臨床醫(yī)學(xué)1新藥研究概論課件

新藥研究概論引言Introduction先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生Leaddiscovery先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Leadoptimization新藥研究概論引言1Introduction

新藥研發(fā)R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)

藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容

先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe2NewDrugs

新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體NCEnewchemicalentities

首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)NewDrugs新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的3新藥研發(fā)過程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得潛在NCE2、臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）西藥臨床前22項(xiàng)（新藥證書，25項(xiàng)）中藥臨床前19項(xiàng)（新藥證書，22項(xiàng)）新藥研發(fā)過程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得潛4新藥研發(fā)過程3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20－30例健康受試者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，臨床藥理一類試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例新藥研發(fā)過程3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（new5新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)6新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長風(fēng)險(xiǎn)高利潤高競爭激烈新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高7Introduction

新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe8藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥9Moleculardrugdesign藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體的分子操作。Moleculardrugdesign藥物的基本屬性（10Moleculardrugdesign創(chuàng)制新藥的四要素生物靶標(biāo)的選擇檢測模型的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Moleculardrugdesign創(chuàng)制新藥的四要素11Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)12Introduction新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNew13先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。應(yīng)與hit相區(qū)別先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡稱先導(dǎo)物（Lead14藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ)分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)分子的互補(bǔ)性（complementarity）是分子識別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動(dòng)力分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)15Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸Leaddiscovery分子的多樣性16Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化Leaddiscoveryandoptimizatio17天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛18天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)19天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合20天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動(dòng)物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動(dòng)物毒素21組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)22組合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫合成八學(xué)期選修課“組合化學(xué)與新藥研究”組合合成

Combinatorialsynthesis平行23組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)組合生物合成

Combinatorialbiosynthe24組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物組合生物催化

Combinatorialbiocataly25篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選Virtualscreening篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrand26Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬27VirtualscreeningVirtualscreening28類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個(gè)；氫鍵的接受體不超過10個(gè)；計(jì)算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收?；衔锏娜嵝圆灰诉^強(qiáng)。否則會存在許多種構(gòu)象化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Ruleof29藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)力學(xué)不合理造成的決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測未知化合物的代謝命運(yùn)。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測未知物的代謝模式

藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)30毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性?；谥R的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個(gè)基于知識的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多31基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對接方法，對互補(bǔ)性好、評分高的化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無相似性的分子?；诮Y(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的32知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時(shí)要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性。知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開33Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸Leaddiscovery分子的多樣性34基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign合理藥物設(shè)計(jì)即以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)35Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受體）的三維結(jié)構(gòu)，特別是與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子的結(jié)合模式是基礎(chǔ)多種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建Structure-baseddrugdesign了解生36從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

ACE抑制劑ACE的功能將AngiotensinI從羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII將Bradykinin從羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽類天然ACE抑制劑每克分子ACE含有一克原子Zn++從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

ACE抑制劑ACE的功能37ACE抑制劑ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽類抑制劑的結(jié)合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等ACE抑制劑ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽類抑制劑的結(jié)合模38Mechanism-baseddrugdesignGABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑－氨己烯酸酶的過渡態(tài)類似物抑制劑Mechanism-baseddrugdesignGAB39反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid40反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ)反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid41反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡便、經(jīng)濟(jì)具有一定的穩(wěn)定性具有較強(qiáng)的細(xì)胞通透性能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點(diǎn)作用不與其他生物大分子反應(yīng)反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid42反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計(jì)的重要環(huán)節(jié)12－25范圍，15－20較佳反義核苷酸的類似物局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）骨架類似物（PNA等）反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid43Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化Leaddiscoveryandoptimizatio44從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑，致死合成與受體作用過程：激動(dòng)劑或拮抗劑受體結(jié)構(gòu)配體結(jié)構(gòu)腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑45H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?/p>

