環(huán)氧化酶理論以及臨

發(fā)現(xiàn)COX同功酶的過第一次提出同功酶存Flower,Vane,Nature證明有同功酶存Xieetal.,ProcNatlAcadSciKujubuetal.,JBiolChemOBanionetal.,JBiolChem COX理論假Xie,Robertson,Simmons,DrugDevResMeade,Smith,DeWitt,JBiolChem1993Vane,Nature1994COX-1和COX-2的分類依據(jù)活性位點不COXCOX概念--SirJohnCOX環(huán)氧化素非甾體抗炎鎮(zhèn)痛2POX過氧化物TXA2血栓形血管收縮NSAID分NSAID分NSAID分NSAID分COXCOX1995內(nèi)毒素,細(xì)胞因子原血栓素(血小板(胃腸粘膜素(腎炎 非甾體類藥抗抗炎鎮(zhèn)痛作NSAIDNSAIDCOX-1選擇非選擇COX-2選擇(ASA類似物低劑量ASA,羧酸ind,flu,烯醇酸(昔康類炎痛喜美洛昔磺基苯胺尼美舒昔布SC-(塞來昔布的異構(gòu)體COX-COX-從到臨床Sir從到臨床發(fā)現(xiàn)COX理NSAID的未來選擇性COX-2抑制選擇性COX2抑制劑在治療中具有明顯的優(yōu)受性并且保持了原有NSAID的抗炎鎮(zhèn)痛療效。劑減毒性方面不容置其他的臨床資料顯示新的選劑減毒性方面不容置試管內(nèi)藥理試驗結(jié)果試管內(nèi)藥理試驗結(jié)果=臨床結(jié)果臨床治試管酶抑COX-1和COX-的抑制COX-1和COX-的抑制比

/體PG合成的抑組織水抑制比

療和副作等效劑副作用的選擇性COX-2抑制對應(yīng)用最初的重組酶方法來測試藥物COX2對然而應(yīng)用人全血細(xì)胞然而應(yīng)用人全血細(xì)胞分析法測試塞來昔布與美洛昔康相似COX2的抑制程度是對COX1的抑制程度的 ICIC50COX-2/IC50COX-1COX-濃COX-濃COX-COX濃抑制抑制COXCOX0-10-COXCOX0-10- 10-Log0-10- 10- Log%Hemmung%Hemmung各種0-10-410-310-210-0-10-410-310-210-100 102Log0%Hemmung%Hemmung-10-10--10-10-Log抑制80%的COX2時COX1的抑制40種抑制80%的COX2時COX1的抑制40種NSAIDs在人全血細(xì)胞分析法中，治療（IC80）時，對COX-1抑制程度的研究提—治療濃度時，莫比可?選擇性抑制COX-0 L-745sulindacL-745sulindacniflumicacidsodium

COX-1wCOX-2ww

nnnn15mg,ss:Cmin- 1.10 - 選擇性COX-2抑制選擇性的COX2抑制劑給治療帶來新的希望。盡管們抗炎效果上傳統(tǒng)的NSAID相似，但是，大量的臨床資料清楚地顯示美洛昔康提的臨床資料清楚地顯示美洛昔康提，雖然 過劑量下還是會抑制COX1。提示COX-2高高‘安全系 =胃腸道耐受COX-2COX-2抑制劑選擇性COX-2抑制不抑制血小選擇性COX-2抑制劑不影 時羅非昔 美洛昔 塞來昔美洛昔康的胃腸道安全性—OA患者的一項隨機(jī)、雙盲試*雙氯芬酸100美洛昔康15選擇性COX-2抑制劑GIPOB的性選擇性COX-2抑制劑GIPOB的性嚴(yán)重胃腸道不良—美洛昔康的臨床結(jié)胃腸道不良反應(yīng)—美洛昔康的臨床結(jié)嚴(yán)重胃腸道不良—塞來昔布的臨床結(jié)6個月試12個月試CLASS試塞來昔布在KM曲線上的主Kaplan-MeierEstimatorforCSUGIE(POB)12個月Kaplan-MeierEstimatorforCSUGIE(POB)12個月(N=7968)試驗中前6個月數(shù)據(jù)(n=4573,布洛雙氯芬塞來昔天發(fā)

CLASS試塞來昔布6個月時POB發(fā)生率低于但12個月的數(shù)據(jù)未顯示這樣的優(yōu)越Kaplan-MeierEstimatorforCSUGIE布洛塞來昔 雙氯芬率（P值 天選擇性COX-2抑制低于布洛芬，但和雙氯芬酸沒有區(qū)選擇性COX-2抑制低于布洛芬，但和雙氯芬酸沒有區(qū)12選擇性COX-2抑制—羅非昔布的嚴(yán)重胃腸道不良反低于萘普221537831510146MI204嚴(yán)重的4897163756121普通3201449來自于來自于VIGOR有關(guān)選擇性NSAIDs在PUBs上的問有關(guān)選擇性NSAIDs在PUBs上的問 選擇性COX-2抑制劑的GI副作用總選擇性選擇性COX-2MassBalanceandDistributionofSelectiveCOX-% ofRofecoxib1 withoutpatlyeves -15 P450 429L(Vss FDA的論胃鏡發(fā)現(xiàn)和GI副作不一 6有關(guān)選擇性COX-2血栓副作用的薈 22mg 22mgg昔

