樂萌神外(新版)課件

強(qiáng)啡肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷強(qiáng)啡肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷神經(jīng)外科的急診與擇期手術(shù)顱腦外傷——車禍、高處墜落、槍彈傷等自發(fā)性顱內(nèi)出血——高血壓性腦出血、腦動靜脈畸形(AVM)出血、動脈瘤破裂出血、煙霧病出血等開顱腦腫瘤摘除術(shù)腦血管重建術(shù)神經(jīng)外科的急診與擇期手術(shù)顱腦外傷——車禍、高處墜落、槍彈傷等腦損傷后的動態(tài)觀察腦損傷后的動態(tài)觀察多種神經(jīng)損害因子參與神經(jīng)損傷的產(chǎn)生原發(fā)性神經(jīng)損傷多種內(nèi)源性神經(jīng)損害因子的釋放和蓄積神經(jīng)元能量迅速消耗局部代謝產(chǎn)物堆積微循環(huán)障礙

局部血液粘度升高紅細(xì)胞壓積升高紅細(xì)胞變形能力降低血管舒縮功能紊亂血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管痙攣血漿外滲顱內(nèi)壓升高、腦缺血、腦水腫等瀑布級聯(lián)反應(yīng)繼發(fā)性神經(jīng)損傷多種神經(jīng)損害因子參與神經(jīng)損傷的產(chǎn)生原發(fā)性神經(jīng)損傷多種內(nèi)源性神過量內(nèi)阿片肽-強(qiáng)啡肽

是多種神經(jīng)損害因子之一

內(nèi)源性阿片肽(EndogenousOpioidPeptides，EOP)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的一種神經(jīng)多肽，在機(jī)體正常水平下起著神經(jīng)遞質(zhì)或阿片樣作用。80年代以來的實(shí)驗(yàn)研究表明，過量內(nèi)阿片肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷密切相關(guān)，是一種神經(jīng)損害因子。近年研究表明主要是強(qiáng)啡肽(Dyn)參與損傷后繼發(fā)性神經(jīng)病理的不可逆改變。過量內(nèi)阿片肽-強(qiáng)啡肽

