2022年醫(yī)學(xué)專題-內(nèi)毒素釋放與抗生素

抗生素與內(nèi)毒素釋放(shìfàng)

第一頁(yè)，共三十六頁(yè)。主要內(nèi)容：內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特點(diǎn)及其致病機(jī)制抗生素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的作用(zuòyòng)內(nèi)毒素血癥及其與內(nèi)毒素有關(guān)疾病的診斷和治療第二頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)及其生物學(xué)活性的特點(diǎn)第三頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞(xìbāo)外膜上的類脂多糖成分（lipopolysacchaide,LPS)，是革蘭氏陰性菌的主要抗原性及致病成分。第四頁(yè)，共三十六頁(yè)。細(xì)胞(xìbāo)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化炎癥因子(yīnzǐ)的泛濫LPS導(dǎo)致炎癥介質(zhì)(jièzhì)泛濫的機(jī)制

TOLL信號(hào)通路LBP:內(nèi)毒素結(jié)合蛋白TLR4:Toll樣受體4GPI:磷酸肌醇錨定蛋白MyD88:胞漿內(nèi)接頭蛋白MAPK：絲裂原激活蛋白激酶SRE\AP-1\CRE\NFγB:介導(dǎo)多種細(xì)胞外信號(hào)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)因子

第五頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素（LPS）在嚴(yán)重感染(gǎnrǎn)中的作用第六頁(yè)，共三十六頁(yè)。全身(quánshēn)炎性反應(yīng)綜合癥（SIRS）

LPS釋放(shìfàng)膿毒血癥（SEPSIS）多器官(qìguān)功能障礙綜合癥（MODS）革蘭氏陰性菌感染抗生素第七頁(yè)，共三十六頁(yè)。2.抗生素誘導(dǎo)(yòudǎo)內(nèi)毒素釋放的作用內(nèi)毒素的釋放與抗生素的作用位點(diǎn)密切相關(guān)內(nèi)毒素的釋放與抗生素的種類與濃度內(nèi)毒素的釋放與細(xì)菌的種類內(nèi)毒素的釋放與抗生素的給藥方式第八頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素的釋放(shìfàng)與抗生素的作用位點(diǎn)密切相關(guān)第九頁(yè)，共三十六頁(yè)。抗生素誘導(dǎo)(yòudǎo)的內(nèi)毒素的釋放β－內(nèi)酰胺類氨芐西林，頭孢噻肟，頭孢夫辛，頭孢他定，氨曲南等內(nèi)毒素的釋放能力最強(qiáng)大腸埃系氏菌，銅綠假單胞菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌等。氨基糖苷類慶大，丁胺卡那，妥布霉素內(nèi)毒素的釋放能力較強(qiáng)喹諾酮類環(huán)丙沙星，氧氟沙星等內(nèi)毒素的釋放能力較弱第十頁(yè)，共三十六頁(yè)。青霉素對(duì)大腸桿菌(dàchánɡɡǎnjūn)的作用

?－內(nèi)酰胺類抗生素青霉素結(jié)合(jiéhé)蛋白（PBPs）細(xì)胞壁肽聚糖合成(héchéng)障礙第十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。大腸桿菌的形態(tài)(xíngtài)與PBPs的關(guān)系PBP-1a/1b細(xì)菌的延伸，細(xì)菌的快速死亡和裂解

PBP-2PBP-3維持細(xì)菌形態(tài)和形成中隔PBP-2形成圓形、易破裂的原生質(zhì)細(xì)菌PBP-3形成細(xì)絲狀（絲狀體）細(xì)菌第十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。抗生素對(duì)PBPs的選擇性親和力---

內(nèi)毒素/細(xì)胞因子的釋放(shìfàng)第十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。選擇性PBPs親和力

1A

1B

2

3

4

5

6ImipenemMeropenem大腸桿菌(dàchánɡɡǎnjūn)活性銅綠假單胞菌活性亞胺培南vs美羅培南第十四頁(yè)，共三十六頁(yè)。亞胺培南：內(nèi)毒素釋放(shìfàng)量低亞胺培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力(nénglì)比美羅培南低3－4倍內(nèi)毒素(EU/ml)100075050025005xMICMEROCEF對(duì)照IPM04

