EGFR突變陽性患者的臨床治療選擇課件

EGFR突變陽性患者的臨床治療選擇僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考444,926.0222016年9月19日-2017年9月18日EGFR突變陽性患者的臨床治療選擇僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考精準(zhǔn)治療，檢測(cè)先行支修益等.中華腫瘤雜志2015;37(1):67-78.對(duì)于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他類型肺癌，在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)等基因突變檢測(cè)精準(zhǔn)治療，檢測(cè)先行支修益等.中華腫瘤雜志2015;37十個(gè)臨床驗(yàn)證，TKI單藥治療

是EGFR基因突變陽性患首選ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.研究治療患者例數(shù)中位PFS(月)RR(%)IPASS吉非替尼vs.

卡鉑-紫杉醇132vs.1299.5vs.6.371.2vs.47.3WJTOG3405吉非替尼vs.順鉑-多西他賽86vs.869.2vs.6.362.1vs.32.2NEJ002吉非替尼vs.

卡鉑-紫杉醇114vs.11410.8vs.5.473.7vs.30.7OPTIMAL厄洛替尼vs.卡鉑-吉西他濱82vs.7213.1vs.4.683vs.36First-Signal吉非替尼vs.順鉑-吉西他濱26vs.168.0vs.6.384.6vs.37.5EURTAC厄洛替尼

vs.順鉑-多西他賽/吉西他濱86vs.879.7vs.5.258vs.15LUX-Lung3阿法替尼

vs.順鉑-培美曲塞230vs.11511.1vs.6.956vs.23LUX-Lung6阿法替尼vs.

順鉑-吉西他濱242vs.12211.0vs.5.666.9vs.23ENSURE厄洛替尼vs.順鉑-吉西他濱110vs.10711.0vs.5.562.7vs.33.6CONVINCE1?？颂婺醰s.培美曲塞-順鉑148vs.137296dvs.219d64.8vs.33.8十個(gè)臨床驗(yàn)證，TKI單藥治療

是EGFR基因突變陽性患首選ZNCCN指南顯示，

TKI是明確EGFR突變患者唯一推薦NCCNGuidelines?Non-SmallCellLungCancerNCCNEvidenceBlocksTM,Version4.2016.……NCCN指南顯示，

TKI是明確EGFR突變患者唯一推薦NCCSCO肺癌指南推薦，常規(guī)檢測(cè)+TKI首選EGFR常規(guī)檢測(cè)EGFR-TKI作為EGFRM+aNSCLC首選分子分型基本策略可選策略晚期NSCLC組織學(xué)診斷后需保留足夠組織進(jìn)行分子檢測(cè)，根據(jù)分子分型指導(dǎo)治療非鱗癌EGFR突變ARMS法檢測(cè)(1類證據(jù))ALK融合基因Ventana免疫組化檢測(cè)(1類證據(jù))如果組織標(biāo)本不足或難以獲得，可利用血漿游離DNAARMS法檢測(cè)EGFR突變(2A類證據(jù))ALKFISH或RT-PCR法檢測(cè)(2A類)ROS1檢測(cè)(2Al類證據(jù))鱗癌EGFRARMS法檢測(cè)(1類證據(jù))基本策略可選策略一線治療PS=0-2一代EGFRTKI(1類證據(jù))吉非替尼、厄洛替尼+化療(交替或同步)(PS=0-1)(2A類證據(jù))含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗(非鱗癌)(2A類證據(jù))——肺癌指南發(fā)布CSCO肺癌指南推薦，常規(guī)檢測(cè)+TKI首選EGFR常規(guī)檢測(cè)E臨床上的EGFR-TKI我們?cè)撨x哪個(gè)？臨床上的EGFR-TKI我們?cè)撨x哪個(gè)？目前臨床上的EGFR-TKI通用名稱吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺峄瘜W(xué)名易瑞沙（吉非替尼）厄洛替尼埃克替尼NA生產(chǎn)廠家阿斯利康羅氏貝達(dá)勃林格殷格翰分子式C22H24ClFN4O3C22H23N3O4HClC22H21N3O4HClC32H33ClFN5O11