是多種神經(jīng)損害因子之一內(nèi)源性阿片肽(內(nèi)阿片肽受體亞型阿片肽的正常生理功能過量阿片肽的病理功能強(qiáng)啡肽(Dyn)κ受體鎮(zhèn)痛、參與體溫、感知和運(yùn)動功能調(diào)節(jié)等感知和運(yùn)動功能障礙內(nèi)啡肽(-EP)μ受體鎮(zhèn)痛、參與呼吸功能調(diào)節(jié)等呼吸功能障礙腦啡肽(ENK)δ受體鎮(zhèn)痛、參與心血管、免疫功能等心血管功能等障礙CoxBM.LifeSci1982;31:1645-1658不同阿片受體系統(tǒng)介導(dǎo)不同生理病理功能強(qiáng)啡肽-κ受體是參與神經(jīng)損傷的主要阿片受體系統(tǒng)內(nèi)阿受體阿片肽過量阿片肽強(qiáng)啡肽κ受體鎮(zhèn)痛、參與體溫、感知和運(yùn)多種強(qiáng)烈應(yīng)激時(shí)強(qiáng)啡肽過度釋放興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(LC/NE)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)大腦皮層、下丘腦、垂體前葉、紋狀體、灰質(zhì)、外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、藍(lán)斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌強(qiáng)啡肽神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)急性顱腦損傷急性脊髓損傷腦出血缺血性腦卒中腦外科手術(shù)多種強(qiáng)烈應(yīng)激時(shí)強(qiáng)啡肽過度釋放興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(L過量強(qiáng)啡肽是瀑布級聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)之一通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，可阻斷大量Ca2+內(nèi)流和氧自由基的生成等一系列病理反應(yīng)。過量強(qiáng)啡肽是瀑布級聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)之一通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋顱腦損傷程度與強(qiáng)啡肽含量成正比劉予生等,中國治金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,1994,11(2)：71-73中型腦外傷組(n=23)*P<0.01對照組(n=13)重型腦外傷組(n=10)05001000150020002500血漿中顱腦損傷24h后強(qiáng)啡肽含量(pg/ml)938.771870.322035.13**05010015020025077.08186.32227.58**腦脊液中結(jié)論：顱腦損傷越嚴(yán)重，強(qiáng)啡肽升高越明顯，血漿中強(qiáng)啡肽含量變化可在一定程度上反映腦脊液中強(qiáng)啡肽含量的變化。顱腦損傷程度與強(qiáng)啡肽含量成正比劉予生等,中國治金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志脊髓損傷程度與強(qiáng)啡肽含量成正比結(jié)論：脊髓損傷越嚴(yán)重，強(qiáng)啡肽升高越明顯，恢復(fù)至正常的時(shí)間越長，預(yù)后也越差。李明等,上海醫(yī)學(xué),1996,19(12):683-686*050100150200250腦脊液中脊髓損傷4h后強(qiáng)啡肽含量(pg/ml)*P<0.01無脊髓損傷組(n=8)不完全截癱組(n=16)47.33140.52血漿中完全性截癱組(n=9)88.68181.76240.02202.07***脊髓損傷程度與強(qiáng)啡肽含量成正比結(jié)論：脊髓損傷越嚴(yán)重，強(qiáng)啡肽升κ受體是介導(dǎo)神經(jīng)損傷的主要受體KruminsSA,FadenAI.AnnNeurol.1986.19:498-501.結(jié)論：大鼠脊髓損傷后病灶部位僅κ受體上調(diào)，24h達(dá)峰值。Fig.Changesinopiatebindingininjurysiteofratspinalcord[3H]EKC、[3H]DAGO、[3H]DADL分別為κ、μ、δ受體的放射性配體012345fmol/mgprotein6[3H]DADL012345fmol/mgprotein6[3H]DAGO012345fmol/mgprotein6[3H]EKC012345fmol/mgprotein6[3H]DADL012345fmol/mgprotein6[3H]DAGO012345fmol/mgprotein6[3H]EKC02h24h1wcontrolinjured(24h)κ受體是介導(dǎo)神經(jīng)損傷的主要受體KruminsSA,Fad結(jié)論：神經(jīng)外傷后，過量強(qiáng)啡肽可通過激活酸敏感離子通道，從而加重皮層神經(jīng)元損傷的程度。酸中毒酸敏感離子通道1a皮層神經(jīng)元損傷穩(wěn)態(tài)-去敏感狀態(tài)消失過量強(qiáng)啡肽激活DynorphinOpioidPeptidesEnhanceAcid-SensingIonChannel1aActivityandAcidosis-InducedNeuronalDeath神經(jīng)外傷后TheJournalofNeuroscience(神經(jīng)科學(xué)雜志),2009.29(45):14371-80結(jié)論：神經(jīng)外傷后，過量強(qiáng)啡肽可通過激活酸敏感離子通道，從而加TopicalapplicationofdynorphinAantibodiesattenuatesneuronalnitricoxidesynthaseup-regulation,edemaformation,andcellinjuryfollowingfocaltraumatotheratspinalcordActaNeurochirSuppl(神經(jīng)外科學(xué)報(bào)).2006,96:309-15.結(jié)論：脊髓損傷后神經(jīng)元內(nèi)一氧化氮合成酶的上調(diào)可導(dǎo)致脊髓進(jìn)一步受損；強(qiáng)啡肽拮抗劑可降低一氧化氮合成酶的上調(diào)。TopicalapplicatiAntinociceptionandparalysisinducedbyintrathecaldynorphinAJPharmacolExpTher(藥理與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志).1985,232:27結(jié)論：鞘內(nèi)注射強(qiáng)啡肽后引起大鼠后肢癱瘓，注射5min內(nèi)產(chǎn)生，15min時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)，24h出現(xiàn)前角神經(jīng)元死亡，并有部分動物死亡。AntinociceptionTopicalapplicationofdynorphinAantiserumattenuatestraumainducedalterationsinspinalcordevokedpotentials,microvascularpermeabilitydisturbances,edemaformationandcellinjuryAminoAcids(氨基酸雜志).2002,23(1-3):273-81.結(jié)論：鞘內(nèi)注射強(qiáng)啡肽導(dǎo)致脊髓神經(jīng)的缺血、細(xì)胞死亡、功能異常；鞘內(nèi)注射強(qiáng)啡肽拮抗劑可改善損傷脊髓的功能、消除水腫、和減少神經(jīng)元變化。TopicalapplicAntibodiestodynorphinaattenuateclosedheadinjuryinducedblood-brainbarrierdisruption,brainedemaformationandbrainpathologyintheratActaNeurochirSuppl(神經(jīng)外科學(xué)報(bào)).2010,106:301-6大鼠腦外傷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：強(qiáng)啡肽拮抗劑預(yù)處理/受傷后超早期應(yīng)用，可有效減輕腦水腫。Antibodies結(jié)論：強(qiáng)啡肽-κ受體系統(tǒng)——參與神經(jīng)損傷特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)保護(hù)結(jié)論：強(qiáng)啡肽-κ受體系統(tǒng)——參與神經(jīng)損傷特異性κ受體拮抗劑的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制繼發(fā)性神經(jīng)損傷⊕⊕⊕⊕“占位效應(yīng)”―競爭性阻止并取代過量強(qiáng)啡肽與阿片受體結(jié)合。分子瀑布級聯(lián)反應(yīng)突觸前膜突觸后膜神經(jīng)遞質(zhì)特異性κ受體拮抗劑強(qiáng)啡肽κκκGGGCa2+K+ATP

