2019版：肝纖維化診斷和治療共識(shí)

2019版：肝纖維化診斷和治療共識(shí)(全文)肝纖維化(hepaticfibrosis)或肝硬化(cirrhosis)在國(guó)際疾病分類-11(internationalclassificationofdiseases-11，ICD-11)為DB93.0。肝纖維化是指肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(即膠原、糖蛋白和蛋白多糖等)的彌漫性過(guò)度沉積與異常分布，是肝臟對(duì)慢性損傷的病理性修復(fù)反應(yīng)，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵步驟和影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)即肝硬化，臨床上出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓癥表現(xiàn)。肝纖維化在組織學(xué)上是可逆的，而肝硬化逆轉(zhuǎn)則較為困難，但仍有少部分可逆轉(zhuǎn)。目前，肝活組織檢查(以下簡(jiǎn)稱肝活檢)仍然是診斷肝纖維化的"金標(biāo)準(zhǔn)”。盡管一些血清學(xué)診斷模型和瞬時(shí)彈性成像(transientelastography，TE)等無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法對(duì)肝纖維化有較高的診斷價(jià)值，但仍有待進(jìn)一步完善。肝纖維化治療方面，尚無(wú)公認(rèn)特異、有效的化學(xué)藥物和生物制劑。在藥物臨床研究方面，對(duì)于其目標(biāo)人群、適應(yīng)證、療程、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)和替代指標(biāo)等方面尚待完善和統(tǒng)一。因此，肝纖維化的診斷、治療和藥物開發(fā)研究等方面仍有不少分歧和爭(zhēng)議，尚缺乏共識(shí)。2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝纖維化學(xué)組在曾民德、王泰玲和王寶恩等教授組織下，制定了《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》。該共識(shí)對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)師肝纖維化診治提供了很大幫助。近年來(lái)，肝纖維化基礎(chǔ)和臨床研究有許多進(jìn)展，廣大臨床醫(yī)師和相關(guān)人員迫切需要相關(guān)的知識(shí)，以指導(dǎo)臨床診療、科研和學(xué)術(shù)交流。為此，組織了國(guó)內(nèi)本領(lǐng)域相關(guān)專家，對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行整理和分析而形成本共識(shí)，以便更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理診斷和治療肝纖維化。隨著肝纖維化診斷和治療研究的不斷深入，本共識(shí)將適時(shí)更新。本共識(shí)采用共識(shí)分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)（gradingofrecommedationsassessment,developmentandevaluation，GRADE）系統(tǒng)，對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和共識(shí)級(jí)別（表J）進(jìn)行評(píng)估。在形成共識(shí)時(shí)，不僅考慮到證據(jù)質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好與價(jià)值觀的可變性，以及資源合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。a|隊(duì)點(diǎn)們捐野整0原及ai-i證裾明i：商皿中r明ms廈〕虬日《［|?址鼻捌1毗色口鹽神也■口中心,甘訃值和”陸it歪點(diǎn)蟲航^1161律筐二Im日耐的時(shí)港色南就誼估襯也|的圜自世tffte.耳*國(guó)jfft'iiairat^H=f-r?isf￡iiin幾手根幕仙山.1［寰血相d他與煎甜依克生?