分子量446.90429.9427.88718.1T1/2(小時(shí))4836.26-822.3-47.1治療窗225-700mg/d100-150mg/d300-1875mg/dNACYP代謝酶系的影響CYP3A4,2D6CYP3A4/5，CYP1A2CYP2C19并非CYP代謝酶系的抑制劑或誘導(dǎo)劑(體外研究)oNNNHNooClFNNHNNiJ,ZhangL.ChinMedJ(Engl)2016;129(3):332-340.KeatingGM.Drugs2014;74(2):207-221.EngleJA,etal.AmJHealthSystPharm2014;71(22):1933-1938.鹽酸厄洛替尼片說明書2013年12月05日版;吉非替尼片說明書2015年02月13日版.ChenX,etal.PLoSOne2014;9(5):e95897.目前臨床上的EGFR-TKI通用名稱吉非替尼厄洛替尼埃克替尼各TKI對(duì)于一線突變陽性患者中位PFS相當(dāng)ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺醡PFS(月)各TKI對(duì)于一線突變陽性患者中位PFS相當(dāng)ZhouC,Y各TKI對(duì)于一線突變陽性患者緩解率相當(dāng)ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺酧RR(%)各TKI對(duì)于一線突變陽性患者緩解率相當(dāng)ZhouC,Yao目前研究顯示，各TKI療效相當(dāng)研究比較藥物入組例數(shù)中位PFS(月)ORR(%)CTONG0901吉非替尼vs.厄洛替尼128vs.12810.4vs.13.0p=0.152.3vs.56.3p=0.53WJOG5108L吉非替尼vs.厄洛替尼279vs.2806.5vs.7.5p=0.25745.9vs.44.1P=0.686ICOGEN吉非替尼vs.?？颂婺?96vs1993.4vs.4.6p=0.1327.2vs27.6p=0.91LUX-LUNG7吉非替尼

vs.阿法替尼159vs.16010.9vs.11.0p=0.01756vs.70p=0.0083YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.UrataY,etal.JClinOncol2016;34:10.1200/JCO.2015.63.4154.ShiY,etal.LancetOncol2013;14(10):953-961.ParkK,etal.LancetOncol2016;17(5):577-589.目前研究顯示，各TKI療效相當(dāng)研究比較藥物入組例數(shù)中位PFS一代二代TKI的頭對(duì)頭比較：LUX-Lung7研究設(shè)計(jì)如果研究者認(rèn)為有確切的益處，則疾病進(jìn)展后仍可接受治療RECIST(實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))評(píng)估分別在治療后的第4周和第8周進(jìn)行，之后每8周評(píng)估一次；至64周時(shí)，每12周進(jìn)行一次評(píng)估主要研究目的：評(píng)估阿法替尼vs.吉非替尼治療后PFS、TTF以及OS*的危險(xiǎn)度比(HR)*中心或局部檢驗(yàn)#劑量修改為50mg；30mg及20mg可用于符合處方信息的情況O'ByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.肺腺癌IIIB/IV期腫瘤組織存在EGFR

突變(Del19和/或L858R)*無進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性疾病治療史ECOGPS0/1阿法替尼40mg，每日一次#吉非替尼250mg，每日一次1:1分層分析：突變類型(Del19/L858R)腦轉(zhuǎn)移(存在/無)主要終點(diǎn)PFSTTFOS次要終點(diǎn)ORR至緩解時(shí)間緩解持續(xù)時(shí)間疾病控制持續(xù)時(shí)間腫瘤縮小HRQoL一代二代TKI的頭對(duì)頭比較：LUX-Lung7研究設(shè)計(jì)如果LUX-Lung7：亞裔人群中，

阿法替尼的PFS與易瑞沙相似阿法替尼(n=94)吉非替尼(n=88)中位PFS，月11.011.0HR(95%,Cl)0.76(0.54-1.06)P值0.1014亞裔患者0612182430364200.20.40.60.81.0PFS時(shí)間(月)O'ByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.LUX-Lung7：亞裔人群中，

阿法替尼的PFS與易瑞沙LUX-Lung7：亞裔人群中，無論何種類型的

EGFR基因突變，阿法替尼的療效與易瑞沙相似O'ByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.突變類型阿法替尼(n=54)吉非替尼(n=50)EGFR外顯子19DELORR(%)7268PFSHR0.68(0.44-1.05)PFSP值0.08EGFR外顯子21L858RORR(%)6842PFSHR0.88(0.52-1.50)PFSP值0.63LUX-Lung7：亞裔人群中，無論何種類型的