cAMP特異性κ受體拮抗劑的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制繼發(fā)性⊕⊕⊕⊕“占位效應(yīng)”―特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑納美芬，由Biotie公司REVEX在美國上市。1995納美芬(商品名：樂萌)在國內(nèi)首家上市2008特異性κ受體拮抗劑-納美芬特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑1995納美芬(商品名：神經(jīng)損傷后藥物治療的要求藥物對神經(jīng)元有保護(hù)功能。臨床治療的重點(diǎn)在于處理繼發(fā)性損傷，阻斷神經(jīng)損害因子類的藥物比神經(jīng)修復(fù)和營養(yǎng)類的藥物重要。治療早期避免使用有神經(jīng)元興奮作用的藥物。神經(jīng)損傷后藥物治療的要求藥物對神經(jīng)元有保護(hù)功能。神經(jīng)損傷急性期藥物治療的要求起效快急性期神經(jīng)損害因子濃度最高，是預(yù)防和治療繼發(fā)性神經(jīng)損傷的關(guān)鍵時(shí)期。神經(jīng)細(xì)胞損傷是“不可逆的”。藥物需透過血腦屏障，有一定的時(shí)間窗限制。安全性高神經(jīng)損傷急性期藥物治療的要求起效快脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，給藥后迅速透過血腦屏障。2min起效，5min內(nèi)達(dá)血藥濃度峰值。半衰期長(約10h)，作用時(shí)間持久。使用方便，1-2次/天即可。納美芬－起效快，作用時(shí)間長脂溶性高，分子量小(375.9)。納美芬－起效快，作用時(shí)間長納美芬－安全性好【藥理作用】純阿片受體拮抗劑，無阿片激動活性，不產(chǎn)生耐受性、依賴性。【不良反應(yīng)】給予健康志愿者推薦劑量的15倍以上，也只產(chǎn)生頭沉、視力模糊、講話費(fèi)力等輕度不良反應(yīng)。不會引起肝炎或肝損傷。

【藥物過量】對健康志愿者靜注24mg納美芬不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。納美芬－安全性好【藥理作用】納美芬特別適用于急性期的神經(jīng)元保護(hù)易透過血腦屏障起效快無神經(jīng)元興奮作用無出血危險(xiǎn)不會引發(fā)癲癇沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)納美芬特別適用于急性期的神經(jīng)元保護(hù)易透過血腦屏障急性顱腦損傷急性脊髓損傷擇術(shù)期手術(shù)術(shù)前和術(shù)后神經(jīng)元保護(hù)腦血管意外等納美芬的臨床應(yīng)用急性顱腦損傷納美芬的臨床應(yīng)用納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護(hù)作用【研究單位】復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科【應(yīng)用對象】2009-2010年行腦腫瘤切除術(shù)312例患者【用藥方法】對照組：術(shù)后常規(guī)治療。納美芬組：常規(guī)治療+納美芬，術(shù)后第1天開始，劑量為8μg/kg/天（0.4-0.5mg/天），連用5天?！警熜гu估】3，7，14，90dGCS評分和Barthel評分