書岬，砧政喧曲■住曲燦止#岬磁眉士下杵表1證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)一、肝纖維化診斷和評(píng)估（一）肝活檢組織病理學(xué)目前，肝活檢組織病理學(xué)檢查仍是肝纖維化診斷的"金標(biāo)準(zhǔn)"。由于肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，少數(shù)病例可能會(huì)發(fā)生并發(fā)癥，如疼痛、出血、感染甚至死亡，不易被患者接受和費(fèi)用較高等缺點(diǎn)，限制了其普遍應(yīng)用。為進(jìn)一步降低肝活檢的風(fēng)險(xiǎn)，建議嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，并推薦在影像學(xué)引導(dǎo)下的肝活組織檢查（以下簡(jiǎn)稱活檢）。當(dāng)存在腹水、凝血功能異?；蜓“澹?0x109/L時(shí)，經(jīng)皮肝活檢的風(fēng)險(xiǎn)較大，此時(shí)可選擇經(jīng)頸靜脈肝活檢。在組織病理學(xué)診斷方面尚存在觀察者內(nèi)和觀察者間的差異。肝活檢組織病理學(xué)檢查的基本要求：病理組織學(xué)檢查是明確診斷、衡量炎癥活動(dòng)度、纖維化程度，以及判定藥物療效的重要依據(jù)。為避免因肝穿刺組織太少給正確診斷帶來(lái)困難，應(yīng)力求用粗針穿刺(最好用16G)，標(biāo)本長(zhǎng)度＞1.0cm(1.5?2.5cm)，至少在光學(xué)顯微鏡視野下包括6個(gè)以上匯管區(qū)。肝穿刺標(biāo)本應(yīng)作連續(xù)切片，常規(guī)行H-E、網(wǎng)狀纖維和(或)Masson三色染色，以準(zhǔn)確判斷肝組織內(nèi)炎癥活動(dòng)度、結(jié)構(gòu)改變和纖維化程度，并根據(jù)需要增加免疫組織化學(xué)染色或病毒的抗原或核酸原位雜交檢測(cè)，以及PCR、酶學(xué)和金屬含量檢測(cè)等，以進(jìn)一步滿足基礎(chǔ)和臨床研究，以及評(píng)估藥物治療效果的需要。肝組織炎癥分級(jí)和纖維化分期：肝組織損害程度以炎癥分級(jí)(grading,G)和纖維化分期(staging,S)來(lái)表示。分級(jí)是依據(jù)壞死和炎癥的程度，評(píng)估病變的活動(dòng)程度；分期是依據(jù)纖維化程度和肝硬化的形成，表示疾病進(jìn)展情況，與病程有關(guān)，并影響治療和預(yù)后。但任何一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)中的數(shù)字都只代表對(duì)某種病變類型的半定量評(píng)估，而非絕對(duì)定量，對(duì)界面肝炎、匯管區(qū)炎癥和肝細(xì)胞損傷等不同損傷程度的界定都不是線性相關(guān)。1981年Knodell等最早提出半定量評(píng)分系統(tǒng)診斷慢性肝炎，將分級(jí)和分期的結(jié)果分別進(jìn)行計(jì)分，獲得組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(histologicalactivityindex,HAI)。目前常用的有Scheuer、METAVIR和Ishak評(píng)分系統(tǒng)(表2)。Scheuer評(píng)分系統(tǒng)將肝纖維化分為0至4期。Ishak評(píng)分系統(tǒng)是Knodell評(píng)分系統(tǒng)的改良版，將肝纖維化評(píng)估分為。至6期，是目前國(guó)際上用于前后病例對(duì)照研究評(píng)估肝纖維化變化最敏感和最常用的方法。Ishak評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肝纖維化分期表述如下：1期，無(wú)纖維間隔；□期，1條纖維間隔；m期，2或3條纖維間隔；IV期，4條纖維間隔；V期，4條或以上纖維間隔+明確1?3個(gè)假小葉；VI期，＞3個(gè)假小葉。METAVIR評(píng)分系統(tǒng)將肝纖維化分為。至4期；該系統(tǒng)未將匯管區(qū)-匯管區(qū)和匯管區(qū)-中央靜脈橋接纖維間隔區(qū)分和分類，并且對(duì)于”纖維間隔"也未指明是否包括不完全纖維間隔和橋接纖維間隔。一般認(rèn)為，完全橋接纖維化應(yīng)作為明確的病理學(xué)特征，可定義為2期。*2j附u*加比什昭t<1廿1#2，狹4*5p-p/p-f：4FF.&rAFF.srA1Ktfcri'.1-“但剿母吼小船n個(gè)最』舟,叩”鑫可JLIffJtH町JLFTJtF?」能喜副上F-41■，十的ftiM奸擅做fitndiits-hfiirrH-ftAHSlitIZttKrAPF.悴？