EGFR基各種比較顯示，目前各個(gè)TKI在療效上表現(xiàn)相當(dāng)，那么在安全性上是否會(huì)有不同呢？各種比較顯示，目前各個(gè)TKI在療效上表現(xiàn)CTONG0901：對(duì)于EGFR突變陽性患者，

易瑞沙組沒有發(fā)生≥3級(jí)不良事件YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.易瑞沙(n=128)(%)厄洛替尼(n=128)(%)所有級(jí)別≥3級(jí)所有級(jí)別≥3級(jí)皮疹62.50.069.52.3咳嗽29.70.023.40.0腹瀉18.80.017.20.0手足綜合征12.50.06.30.0指甲改變12.50.00.0厭食11.70.00.0ALT升高0.0膽紅素升高10.20.02.3皮膚干燥8.60.00.0安全性：≥3級(jí)不良事件發(fā)生率CTONG0901：對(duì)于EGFR突變陽性患者，

易瑞沙組沒有一線突變陽性患者的治療應(yīng)綜合考慮療效和安全性一線突變陽性患者的治療應(yīng)綜合考慮療效和安全性2016NCCN指南推薦：易瑞沙是較阿法替尼

更具治療性價(jià)比的EGFR-TKINCCNGuidelines?Non-SmallCellLungCancerNCCNEvidenceBlocksTM,Version4.2016.阿法替尼易瑞沙療效安全性證據(jù)質(zhì)量證據(jù)一致性藥物經(jīng)濟(jì)性54321療效安全性證據(jù)質(zhì)量證據(jù)一致性藥物經(jīng)濟(jì)性54321NCCN指南評(píng)價(jià)：易瑞沙在療效和安全性方面都較阿法替尼有明顯的優(yōu)勢(shì)2016NCCN指南推薦：易瑞沙是較阿法替尼

更具治療性價(jià)小結(jié)對(duì)于明確的EGFR突變陽性患者，TKI是目前推薦的一線首選治療方案對(duì)于明確的EGFR突變陽性患者，目前的一代、二代TKI整體療效相當(dāng)同時(shí)，易瑞沙具有良好的安全性，不良事件可預(yù)測(cè)可管理選擇一線治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮療效與安全性，易瑞沙是目前NCCN指南的優(yōu)選推薦方案小結(jié)對(duì)于明確的EGFR突變陽性患者，TKI是目前推薦的一TKI出現(xiàn)耐藥后該怎么辦？TKI出現(xiàn)耐藥后該怎么辦？NCCN(2016)：EGFR-TKI耐藥處理原則NCCNGuidelines?Non-SmallCellLungCancerNCCNEvidenceBlocksTM,Version4.2016.……NCCN(2016)：EGFR-TKI耐藥處理原則NCC非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展疾病控制3個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(>2分)癥狀評(píng)分=2緩慢進(jìn)展疾病控制6個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(2分)癥狀評(píng)分1局部進(jìn)展疾病控制3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評(píng)分1化療持續(xù)TKI化療持續(xù)TKI治療+局部治療YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)EGFR-TKI治療NS靶向藥物獲得性耐藥——透過現(xiàn)象看本質(zhì)影像學(xué)進(jìn)展是判斷耐藥的標(biāo)準(zhǔn)臨床耐藥是判斷耐藥的線索和補(bǔ)充分子耐藥能明確具體耐藥機(jī)制，指導(dǎo)后續(xù)治療GallantJN,etal.CancerDiscov2015;5(11):1155-1163.HataAN,etal.NatMed2016;22(3):262-269.靶向藥物獲得性耐藥——透過現(xiàn)象看本質(zhì)影像學(xué)進(jìn)展是判斷耐藥的標(biāo)明確耐藥機(jī)制是制定耐藥后治療策略的關(guān)鍵機(jī)制不明METamplification3%Smallcell+MET1%Smallcell1%Smallcell+T790M2%MET+T790M3%Unknown18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%GarrawayLA,JannePA.CancerDiscov2012;2(3):214-216.YuHA,etal.ClinCancerRes2013;19(8):2240-2247.明確耐藥機(jī)制是制定耐藥后治療策略的關(guān)鍵機(jī)制不明METamp通過二次活檢或液體活檢明確TKI耐藥機(jī)制疾病進(jìn)展是否有臨床顯著性？疾病進(jìn)展后繼續(xù)TKI再次活檢是否可行？考慮cfDNAEGFR檢測(cè)T790M陽性轉(zhuǎn)換為第三代EGFRTKI篩查其他耐藥機(jī)制，如C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF是否有可獲得的臨床研究？開始化療±EGFRTKIT790M陰性是否為局部疾病進(jìn)展？組織學(xué)檢查EGFR檢測(cè)疾病進(jìn)展后繼續(xù)TKI篩查其他耐藥機(jī)制，如C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF否是監(jiān)測(cè)否否是局部消融治療CNSvs.顱外SRS,RT,Cryo,RFA,手術(shù)是獲得組織血漿T790M+血漿T790M-PD未獲得組織TanDS,etal.JThoracOncol2016;11(7):946-963.關(guān)鍵：明確患者是哪種TKI耐藥，采取對(duì)應(yīng)的治療方案！通過二次活檢或液體活檢明確TKI耐藥機(jī)制疾病進(jìn)展是否有臨床顯小結(jié)TKI耐藥后的處理應(yīng)參照指南推薦進(jìn)行通過二次活檢或液體活檢明確耐藥機(jī)制，進(jìn)而給予對(duì)應(yīng)的治療是未來的方向小結(jié)TKI耐藥后的處理應(yīng)參照指南推薦進(jìn)行[適應(yīng)癥]本品單藥適用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療(見【注意事項(xiàng)】)。本品單藥適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。[用法用量]本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。當(dāng)不能整個(gè)片劑給藥時(shí)，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量(見[不良反應(yīng)])。[不良反應(yīng)]最常見(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(yīng)(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的第一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(按照美國國立癌癥研究所[NCI]通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[CTC]3或4級(jí))。因ADR停止治療的患者有約3%。詳見產(chǎn)品說明書。易瑞沙簡(jiǎn)明處方[適應(yīng)癥]易瑞沙簡(jiǎn)明處方[禁忌]己知對(duì)該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。[注意事項(xiàng)]當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療時(shí)，推薦對(duì)所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)。如果腫瘤標(biāo)本不可評(píng)估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。只能使用經(jīng)論證可用于測(cè)定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測(cè)方法，檢測(cè)方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測(cè)定結(jié)果。非吸煙、組織學(xué)類型為腺癌、女性或亞裔更可能從本品的治療中獲益。這些臨床特點(diǎn)也和較高的腫瘤EGFR突變陽性率相關(guān)。觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報(bào)告(見[不良反應(yīng)])。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用本品，并對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。已觀察到肝功能檢查異常(包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，膽紅素升高)(見[不良反應(yīng)]),偶見有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。已報(bào)道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(InternationalNormalisedRatio,國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件(見[不良反應(yīng)])。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或INR的改變。能顯著而持續(xù)升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效(見[藥物相互作用])。

僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考詳細(xì)處方資料備索易瑞沙簡(jiǎn)明處方[禁忌]己知對(duì)該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者如向阿斯利康中國報(bào)告不良事件，請(qǐng)通過以下方式溝通：郵件China.AZDrugSafety@或免費(fèi)熱線4008208116或直線電斯利康(中國)

地址：上海浦東張江高科技園區(qū)亮景路199號(hào)郵編：201203電話：(+86-21)60302288傳真：(+86-21)58385159不良事件報(bào)告如向阿斯利康中國報(bào)告不良事件，請(qǐng)通過以下方式溝通：郵件不良事謝

謝！謝 謝！EGFR突變陽性患者的臨床治療選擇僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考444,926.0222016年9月19日-2017年9月18日EGFR突變陽性患者的臨床治療選擇僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考精準(zhǔn)治療，檢測(cè)先行支修益等.中華腫瘤雜志2015;37(1):67-78.對(duì)于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他類型肺癌，在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)等基因突變檢測(cè)精準(zhǔn)治療，檢測(cè)先行支修益等.中華腫瘤雜志2015;37十個(gè)臨床驗(yàn)證，TKI單藥治療

是EGFR基因突變陽性患首選ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.研究治療患者例數(shù)中位PFS(月)RR(%)IPASS吉非替尼vs.

卡鉑-紫杉醇132vs.1299.5vs.6.371.2vs.47.3WJTOG3405吉非替尼vs.順鉑-多西他賽86vs.869.2vs.6.362.1vs.32.2NEJ002吉非替尼vs.