90dKarnofsky評分納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護(hù)作用【研究單位】復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)納美芬可顯著改善術(shù)后患者意識GCS評分改善患者百分比(%)31術(shù)后3天(p<0.05)對照組(n=42)納美芬組(n=45)5648術(shù)后7天(p>0.05)6252術(shù)后14天(p>0.05)6967術(shù)后90天(p<0.05)87【結(jié)論】納美芬組意識改善的比例在3，7，14和90天均高于對照組，其中以術(shù)后3天和90天較為明顯，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。020406080100納美芬可顯著改善術(shù)后患者意識GCS評分改善患者百分比(%)3納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率患者百分比(%)

Barthel評分(與術(shù)前相同或>=60分)66術(shù)后3天(p>0.05)對照組(n=152)納美芬組(n=160)7270術(shù)后7天(p>0.05)7672術(shù)后14天(p<0.05)8380術(shù)后90天(p<0.05)91020406080100【結(jié)論】納美芬治療后的患者術(shù)后神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組。在術(shù)后14天和90天時(shí)較為明顯，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率患者百分比(%)66術(shù)后3天【結(jié)論】納美芬組病例90天后患者神經(jīng)功能恢復(fù)的比例明顯高于對照組。對照組(n=152)納美芬組(n=160)患者百分比(%)Karnofsky評分(>=60分)

術(shù)后90天7186020406080100p<0.05納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率【結(jié)論】納美芬組病例90天后患者神經(jīng)功能恢復(fù)的比例明顯高于對納美芬無明顯不良反應(yīng)【結(jié)論】納美芬治療后新發(fā)的臨床伴隨癥狀和對照相比，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血生化檢查方面，兩組間未見明顯差異。

系統(tǒng)納美芬組

對照組P心血管系統(tǒng)1313>0.05消化系統(tǒng)5460>0.05神經(jīng)系統(tǒng)焦慮2939>0.05幻覺107>0.05眩暈3423>0.05腦血管意外42>0.05血液生化指標(biāo)血常規(guī)(三系下降)810

>0.05肝腎功能1412>0.05凝血功能(InR>1.2)1916>0.05納美芬無明顯不良反應(yīng)【結(jié)論】納美芬治療后新發(fā)的臨床伴隨癥狀和納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護(hù)作用【研究結(jié)果】納美芬組意識程度從術(shù)后3天開始好轉(zhuǎn)，神經(jīng)功能恢復(fù)在術(shù)后14天有明顯差異，術(shù)后90天無論意識，神經(jīng)功能還是預(yù)后，均明顯優(yōu)于對照組。納美芬作為一種新型阿片肽受體拮抗劑，為腦部損傷的治療康復(fù)提供新的藥物選擇。納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護(hù)作用【研究結(jié)果】納美芬組意識程度從1早期（傷后即刻－1周）20.4mg-0.5mg/日，靜脈推注每日可分1-2次給予恢復(fù)期（傷后1周－2周）0.2mg-0.5mg/日，靜脈推注或加入100-500ml生理鹽水或葡萄糖注射液或其它稀釋液里靜脈滴注顱腦外傷/脊髓外傷/自發(fā)性顱內(nèi)出血

建議使用階段和用量全程推薦連用2周。*用法靈活：一般為靜注，也可肌注或皮下注射。1早期20.4mg-0.5mg/日，靜脈推注恢復(fù)期0.2m1術(shù)前預(yù)備期（術(shù)前6小時(shí)）23術(shù)前提高神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)0.4mg-0.5mg，靜脈推注術(shù)后早期（術(shù)后2小時(shí)-1周）術(shù)后維護(hù)神經(jīng)元穩(wěn)定0.4mg-0.5mg/日，靜脈推注顱腦/脊髓外傷/重大高危擇期手術(shù)

建議使用階段和用量術(shù)后恢復(fù)期（術(shù)后1-2周）術(shù)后維護(hù)神經(jīng)元穩(wěn)定0.2mg-0.5mg/日，靜脈推注(或加入100-500ml生理鹽水或葡萄糖注射液或其它稀釋液里靜脈滴注)*用法靈活：一般為靜注，也可肌注或皮下注射。1術(shù)前預(yù)備期23術(shù)前提高神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)術(shù)后早期術(shù)后維護(hù)神經(jīng)元穩(wěn)產(chǎn)品基本信息通用名鹽酸納美芬注射液商品名樂萌批準(zhǔn)文號H20080645規(guī)格/包裝1ml:0.1mg，硼硅玻璃安瓿1支/盒，120支/件生產(chǎn)廠家成都天臺山制藥有限公司產(chǎn)品基本信息通用名鹽酸納美芬注射液商品名樂萌批準(zhǔn)文號H200謝謝