tm符itWin/小E世REK，叮占叫蜜HIWftumviiiifitjtiffaLitw,Lrt蟄mmns■itit：njjutjcit肝敏低mmItrFMlLiF-r互匚■&-中it留UK表24種肝纖維化分期半定量評(píng)分系統(tǒng)及其關(guān)聯(lián)性目前，臨床病理學(xué)分期診斷中，普遍注重判別有無(wú)顯著纖維化的意義,以S0-1表示無(wú)顯著纖維化，以纖維間隔或橋接纖維化出現(xiàn)，即Scheuer和METAVIR評(píng)分＞S2或Ishak評(píng)分＞S3定義為顯著纖維化(significantfibrosis,SF),Scheuer和METAVIR評(píng)分＞S3或Ishak評(píng)分＞S4定義為進(jìn)展期肝纖維化(advancedfibrosis,AF)。圖像分析對(duì)肝組織進(jìn)行定量評(píng)估：傳統(tǒng)染色對(duì)圖像分析計(jì)算膠原比例區(qū)有價(jià)值，設(shè)備簡(jiǎn)單，容易推廣。最近發(fā)展起來(lái)的非染色成像技術(shù)，結(jié)合數(shù)字病理學(xué)的自動(dòng)量化系統(tǒng)組織圖像定量技術(shù)能夠?qū)Ω闻K病理學(xué)圖像進(jìn)行自動(dòng)分析，在肝小葉特定部位提取>100個(gè)膠原蛋白特征參數(shù)用于肝纖維化量化評(píng)估，為病理學(xué)專家提供精確、客觀的數(shù)據(jù)。組織病理學(xué)診斷的局限性：肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，不易被患者接受，約0.3%的患者肝穿刺后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，限制了其臨床應(yīng)用。此外，肝纖維化不均勻性分布常導(dǎo)致組織學(xué)評(píng)估錯(cuò)誤。推薦意見(jiàn)1肝組織病理學(xué)檢查是肝纖維化診斷的"金標(biāo)準(zhǔn)"31)?肝組織標(biāo)本長(zhǎng)度須>1.0cm(1.5~2.5cm)，至少在光學(xué)顯微鏡下包括6個(gè)以上匯管區(qū)(B1)。推薦意見(jiàn)2臨床上肝組織炎癥和纖維化病理學(xué)診斷采用Scheuer評(píng)分系統(tǒng)，藥物治療前后肝纖維化療效評(píng)估應(yīng)采用Ishak評(píng)分系統(tǒng)(81)。必要時(shí)應(yīng)用圖像分析對(duì)肝組織進(jìn)行纖維化定量評(píng)估(B2)。肝靜脈壓力梯度(hepaticvenouspressuregradient,HVPG)HVPG是肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓之間的差值，反映了門靜脈與腔靜脈之間的壓力差；對(duì)于竇性原因?qū)е碌拈T靜脈高壓，HVPG可以間接反映門靜脈壓力。HVPGZ10mmHg(1mmHg=0.133kPa)是診斷臨床顯著性門靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，提示肝硬化代償期患者發(fā)生靜脈曲張、失代償事件(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病等)和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)升高。HVPGZ12mmHg是發(fā)生靜脈曲張出血的高危因素。HVPG>16mmHg提示肝硬化門靜脈高壓患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。HVPG>20mmHg提示肝硬化急性靜脈曲張出血患者的止血治療失敗率和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。HVPG對(duì)操作技術(shù)水平有一定要求，且屬于創(chuàng)傷性檢查，竇前性等不同部位性質(zhì)病變對(duì)其測(cè)定值有影響，因此，應(yīng)加強(qiáng)HVPG標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)，以及無(wú)創(chuàng)替代技術(shù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。