卡鉑-紫杉醇114vs.11410.8vs.5.473.7vs.30.7OPTIMAL厄洛替尼vs.卡鉑-吉西他濱82vs.7213.1vs.4.683vs.36First-Signal吉非替尼vs.順鉑-吉西他濱26vs.168.0vs.6.384.6vs.37.5EURTAC厄洛替尼

vs.順鉑-多西他賽/吉西他濱86vs.879.7vs.5.258vs.15LUX-Lung3阿法替尼

vs.順鉑-培美曲塞230vs.11511.1vs.6.956vs.23LUX-Lung6阿法替尼vs.

順鉑-吉西他濱242vs.12211.0vs.5.666.9vs.23ENSURE厄洛替尼vs.順鉑-吉西他濱110vs.10711.0vs.5.562.7vs.33.6CONVINCE1?？颂婺醰s.培美曲塞-順鉑148vs.137296dvs.219d64.8vs.33.8十個(gè)臨床驗(yàn)證，TKI單藥治療

是EGFR基因突變陽性患首選ZNCCN指南顯示，

TKI是明確EGFR突變患者唯一推薦NCCNGuidelines?Non-SmallCellLungCancerNCCNEvidenceBlocksTM,Version4.2016.……NCCN指南顯示，

TKI是明確EGFR突變患者唯一推薦NCCSCO肺癌指南推薦，常規(guī)檢測(cè)+TKI首選EGFR常規(guī)檢測(cè)EGFR-TKI作為EGFRM+aNSCLC首選分子分型基本策略可選策略晚期NSCLC組織學(xué)診斷后需保留足夠組織進(jìn)行分子檢測(cè)，根據(jù)分子分型指導(dǎo)治療非鱗癌EGFR突變ARMS法檢測(cè)(1類證據(jù))ALK融合基因Ventana免疫組化檢測(cè)(1類證據(jù))如果組織標(biāo)本不足或難以獲得，可利用血漿游離DNAARMS法檢測(cè)EGFR突變(2A類證據(jù))ALKFISH或RT-PCR法檢測(cè)(2A類)ROS1檢測(cè)(2Al類證據(jù))鱗癌EGFRARMS法檢測(cè)(1類證據(jù))基本策略可選策略一線治療PS=0-2一代EGFRTKI(1類證據(jù))吉非替尼、厄洛替尼+化療(交替或同步)(PS=0-1)(2A類證據(jù))含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗(非鱗癌)(2A類證據(jù))——肺癌指南發(fā)布CSCO肺癌指南推薦，常規(guī)檢測(cè)+TKI首選EGFR常規(guī)檢測(cè)E臨床上的EGFR-TKI我們?cè)撨x哪個(gè)？臨床上的EGFR-TKI我們?cè)撨x哪個(gè)？目前臨床上的EGFR-TKI通用名稱吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺峄瘜W(xué)名易瑞沙（吉非替尼）厄洛替尼?？颂婺酦A生產(chǎn)廠家阿斯利康羅氏貝達(dá)勃林格殷格翰分子式C22H24ClFN4O3C22H23N3O4HClC22H21N3O4HClC32H33ClFN5O11

分子量446.90429.9427.88718.1T1/2(小時(shí))4836.26-822.3-47.1治療窗225-700mg/d100-150mg/d300-1875mg/dNACYP代謝酶系的影響CYP3A4,2D6CYP3A4/5，CYP1A2CYP2C19并非CYP代謝酶系的抑制劑或誘導(dǎo)劑(體外研究)oNNNHNooClFNNHNNiJ,ZhangL.ChinMedJ(Engl)2016;129(3):332-340.KeatingGM.Drugs2014;74(2):207-221.EngleJA,etal.AmJHealthSystPharm2014;71(22):1933-1938.鹽酸厄洛替尼片說明書2013年12月05日版;吉非替尼片說明書2015年02月13日版.ChenX,etal.PLoSOne2014;9(5):e95897.目前臨床上的EGFR-TKI通用名稱吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岣鱐KI對(duì)于一線突變陽性患者中位PFS相當(dāng)ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺醡PFS(月)各TKI對(duì)于一線突變陽性患者中位PFS相當(dāng)ZhouC,Y各TKI對(duì)于一線突變陽性患者緩解率相當(dāng)ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺酧RR(%)各TKI對(duì)于一線突變陽性患者緩解率相當(dāng)ZhouC,Yao目前研究顯示，各TKI療效相當(dāng)研究比較藥物入組例數(shù)中位PFS(月)ORR(%)CTONG0901吉非替尼vs.厄洛替尼128vs.12810.4vs.13.0p=0.152.3vs.56.3p=0.53WJOG5108L吉非替尼vs.厄洛替尼279vs.2806.5vs.7.5p=0.25745.9vs.44.1P=0.686ICOGEN吉非替尼vs.?？颂婺?96vs1993.4vs.4.6p=0.1327.2vs27.6p=0.91LUX-LUNG7吉非替尼