選定靶點(diǎn)－組胺H2受體確立研發(fā)目標(biāo)－抑制胃酸分泌藥物建立動(dòng)物篩選模型－麻醉兔灌胃從H2受體天然激動(dòng)劑－組胺入手，以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化H2受體拮抗劑類抗?jié)兯庍x定靶點(diǎn)－組胺H2受體46IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑血栓形成的關(guān)鍵步驟是纖維蛋白原與血小板IIb/IIIa受體結(jié)合。被IIb/IIIa受體識別和相互作用的主要區(qū)段是纖維蛋白原的三肽片斷Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的線形或環(huán)狀肽，是阻斷IIb/IIIa受體活化從而抑制血小板聚集的藥效團(tuán)。含有或模擬RGD結(jié)構(gòu)的肽或擬肽可作為纖維蛋白原的拮抗劑，是創(chuàng)制抗血栓藥物的一個(gè)新途徑。IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑血栓形成的關(guān)鍵步驟是纖維蛋白47生物電子等排Bioisosterism1919,Langmuir，無機(jī)化學(xué)原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體Isosteres，或譯同電異素物同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

生物電子等排Bioisosterism1919,Lang48生物電子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有機(jī)化學(xué)具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體生物電子等排Bioisosterism1921,Hück49氫化物置換規(guī)則

Hydridedisplacementtheory

從周期表中的第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成的分子或原子團(tuán)，就化學(xué)作用的觀點(diǎn)說，都可以當(dāng)作是假原子pseudoatom假原子的化學(xué)性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似氫化物置換規(guī)則

Hydridedisplacementt50生物電子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系生物電子等排Bioisosterism1932,Erle51生物電子等排Bioisosterism50′Friedman,生物電子等排外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體生物電子等排Bioisosterism50′Friedm52類似物變化的一般方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排孿藥類似物變化的一般方法剖裂物53同系物變換

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation交替alternation翻轉(zhuǎn)inversion同系物變換

HomologyprincipleA-(C54引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插55引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時(shí)，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物56合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)57大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,58改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)59誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序60共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時(shí)具有+R和+I的基團(tuán)-O-,-S-,-CH3,-CR3同時(shí)具有+R和-I的基團(tuán)-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)61孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。孿藥Twindrugs拼合原理Association62基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化活性代謝物作為先導(dǎo)物前藥設(shè)計(jì)代謝失活軟藥設(shè)計(jì)基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化63前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出藥效潛伏化概念，通過對生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemi64前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）經(jīng)共價(jià)鍵連接，生成的新化學(xué)實(shí)體。前藥的概念前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性65口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以定量吸收（98－99%）前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不超過15min）巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng)前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以66前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接67制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮68前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特異性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)延長作用時(shí)間增加水溶性前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布69提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送Site-directeddrugdelivery能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥部位特異性藥物釋放Site-specificdrugrelease雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送70ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A堿性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-內(nèi)酰胺酶ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）71軟藥Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。硬藥的軟性類似物以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥軟藥Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性72軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的通過結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速率代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低只需簡單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過程軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似73新藥研究概論引言Introduction先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生Leaddiscovery先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Leadoptimization新藥研究概論引言74Introduction

新藥研發(fā)R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)

藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容

先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe75NewDrugs

新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體NCEnewchemicalentities

首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)NewDrugs新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的76新藥研發(fā)過程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得潛在NCE2、臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）西藥臨床前22項(xiàng)（新藥證書，25項(xiàng)）中藥臨床前19項(xiàng)（新藥證書，22項(xiàng)）新藥研發(fā)過程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得潛77新藥研發(fā)過程3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20－30例健康受試者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，臨床藥理一類試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例新藥研發(fā)過程3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（new78新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)79新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長風(fēng)險(xiǎn)高利潤高競爭激烈新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高80Introduction

新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe81藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥82Moleculardrugdesign藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體的分子操作。Moleculardrugdesign藥物的基本屬性（83Moleculardrugdesign創(chuàng)制新藥的四要素生物靶標(biāo)的選擇檢測模型的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Moleculardrugdesign創(chuàng)制新藥的四要素84Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)85Introduction新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNew86先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。應(yīng)與hit相區(qū)別先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡稱先導(dǎo)物（Lead87藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ)分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)分子的互補(bǔ)性（complementarity）是分子識別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動(dòng)力分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)88Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸Leaddiscovery分子的多樣性89Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化Leaddiscoveryandoptimizatio90天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛91天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)92天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合93天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動(dòng)物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動(dòng)物毒素94組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)95組合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫合成八學(xué)期選修課“組合化學(xué)與新藥研究”組合合成

Combinatorialsynthesis平行96組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)組合生物合成

Combinatorialbiosynthe97組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物組合生物催化