推薦意見(jiàn)3HVPG與進(jìn)展期肝纖維化程度相關(guān)，是肝硬化門靜脈高壓診斷和危險(xiǎn)分層的金標(biāo)準(zhǔn)，其標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)和無(wú)創(chuàng)替代技術(shù)在肝硬化治療目標(biāo)評(píng)估中具有■要價(jià)fl(B1)o血液生物化學(xué)指標(biāo)目前，尚缺乏血清特異性肝纖維化診斷指標(biāo)；根據(jù)單一血液指標(biāo)對(duì)肝纖維化評(píng)估作用有限，聯(lián)合檢測(cè)和評(píng)估可提高診斷價(jià)值。已對(duì)數(shù)個(gè)以血液學(xué)檢查結(jié)果為參數(shù)的肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷模型進(jìn)行了評(píng)價(jià)，部分模型診斷價(jià)值較高，無(wú)創(chuàng)診斷模型只能在一定程度上替代肝活檢，可減少30%?40%的肝活檢需要。需要注意的是，這些診斷模型大多來(lái)自慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)和慢性丙型肝炎(chronichepatitisC,CHC),且只對(duì)無(wú)纖維化或有極重度纖維化的患者有價(jià)值，對(duì)中間程度肝纖維化和其他原因所致的肝纖維化分期的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不高。目前，較簡(jiǎn)單且有臨床應(yīng)用價(jià)值的主要有天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比率指數(shù)(aspartateaminotransferasetoplateletratioindex,APRI;APRI二ASTxlOO/血小板)和基于4因子的纖維化指數(shù)(fibrosis4score,FIB-4)[FIB-4=(年齡xAST)/(血小板xALT1/2)]oAPRI指數(shù)的構(gòu)建源于CHC患者成人APRIZ2預(yù)示發(fā)生肝硬化，APRI<1用于排除肝硬化，近年的研究結(jié)果顯示該指數(shù)對(duì)CHB診斷價(jià)值并不高。FIB-4可用于CHB患者,>3.25用于診斷METAVIRZF3,FIB-4<1.45用于排除METAVIR>F3的診斷效能較高。推薦意見(jiàn)4目前尚缺乏準(zhǔn)確性高的肝纖維化血液學(xué)診斷指標(biāo)，F(xiàn)IB-4和APRI指數(shù)等對(duì)診斷有一定幫助，可減少30%~40%的肝活檢需要(B2)。㈣影像學(xué)評(píng)估常規(guī)超聲、CT、MRI對(duì)于早期肝纖維化常無(wú)特征性發(fā)現(xiàn)，因此，對(duì)肝纖維化的早期診斷意義不大。TE和磁共振彈性成像(magneticresonanceelastography，MRE)已成為目前無(wú)創(chuàng)性診斷和評(píng)估肝纖維化較有前景的方法。聲脈沖輻射力彈性成像和二維剪切波彈性成像尚在臨床研究階段。1.超聲:傳統(tǒng)二維超聲通常通過(guò)肝臟表面和邊緣形態(tài)、肝包膜厚度、肝實(shí)質(zhì)回聲、肝右葉最大斜徑、門靜脈主干和左右支內(nèi)徑、脾長(zhǎng)徑和厚度、脾靜脈內(nèi)徑和門靜脈每分鐘血流量、膽囊壁厚度等指標(biāo)參數(shù)用于評(píng)估肝纖維化程度。然而，由于標(biāo)準(zhǔn)紛繁復(fù)雜，以及機(jī)器型號(hào)、醫(yī)師主觀判斷等差別，超聲在診斷肝纖維化方面的臨床實(shí)用性欠佳。2.寸和MRI:常規(guī)CT、MRI檢查包括平掃和增強(qiáng)掃描，可觀察肝臟的形態(tài)學(xué)改變，但難以對(duì)早期肝纖維化進(jìn)行定量評(píng)估，對(duì)診斷肝硬化和發(fā)現(xiàn)肝占位有較大的價(jià)值。推薦意見(jiàn)5常規(guī)超聲、CT.MRI在早期肝纖維化無(wú)特征性發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝纖維化早期診斷意義不大，但有助于診斷肝硬化和發(fā)現(xiàn)肝占位但2)。3.TE:E-Hg-Hg?N?)?、皿當(dāng)cumm^was湖HbroScan*uHbroTouchom郵wm昌MisglwZK書IA51IJmo_、Lsa淫71、3hn'sin1ALT蓊、半董m務(wù)富瞟。ffittBA6mCHBm$?E￡HUKdaIEx.ALT$t*A5HK-tlSB咪sHfsmlslIiaverstiffnessmeasurement■LSMM17OkPassss^1-SMIV12.4kPa(雌ALT興書VI—A2iBIExB.tsa?LSMIV10.6kPaFSMA1P6kpasRme&d腰「LSMIV9.4kPa「LSMA7.4kPanisi1J〔Svm7.4t9.4kl^-Rossttlslw(A1)?ALTNxiscHB富LSMK2OkPaWimt?lsmn9o?LSMA9OkPaASMA6OkPa暮蕾llmf蕾戔ASMfit60190kPa?mms(Bl)。