vs.阿法替尼159vs.16010.9vs.11.0p=0.01756vs.70p=0.0083YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.UrataY,etal.JClinOncol2016;34:10.1200/JCO.2015.63.4154.ShiY,etal.LancetOncol2013;14(10):953-961.ParkK,etal.LancetOncol2016;17(5):577-589.目前研究顯示，各TKI療效相當(dāng)研究比較藥物入組例數(shù)中位PFS一代二代TKI的頭對(duì)頭比較：LUX-Lung7研究設(shè)計(jì)如果研究者認(rèn)為有確切的益處，則疾病進(jìn)展后仍可接受治療RECIST(實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))評(píng)估分別在治療后的第4周和第8周進(jìn)行，之后每8周評(píng)估一次；至64周時(shí)，每12周進(jìn)行一次評(píng)估主要研究目的：評(píng)估阿法替尼vs.吉非替尼治療后PFS、TTF以及OS*的危險(xiǎn)度比(HR)*中心或局部檢驗(yàn)#劑量修改為50mg；30mg及20mg可用于符合處方信息的情況O'ByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.肺腺癌IIIB/IV期腫瘤組織存在EGFR

突變(Del19和/或L858R)*無進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性疾病治療史ECOGPS0/1阿法替尼40mg，每日一次#吉非替尼250mg，每日一次1:1分層分析：突變類型(Del19/L858R)腦轉(zhuǎn)移(存在/無)主要終點(diǎn)PFSTTFOS次要終點(diǎn)ORR至緩解時(shí)間緩解持續(xù)時(shí)間疾病控制持續(xù)時(shí)間腫瘤縮小HRQoL一代二代TKI的頭對(duì)頭比較：LUX-Lung7研究設(shè)計(jì)如果LUX-Lung7：亞裔人群中，

阿法替尼的PFS與易瑞沙相似阿法替尼(n=94)吉非替尼(n=88)中位PFS，月11.011.0HR(95%,Cl)0.76(0.54-1.06)P值0.1014亞裔患者0612182430364200.20.40.60.81.0PFS時(shí)間(月)O'ByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.LUX-Lung7：亞裔人群中，

阿法替尼的PFS與易瑞沙LUX-Lung7：亞裔人群中，無論何種類型的

EGFR基因突變，阿法替尼的療效與易瑞沙相似O'ByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.突變類型阿法替尼(n=54)吉非替尼(n=50)EGFR外顯子19DELORR(%)7268PFSHR0.68(0.44-1.05)PFSP值0.08EGFR外顯子21L858RORR(%)6842PFSHR0.88(0.52-1.50)PFSP值0.63LUX-Lung7：亞裔人群中，無論何種類型的

EGFR基各種比較顯示，目前各個(gè)TKI在療效上表現(xiàn)相當(dāng)，那么在安全性上是否會(huì)有不同呢？各種比較顯示，目前各個(gè)TKI在療效上表現(xiàn)CTONG0901：對(duì)于EGFR突變陽性患者，

易瑞沙組沒有發(fā)生≥3級(jí)不良事件YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.易瑞沙(n=128)(%)厄洛替尼(n=128)(%)所有級(jí)別≥3級(jí)所有級(jí)別≥3級(jí)皮疹62.50.069.52.3咳嗽29.70.023.40.0腹瀉18.80.017.20.0手足綜合征12.50.06.30.0指甲改變12.50.00.0厭食11.70.00.0ALT升高0.0膽紅素升高10.20.02.3皮膚干燥8.60.00.0安全性：≥3級(jí)不良事件發(fā)生率CTONG0901：對(duì)于EGFR突變陽性患者，

易瑞沙組沒有一線突變陽性患者的治療應(yīng)綜合考慮療效和安全性一線突變陽性患者的治療應(yīng)綜合考慮療效和安全性2016NCCN指南推薦：易瑞沙是較阿法替尼