81000750500250050xMIC048MEROCEF對(duì)照IPMIPM=亞胺培南;MERO=美羅培南;CEF=頭孢他啶NorimatsuMetal.JInfectDis1998;177:1302-1307.第十五頁(yè)，共三十六頁(yè)。病情越重內(nèi)毒素及有關(guān)(yǒuguān)細(xì)胞因子水平越高第十六頁(yè)，共三十六頁(yè)。APACHE評(píng)分(píngfēn)反應(yīng)病情危重程度第十七頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素的釋放(shìfàng)與抗生素的種類與濃度第十八頁(yè)，共三十六頁(yè)?？股卣T導(dǎo)(yòudǎo)的內(nèi)毒素的釋放β－內(nèi)酰胺類氨芐西林，頭孢噻肟，頭孢夫辛，頭孢他定，氨曲南等內(nèi)毒素的釋放能力最強(qiáng)大腸埃系氏菌，銅綠假單胞菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌等。氨基糖苷類慶大，丁胺卡那，妥布霉素內(nèi)毒素的釋放能力較強(qiáng)喹諾酮類環(huán)丙沙星，氧氟沙星等內(nèi)毒素的釋放能力較弱第十九頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素的釋放潛能和速率不同與抗生素的作用方式－是否保持(bǎochí)細(xì)胞壁的完整有關(guān)。β－內(nèi)酰胺類作用于細(xì)胞壁細(xì)胞壁的破裂氨基糖苷類作用于細(xì)胞膜和抑制核糖體影響蛋白質(zhì)合成，使膜失去穩(wěn)定性喹諾酮類抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制核酸和成內(nèi)毒素的釋放(shìfàng)量：頭孢曲松〉頭孢他啶/環(huán)丙沙星〉亞胺培南〉阿米卡星內(nèi)毒素的釋放速率：亞胺培南〉頭孢他啶/環(huán)丙沙星〉阿米卡星〉頭孢曲松吳朝暉等。中國(guó)(zhōnɡɡuó)抗生素雜志，1999；24(3)：192第二十頁(yè)，共三十六頁(yè)。FIG.1.

Numbersofviablebacteria(AandB)andamountof3H-labelledLPS(CandD)releasedfromS.

typhiTy21Aincubatedfor2

h(AandC)and6

h(BandD)withceftazidime(,

)orimipenem(

,

)atdifferentconcentrationsPetravanLangevelde,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,April1998,p.739-743,Vol.42,No.4亞胺培南和頭孢他啶誘導(dǎo)傷寒沙門(shāmén)氏桿菌內(nèi)毒素的釋放2小時(shí)(xiǎoshí)

6小時(shí)第二十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。MTrautmann,J.Antimicrob.Chemother.,Feb1998;41:163-169.抗生素對(duì)大腸埃希桿菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)釋放作用(zuòyòng)：亞胺培南與其他抗生素的對(duì)比研究2xMIC頭孢他啶〉亞胺培南〉美羅培南〉環(huán)丙沙星〉妥布霉素50xMIC頭孢他啶〉環(huán)丙沙星〉美羅培南〉亞胺培南〉妥布霉素第二十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。MTrautmann,J.Antimicrob.Chemother.,Feb1998;41:163-169.抗生素對(duì)大腸埃希桿菌(gǎnjūn)形態(tài)的改變（50MIC）對(duì)照組亞胺培南頭孢他啶環(huán)丙沙星第二十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。聯(lián)合使用(shǐyòng)抗生素能減少LPS的產(chǎn)生和釋放。在大腸埃希氏菌的培養(yǎng)液中加入頭孢呋辛,頭孢呋辛在殺菌、溶菌的同時(shí)引起培養(yǎng)(péiyǎng)上清液中內(nèi)毒素濃度增加118倍,而妥布霉素與頭孢呋辛聯(lián)用僅引起內(nèi)毒素少量、緩慢釋放,最終濃度只升高15倍。亞胺培南與妥布霉素聯(lián)用時(shí)伴有內(nèi)毒素早期快速、小量釋放,培養(yǎng)1h上清液中內(nèi)毒素含量增加1.8倍。氨芐西林、頭孢噻肟分別與阿米卡星聯(lián)用后,對(duì)臨床分離的流感嗜血菌(血清型B)抗菌能力均增強(qiáng)(zēngqiáng),在細(xì)菌破壞溶解的同時(shí)不伴有內(nèi)毒素釋放量的增加。第二十四頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素的釋放與細(xì)菌(xìjūn)的種類第二十五頁(yè)，共三十六頁(yè)。對(duì)大腸桿菌和肺炎桿菌，頭孢他定與氨曲南、氯霉素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力大大超過(guò)亞胺培南；而對(duì)綠膿桿菌，頭孢他定與亞胺培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力則幾乎相等。同種抗生素治療不同種細(xì)菌感染的體內(nèi)(tǐnèi)研究顯示：盡管使用的抗生素相同，但不同細(xì)菌釋放內(nèi)毒素的能力是完全不同的。第二十六頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素的釋放(shìfàng)與抗生素的給藥方式采用(cǎiyòng)每0．5h換一次培養(yǎng)液的方法，研究抗生素誘導(dǎo)細(xì)菌釋放內(nèi)毒素的能力時(shí)發(fā)現(xiàn)，間斷給藥組比持續(xù)給藥組內(nèi)毒素濃度高出50％。第二十七頁(yè)，共三十六頁(yè)。3.內(nèi)毒素血癥診斷(zhěnduàn)和處理第二十八頁(yè)，共三十六頁(yè)。診斷1991年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院與危重病學(xué)會(huì)聯(lián)席會(huì)議“全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）”SIRS可由多種刺激因素引起，除感染因素外，尚可由許多非感染性病理因素引起。SIRS可出現(xiàn)下列2項(xiàng)（但不限于）以上臨床表現(xiàn)。（1）體溫：>38℃或<36℃。（2）心率：>90/min。（3）呼吸增快：>20/min或過(guò)度換氣PaCO2<32mmHg（4.3kPa）；（4）白細(xì)胞：>12×109/L或<4×109/L或不成熟(chéngshú)中性白細(xì)胞（帶狀核）>0.10。