ffitt卷7CHC?dltLSMlvl4.6kpamFHe&l-SMA1ookpa&?LSMlvllbkPa4t償!!?￥等&?LSMAlobkPa4SIs?LSMA8bkPa、LSM帝8011lbkPa3^-ssaLSMV20.0kPa■慮肝硬化,LSM<12.5kPa排除肝硬化,LSM<9.5kPa排除進(jìn)展期肝纖維化《2）,自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT水平＜2倍正常值上限的CHB的標(biāo)準(zhǔn)；目前對(duì)于原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）尚缺乏可靠診斷界值（。2）。MRE是在MRI技術(shù)基礎(chǔ)上加入應(yīng)變聲波（波長(zhǎng)）檢測(cè)系統(tǒng)，從而將組織彈性程度與MRI圖像相結(jié)合的一門新的成像技術(shù)，也是近年來(lái)肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷技術(shù)的研究熱點(diǎn)。已有研究結(jié)果表明，MRE評(píng)估肝纖維化具有很高的可信度。推薦意見(jiàn)9MRE是目前對(duì)肝纖維化分期診斷效能較高的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估方法，其總體診斷效能優(yōu)于TE（B1），但尚未建立統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE^彈性值。二肝纖維化治療目前，臨床上尚無(wú)特異、有效的抗肝纖維化治療方法，主要通過(guò)治療引起肝損傷的基礎(chǔ)疾病來(lái)緩解肝損傷和炎癥，并對(duì)肝纖維化進(jìn)行防治。（一）治療目標(biāo)肝纖維化治療旨在阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善患者的肝臟功能與結(jié)構(gòu)，延緩肝硬化及其失代償期的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期。（二）治療方法肝纖維化治療包括肝纖維化病因治療和抗肝纖維化治療兩方面。1?病因治療：肝纖維化治療目前最重要的是病因治療。有效抑制和清除慢性肝炎病毒（HBV和HCV）、藥物根除血吸蟲感染、解除膽汁淤積或治療相關(guān)的病因、非酒精性脂肪性肝病患者控制體質(zhì)量和改善相關(guān)的代謝紊亂、酒精性肝病患者戒酒、血色病患者進(jìn)行放血治療、自身免疫性肝病患者應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療等，均可減輕肝臟持續(xù)損傷，從而促進(jìn)纖維化肝組織的修復(fù)。有不少報(bào)道提示，一些患者雖有較好的病毒學(xué)應(yīng)答，但仍有肝纖維化的存在或進(jìn)展，單純抗病毒治療不能完全解決病毒性肝炎肝纖維化的問(wèn)題。盡管有效的病因治療可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)部分肝纖維化，但僅少部分患者的肝硬化可逆轉(zhuǎn)。某些肝病缺乏病因治療方法，如自身免疫性肝炎和PBC等自身免疫性肝病無(wú)法消除病因，某些遺傳代謝性肝病也不能對(duì)因治療。故病因治療并不能完全治療肝纖維化，也未改善肝纖維化患者結(jié)局，因此，需要有效的抗肝纖維化治療。推薦意見(jiàn)10肝纖維化的病因治療是肝纖維化治療的基礎(chǔ)，肝纖維化和（或）部分肝硬化患者經(jīng)病因治療后肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)（A1）。2.抗肝纖維化治療：肝纖維化是肝組織抗損傷的修復(fù)過(guò)程，早期對(duì)肝組織的損傷修復(fù)有重要的防御作用。因此，在肝纖維化發(fā)生的早期階段以病因治療和抗炎保肝治療為主，進(jìn)展期、顯著肝纖維化期和肝硬化期時(shí)需要抗肝纖維化治療。慢性炎癥反應(yīng)是肝纖維化形成的前提和進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，抑制肝臟炎癥、肝細(xì)胞保護(hù)和抗氧化是抗肝纖維化的重要措施。