更具治療性價(jià)比的EGFR-TKINCCNGuidelines?Non-SmallCellLungCancerNCCNEvidenceBlocksTM,Version4.2016.阿法替尼易瑞沙療效安全性證據(jù)質(zhì)量證據(jù)一致性藥物經(jīng)濟(jì)性54321療效安全性證據(jù)質(zhì)量證據(jù)一致性藥物經(jīng)濟(jì)性54321NCCN指南評(píng)價(jià)：易瑞沙在療效和安全性方面都較阿法替尼有明顯的優(yōu)勢(shì)2016NCCN指南推薦：易瑞沙是較阿法替尼

更具治療性價(jià)小結(jié)對(duì)于明確的EGFR突變陽性患者，TKI是目前推薦的一線首選治療方案對(duì)于明確的EGFR突變陽性患者，目前的一代、二代TKI整體療效相當(dāng)同時(shí)，易瑞沙具有良好的安全性，不良事件可預(yù)測(cè)可管理選擇一線治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮療效與安全性，易瑞沙是目前NCCN指南的優(yōu)選推薦方案小結(jié)對(duì)于明確的EGFR突變陽性患者，TKI是目前推薦的一TKI出現(xiàn)耐藥后該怎么辦？TKI出現(xiàn)耐藥后該怎么辦？NCCN(2016)：EGFR-TKI耐藥處理原則NCCNGuidelines?Non-SmallCellLungCancerNCCNEvidenceBlocksTM,Version4.2016.……NCCN(2016)：EGFR-TKI耐藥處理原則NCC非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展疾病控制3個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(>2分)癥狀評(píng)分=2緩慢進(jìn)展疾病控制6個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(2分)癥狀評(píng)分1局部進(jìn)展疾病控制3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評(píng)分1化療持續(xù)TKI化療持續(xù)TKI治療+局部治療YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)EGFR-TKI治療NS靶向藥物獲得性耐藥——透過現(xiàn)象看本質(zhì)影像學(xué)進(jìn)展是判斷耐藥的標(biāo)準(zhǔn)臨床耐藥是判斷耐藥的線索和補(bǔ)充分子耐藥能明確具體耐藥機(jī)制，指導(dǎo)后續(xù)治療GallantJN,etal.CancerDiscov2015;5(11):1155-1163.HataAN,etal.NatMed2016;22(3):262-269.靶向藥物獲得性耐藥——透過現(xiàn)象看本質(zhì)影像學(xué)進(jìn)展是判斷耐藥的標(biāo)明確耐藥機(jī)制是制定耐藥后治療策略的關(guān)鍵機(jī)制不明METamplification3%Smallcell+MET1%Smallcell1%Smallcell+T790M2%MET+T790M3%Unknown18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%GarrawayLA,JannePA.CancerDiscov2012;2(3):214-216.YuHA,etal.ClinCancerRes2013;19(8):2240-2247.明確耐藥機(jī)制是制定耐藥后治療策略的關(guān)鍵機(jī)制不明METamp通過二次活檢或液體活檢明確TKI耐藥機(jī)制疾病進(jìn)展是否有臨床顯著性？疾病進(jìn)展后繼續(xù)TKI再次活檢是否可行？考慮cfDNAEGFR檢測(cè)T790M陽性轉(zhuǎn)換為第三代EGFRTKI篩查其他耐藥機(jī)制，如C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF是否有可獲得的臨床研究？開始化療±EGFRTKIT790M陰性是否為局部疾病進(jìn)展？組織學(xué)檢查EGFR檢測(cè)疾病進(jìn)展后繼續(xù)TKI篩查其他耐藥機(jī)制，如C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF否是監(jiān)測(cè)否否是局部消融治療CNSvs.顱外SRS,RT,Cryo,RFA,手術(shù)是獲得組織血漿T790M+血漿T790M-PD未獲得組織TanDS,etal.JThoracOncol2016;11(7):946-963.關(guān)鍵：明確患者是哪種TKI耐藥，采取對(duì)應(yīng)的治療方案！通過二次活檢或液體活檢明確TKI耐藥機(jī)制疾病進(jìn)展是否有臨床顯小結(jié)TKI耐藥后的處理應(yīng)參照指南推薦進(jìn)行通過二次活檢或液體活檢明確耐藥機(jī)制，進(jìn)而給予對(duì)應(yīng)的治療是未來的方向小結(jié)TKI耐藥后的處理應(yīng)參照指南推薦進(jìn)行