第二十九頁(yè)，共三十六頁(yè)。SIRS與幾個(gè)感染相關(guān)性概念(gàiniàn)的鑒別全身性感染（sepsis）：指全身性炎癥反應(yīng)是由感染引起。其診斷條件與診斷SIRS相同。換句話說(shuō)，感染引起的SIRS與sepsis同義。全身感染性休克（septicshock）：全身感染伴低血壓，補(bǔ)充血容量(róngliàng)后低血壓依然存在，伴有灌流異常，病人應(yīng)用正性收縮劑或升壓藥后可無(wú)低血壓表現(xiàn)。第三十頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素血癥的防治(fángzhì)1.抗內(nèi)毒素治療(zhìliáo)溶菌酶（LZM）破壞細(xì)菌細(xì)胞壁上的肽聚糖，削弱細(xì)菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)殺菌/滲透性增加蛋白（BPI）與內(nèi)毒素結(jié)合，中和內(nèi)毒素活性陽(yáng)離子抗微生物多肽（CAP）競(jìng)爭(zhēng)行的抑制LBP與LPS的結(jié)合血漿淀粉樣P組分（SAP）阻止LPS的結(jié)合，置換出LPSNK細(xì)胞溶素（NKL）與LPS結(jié)合，抑制LPS與細(xì)胞的結(jié)合人乳鐵傳遞蛋白（HLF）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LPS抗脂多糖抗體中和內(nèi)毒素重組人生長(zhǎng)激素（rh-GH）上調(diào)中性粒細(xì)胞的釋放和趨化，有助于感染的局限第三十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。2.抗炎癥因子的治療TNF-a、IL-1的抗體及其受體的拮抗劑等。3.血漿凈化技術(shù)的應(yīng)用白蛋白與脂多糖(duōtánɡ)和高親和性，拮抗和吸附內(nèi)毒素與血漿凈化技術(shù)相結(jié)合。第三十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。4.抗生素的正確合理(hélǐ)使用第三十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。選擇(xuǎnzé)建議在選擇抗生素時(shí)，應(yīng)考慮(kǎolǜ)抗生素的作用模式和誘導(dǎo)膿毒癥休克的潛在可能性。在數(shù)種抗生素可能具有相同抗菌活性的情況下，應(yīng)選擇較少內(nèi)毒素釋放的藥物。2.如果已選擇誘導(dǎo)細(xì)絲樣細(xì)菌形成的β－內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)劑量的選擇應(yīng)慎重。3.病人本身狀況對(duì)藥物的選擇非常重要。除考慮抗菌藥物對(duì)病人的影響外,還應(yīng)考慮病人的免疫功能及對(duì)內(nèi)毒素的代謝能力。4.適時(shí)足量的使用亞胺培南是治療革蘭陰性桿菌感染的有力