甘草酸類制劑衍生于甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素，甘草酸類制劑具有類似糖皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，而無(wú)抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、肝組織炎癥和纖維化。水飛薊素是提取自水飛薊的黃酮類物質(zhì)，對(duì)肝臟具有抗炎和抗纖維化的作用。糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥和免疫反應(yīng)，多年來(lái)用于治療自身免疫性肝炎。熊去氧膽酸具有抗炎、促進(jìn)膽汁分泌和抗凋亡的作用，是治療PBC的主要藥物，可以改善肝組織纖維化。奧貝膽酸也有利膽和肝細(xì)胞保護(hù)作用，可增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)脂肪代謝，發(fā)揮抗炎和抗肝纖維化作用。多烯磷脂酰膽堿具有抗氧化和抗纖維化雙重作用，因酒精性肝病常與氧化應(yīng)激有關(guān)，氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)和纖維化，故多烯磷脂酰膽堿在酒精性肝病的治療中備受關(guān)注。這些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示有較好的抗肝纖維化作用，但人體研究數(shù)據(jù)還有限，需進(jìn)一步深入研究。推薦意見(jiàn)11目前，尚無(wú)有效和公認(rèn)的抗肝纖維化化學(xué)藥物或生物制劑，肝細(xì)胞保護(hù)■抗炎,抗氧化和利膽類藥可能有一定的治療作用(C2)。一些中成藥有一定的抗肝纖維化作用，并用于臨床治療，顯示可改善肝組織病理學(xué)，降低肝硬化靜脈曲張出血發(fā)生率等。臨床上廣泛使用的主要有扶正化瘀膠囊(片)、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片等。但尚需進(jìn)一步加強(qiáng)中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制，開展更多的多中心、規(guī)范、臨床研究，尤其是"頭對(duì)頭"比較研究臨床結(jié)局，如肝纖維化進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)、肝硬化失代償發(fā)生和死亡等，以進(jìn)一步證實(shí)其確切療效、安全性和作用特點(diǎn)。推薦意見(jiàn)12中醫(yī)中藥在抗肝纖維化治療方面有其獨(dú)特的功效，加!中藥質(zhì)?控制并開展多中心,大型■臨床研究，有助于進(jìn)一步確隊(duì)其療效和安全性(C2)。正在研究開發(fā)的抗肝纖維化治療的靶點(diǎn)和試驗(yàn)藥物很多，主要有抵抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(如厄貝沙坦和洛沙坦)、CXC趨化因子受體(CXCchemokinereceptor,CCR)2和CCR5雙重拮抗劑(cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制劑(emricasan)、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1抑制劑(selonsertib)、瘦素的天然反向調(diào)節(jié)劑脂聯(lián)素、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-Y核受體的合成配體噻唑烷二酮類、胰高糖素樣肽-1類似物利拉魯肽、抑制TGF-p1和可溶性受體拮抗劑或蛋白酶(如羥尼酮)、脯氨酰羥化酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1抗體、松弛素(serelaxin)、內(nèi)皮素-1拮抗劑或受體拮抗劑、賴氨酰氧化酶樣蛋白2抗體(GS-6624)、肝細(xì)胞保護(hù)劑肝細(xì)胞核因子1a和4a等。這些藥物尚處在臨床前和臨床試驗(yàn)階段，期待有好的療效和安全性。目前，抗肝纖維化藥物開發(fā)仍面臨很大挑戰(zhàn)，主要是由于肝纖維化的形成過(guò)程和機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，且個(gè)體之間存在較大差異。因此，迄今尚無(wú)有效的化學(xué)藥物和生物制劑用于臨床治療。