心血管不良反應(yīng)—美洛昔康的臨床結(jié)高度選擇性COX-2抑制劑心血管副作—塞來昔布的臨床結(jié)MI

4 高度選擇性COX-2抑制劑心血管副作24—羅非24高度選擇性COX-2抑制劑心血管副作—羅非昔布的臨床結(jié)高度選擇性COX-2抑制劑心血管副作—羅非昔布的臨床結(jié)28 6 高度選擇性COX-2抑制劑心血管副作—羅非昔布的臨床結(jié)IMPROVE試IMPROVE試MELISSA試莫比可國內(nèi)臨床IMPROVEIMPROVE目的：對美洛昔康(莫比可)治療OA的評價方法：隨機(jī)，開放，多中心，試驗周期6個時間：1998年10-2000年5在進(jìn)在進(jìn)2001年2001年6月，EULAR會EULAR2001IMPROVEIMPROVEIMPROVE試驗：羅非昔塞來昔萘普羅非昔塞來昔萘普雙氯芬炎痛喜萘丁美依托度舒林惡丙布洛奧濕結(jié)結(jié)IMPROVEIMPROVE試驗：美洛昔康(莫比可)完成率高于對照組ITTpatient=randomized+tookatleast1doseofmedication+atleastonepost-doseEULAR IMPROVEIMPROVE試美洛昔康(莫比可)組高于常規(guī)治療

67%

美洛昔康(莫比可 常規(guī)治療 EULAR IMPROVEIMPROVE美洛昔康(莫比可)N成成功成 成功 N成成功成 成功 羅非昔 塞來昔萘普總雙氯芬與對照藥比較，美洛昔康炎痛喜莫比可)的成功率最萘丁美依托度舒林8惡丙布洛7奧濕5EULAR

美洛昔康(莫比可IMPROVEIMPROVE美洛昔康(莫比可)EULAR IMPROVEIMPROVE美洛昔康(莫比可)失

天EULAR IMPROVEIMPROVEN%美洛昔康(莫比可N%美洛昔康(莫比可0羅非昔塞來昔IMPROVEIMPROVE試驗因缺乏療效引起的換藥率

天 EULAR IMPROVEIMPROVE試驗因副作用引起的換藥率因 副作用起的累積換藥率 天 EULAR IMPROVEIMPROVE試驗WOMAC美洛昔康(莫比可)美洛昔康(莫 常規(guī)治療基線WOMAC評分--(LSmean(LSmean+

-9.6

EULAR 對治療的滿IMPROVE對治療的滿美洛昔康(莫比可)組高于常規(guī)治療VAS評

治療后一個月

治療后六個月(LSmean(LSmean+* 0

美洛昔 常規(guī)治 美洛昔 常規(guī)治療低低數(shù)值代表滿意度EULAR IMPROVE試作率

美洛昔康(莫比可)組少于常規(guī)治療總副作用總副作用*常規(guī)治療美洛昔康(莫比可 天率

IMPROVE試GI不良事件美洛昔康(莫比可)組少于常規(guī)治療GI不良事件pp=常規(guī)治療美洛昔康(莫比可 天胃腸道耐受IMPROVE胃腸道耐受美洛昔康(莫比可)優(yōu)于常規(guī)治療胃腸道不反良反應(yīng)發(fā)率腹 消化不良 腹痛EULAR IMPROVE布羅非昔布再內(nèi)的常規(guī)治療美洛昔康(莫比可布羅非昔布再內(nèi)的常規(guī)治療引起的換藥率低于常規(guī)治療美洛昔康(莫比引起的換藥率低于常規(guī)治療常規(guī)治療美洛昔康(莫比可)組的胃腸道耐受常規(guī)治療COX-2抑制比率是否越高越好非昔布都有確切COX2選擇性抑制劑非昔布都有確切COX2選擇性抑制劑胃腸道安全性高嚴(yán)重心血管不良在臨床試驗中嚴(yán)重心血管不良以以上的現(xiàn)象值得我們對COX-1和COX-2有一個對COX-1和COX-2的再認(rèn)尚未解決的問是否COX2在生理學(xué)中起作用如何完善靶組織測試系統(tǒng)（胃腸道，關(guān)節(jié)滑液COX1和COX 用其它識對COX-1和COX-2的再識新的認(rèn) 既是要素酶也是誘導(dǎo) 既是誘導(dǎo)酶也是要素參與炎癥，并有加重炎 在正常胃腸組織也有表達(dá)的作用 對維持黏膜完整性發(fā)揮作用對COX-1和COX-2的再認(rèn)COX-1既是要素酶也是誘導(dǎo)識對COX-1和COX-2的再識COX-2既是誘導(dǎo)酶也是要素酶（COX和胃識對COX-1和COX-2的再識COX-2既是誘導(dǎo)酶也是要素

（COX和腎T細(xì)胞發(fā)骨小梁形胃粘T細(xì)胞發(fā)骨小梁形胃粘膜損傷愈腎功能的修素PGE2,PGI2,發(fā)炎胃粘膜保腎功血小板功調(diào)節(jié)血COX-素PGE2,PGI2,發(fā)疼發(fā)COX-臨床是最重要臨床是最重要由此引出的問題是傳統(tǒng)的非選擇性地