Combinatorialbiocataly98篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選Virtualscreening篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrand99Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬100VirtualscreeningVirtualscreening101類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個(gè)；氫鍵的接受體不超過10個(gè)；計(jì)算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收。化合物的柔性不宜過強(qiáng)。否則會存在許多種構(gòu)象化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Ruleof102藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)力學(xué)不合理造成的決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測未知化合物的代謝命運(yùn)。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測未知物的代謝模式

藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)103毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測未知物的毒性?；谥R的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個(gè)基于知識的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。毒性的預(yù)測基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多104基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對接方法，對互補(bǔ)性好、評分高的化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無相似性的分子。基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的105知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時(shí)要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性。知識產(chǎn)權(quán)的預(yù)測化合物具備自主的知識產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開106Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸Leaddiscovery分子的多樣性107基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign合理藥物設(shè)計(jì)即以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)108Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受體）的三維結(jié)構(gòu)，特別是與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子的結(jié)合模式是基礎(chǔ)多種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建Structure-baseddrugdesign了解生109從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

ACE抑制劑ACE的功能將AngiotensinI從羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII將Bradykinin從羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽類天然ACE抑制劑每克分子ACE含有一克原子Zn++從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

ACE抑制劑ACE的功能110ACE抑制劑ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽類抑制劑的結(jié)合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等ACE抑制劑ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽類抑制劑的結(jié)合模111Mechanism-baseddrugdesignGABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑－氨己烯酸酶的過渡態(tài)類似物抑制劑Mechanism-baseddrugdesignGAB112反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid113反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。堿基配對是反義核酸作用的基礎(chǔ)反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid114反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡便、經(jīng)濟(jì)具有一定的穩(wěn)定性具有較強(qiáng)的細(xì)胞通透性能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點(diǎn)作用不與其他生物大分子反應(yīng)反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid115反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計(jì)的重要環(huán)節(jié)12－25范圍，15－20較佳反義核苷酸的類似物局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）骨架類似物（PNA等）反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid116Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化Leaddiscoveryandoptimizatio117從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑，致死合成與受體作用過程：激動(dòng)劑或拮抗劑受體結(jié)構(gòu)配體結(jié)構(gòu)腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過程：酶抑制劑118H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?/p>

選定靶點(diǎn)－組胺H2受體確立研發(fā)目標(biāo)－抑制胃酸分泌藥物建立動(dòng)物篩選模型－麻醉兔灌胃從H2受體天然激動(dòng)劑－組胺入手，以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化H2受體拮抗劑類抗?jié)兯庍x定靶點(diǎn)－組胺H2受體119IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑血栓形成的關(guān)鍵步驟是纖維蛋白原與血小板IIb/IIIa受體結(jié)合。被IIb/IIIa受體識別和相互作用的主要區(qū)段是纖維蛋白原的三肽片斷Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的線形或環(huán)狀肽，是阻斷IIb/IIIa受體活化從而抑制血小板聚集的藥效團(tuán)。含有或模擬RGD結(jié)構(gòu)的肽或擬肽可作為纖維蛋白原的拮抗劑，是創(chuàng)制抗血栓藥物的一個(gè)新途徑。IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑血栓形成的關(guān)鍵步驟是纖維蛋白120生物電子等排Bioisosterism1919,Langmuir，無機(jī)化學(xué)原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體Isosteres，或譯同電異素物同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

生物電子等排Bioisosterism1919,Lang121生物電子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有機(jī)化學(xué)具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體生物電子等排Bioisosterism1921,Hück122氫化物置換規(guī)則

Hydridedisplacementtheory

從周期表中的第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成的分子或原子團(tuán)，就化學(xué)作用的觀點(diǎn)說，都可以當(dāng)作是假原子pseudoatom假原子的化學(xué)性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似氫化物置換規(guī)則

Hydridedisplacementt123生物電子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系生物電子等排Bioisosterism1932,Erle124生物電子等排Bioisosterism50′Friedman,生物電子等排外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體生物電子等排Bioisosterism50′Friedm125類似物變化的一般方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排孿藥類似物變化的一般方法剖裂物126同系物變換

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation交替alternation翻轉(zhuǎn)inversion同系物變換

HomologyprincipleA-(C127引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插128引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時(shí)，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物129合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)130大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,131改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)132誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-C