臨床試驗(yàn)存在的主要問(wèn)題有：慢性肝病肝纖維化一般病程較長(zhǎng)，臨床試驗(yàn)不易將生存獲益或臨床失代償事件發(fā)生減少作為臨床終點(diǎn)；發(fā)現(xiàn)新的藥物需要長(zhǎng)期(8.5?14.0年)和大量經(jīng)濟(jì)投入；現(xiàn)在的抗肝纖維化藥物試驗(yàn)仍需要肝活檢判斷療效，亟需理想的生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)以縮短試驗(yàn)間期和無(wú)創(chuàng)性評(píng)估1.抗肝纖維化藥物臨床試驗(yàn)患者的選擇：確定抗肝纖維化治療候選者入選標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，由于非酒精性脂肪性肝炎目前沒(méi)有有效的病因治療藥物，當(dāng)前正在進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行的大多數(shù)臨床試驗(yàn)都是針對(duì)非酒精性脂肪性肝炎。選擇哪些患者參加臨床試驗(yàn)，將主要由候選藥物的作用機(jī)制決定。選擇顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化（Ishak3至5期）患者，可能更易于觀察藥物的療效。2.關(guān)于基礎(chǔ)治療和合并用藥：在治療肝纖維化新藥臨床研究中，要充分考慮到病因治療對(duì)于抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程的重要性，應(yīng)以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，并根據(jù)肝纖維化及其原發(fā)病規(guī)范、公認(rèn)的治療原則，制定合理的治療方案。針對(duì)病因的治療應(yīng)科學(xué)、規(guī)范。同時(shí)，應(yīng)充分考慮到基礎(chǔ)治療中不同藥物或給藥方法對(duì)疾病可能帶來(lái)的不同影響。因此，在相關(guān)新藥的研究中，對(duì)于目標(biāo)人群、藥物、劑量，以及無(wú)法耐受或產(chǎn)生耐藥后的后續(xù)治療方案等均應(yīng)有明確、合理的限定，做到固定、統(tǒng)一治療方案和治療流程，以盡量消除對(duì)藥物療效分析評(píng)價(jià)的可能干擾和不利因素。研究結(jié)束后，也應(yīng)充分評(píng)估患者基礎(chǔ)治療對(duì)于療效分析的影響。一般認(rèn)為，抗炎保肝藥物如甘草酸類和水飛薊素類等藥物具有一定的抗肝纖維化作用。在新藥的臨床研究中，對(duì)于是否可以合并使用這類藥物，以及用藥的時(shí)長(zhǎng)應(yīng)有明確、統(tǒng)一的規(guī)定，并應(yīng)充分考慮到合并使用上述藥物對(duì)新藥療效評(píng)價(jià)可能的混雜影響。應(yīng)詳細(xì)記錄所有伴隨用藥的通用名、單次服用劑量和單位、服藥頻率和給藥途徑、開始和結(jié)束日期，以及給藥原因等。推薦意見(jiàn)13以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，應(yīng)選擇顯著肝纖維化,進(jìn)展期肝纖維化或早期Iff^dshak3至5期)患者觀察藥物的療效(B1)。3.對(duì)照組設(shè)置和對(duì)照藥物選擇：因目前尚無(wú)公認(rèn)、有效的肝纖維化治療化學(xué)藥物和生物制劑，無(wú)”陽(yáng)性藥物"對(duì)照。因此，臨床研究可設(shè)立安慰劑對(duì)照組。4.療程：肝纖維化發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)緩慢的過(guò)程，其逆轉(zhuǎn)也同樣需要較長(zhǎng)時(shí)間。因此，抗肝纖維化藥物治療給藥周期和觀察療程應(yīng)＞12個(gè)月，或者更長(zhǎng)的時(shí)間。推薦意見(jiàn)14抗肝纖維化療程應(yīng)212個(gè)月或者更長(zhǎng)時(shí)間，最好設(shè)立安慰劑對(duì)照(B1)。5.主要指標(biāo)、次要指標(biāo)和相關(guān)要求：療效確證性試驗(yàn)中，應(yīng)以肝組織病理學(xué)改變作為主要指標(biāo)進(jìn)行療效研究和評(píng)價(jià)。次要指標(biāo)可考慮以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，采用肝纖維化血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)和超聲、CT、MRI、TE等檢查。進(jìn)行肝組織病理學(xué)研究的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，臨床研究總病