(zhèn)痛藥非甾類抗炎藥改善病情的抗風(fēng)濕藥痛風(fēng)治療藥第四節(jié)改善病情的抗風(fēng)濕藥非甾體抗炎藥僅用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的對(duì)癥治療，以減少發(fā)炎，減輕疼痛，但是不能從根本上阻止風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程，所以稱之為改善癥狀的抗風(fēng)濕藥。有一些不是環(huán)氧合酶抑制劑的藥物，對(duì)關(guān)節(jié)炎也有效，但通常這些藥物作用產(chǎn)生較慢，具有較為嚴(yán)重的副作用，通常作為二線抗風(fēng)濕藥。即改善病情的抗風(fēng)濕藥。這些藥物包括金制劑、巰基化合物、免疫抑制劑和一些抗癌藥物，大都有免疫抑制的作用。第四節(jié)改善病情的抗風(fēng)濕藥