THANKYOU!謝謝THANKYOU!強(qiáng)啡肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷強(qiáng)啡肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷神經(jīng)外科的急診與擇期手術(shù)顱腦外傷——車禍、高處墜落、槍彈傷等自發(fā)性顱內(nèi)出血——高血壓性腦出血、腦動靜脈畸形(AVM)出血、動脈瘤破裂出血、煙霧病出血等開顱腦腫瘤摘除術(shù)腦血管重建術(shù)神經(jīng)外科的急診與擇期手術(shù)顱腦外傷——車禍、高處墜落、槍彈傷等腦損傷后的動態(tài)觀察腦損傷后的動態(tài)觀察多種神經(jīng)損害因子參與神經(jīng)損傷的產(chǎn)生原發(fā)性神經(jīng)損傷多種內(nèi)源性神經(jīng)損害因子的釋放和蓄積神經(jīng)元能量迅速消耗局部代謝產(chǎn)物堆積微循環(huán)障礙

局部血液粘度升高紅細(xì)胞壓積升高紅細(xì)胞變形能力降低血管舒縮功能紊亂血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管痙攣血漿外滲顱內(nèi)壓升高、腦缺血、腦水腫等瀑布級聯(lián)反應(yīng)繼發(fā)性神經(jīng)損傷多種神經(jīng)損害因子參與神經(jīng)損傷的產(chǎn)生原發(fā)性神經(jīng)損傷多種內(nèi)源性神過量內(nèi)阿片肽-強(qiáng)啡肽

是多種神經(jīng)損害因子之一

內(nèi)源性阿片肽(EndogenousOpioidPeptides，EOP)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的一種神經(jīng)多肽，在機(jī)體正常水平下起著神經(jīng)遞質(zhì)或阿片樣作用。80年代以來的實(shí)驗(yàn)研究表明，過量內(nèi)阿片肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷密切相關(guān)，是一種神經(jīng)損害因子。近年研究表明主要是強(qiáng)啡肽(Dyn)參與損傷后繼發(fā)性神經(jīng)病理的不可逆改變。過量內(nèi)阿片肽-強(qiáng)啡肽

是多種神經(jīng)損害因子之一內(nèi)源性阿片肽(內(nèi)阿片肽受體亞型阿片肽的正常生理功能過量阿片肽的病理功能強(qiáng)啡肽(Dyn)κ受體鎮(zhèn)痛、參與體溫、感知和運(yùn)動功能調(diào)節(jié)等感知和運(yùn)動功能障礙內(nèi)啡肽(-EP)μ受體鎮(zhèn)痛、參與呼吸功能調(diào)節(jié)等呼吸功能障礙腦啡肽(ENK)δ受體鎮(zhèn)痛、參與心血管、免疫功能等心血管功能等障礙CoxBM.LifeSci1982;31:1645-1658不同阿片受體系統(tǒng)介導(dǎo)不同生理病理功能強(qiáng)啡肽-κ受體是參與神經(jīng)損傷的主要阿片受體系統(tǒng)內(nèi)阿受體阿片肽過量阿片肽強(qiáng)啡肽κ受體鎮(zhèn)痛、參與體溫、感知和運(yùn)多種強(qiáng)烈應(yīng)激時(shí)強(qiáng)啡肽過度釋放興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(LC/NE)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)大腦皮層、下丘腦、垂體前葉、紋狀體、灰質(zhì)、外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、藍(lán)斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌強(qiáng)啡肽神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)急性顱腦損傷急性脊髓損傷腦出血缺血性腦卒中腦外科手術(shù)多種強(qiáng)烈應(yīng)激時(shí)強(qiáng)啡肽過度釋放興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(L過量強(qiáng)啡肽是瀑布級聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)之一通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，可阻斷大量Ca2+內(nèi)流和氧自由基的生成等一系列病理反應(yīng)。過量強(qiáng)啡肽是瀑布級聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)之一通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋顱腦損傷程度與強(qiáng)啡肽含量成正比劉予生等,中國治金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,1994,11(2)：71-73中型腦外傷組(n=23)*P<0.01對照組(n=13)重型腦外傷組(n=10)05001000150020002500血漿中顱腦損傷24h后強(qiáng)啡肽含量(pg/ml)938.771870.322035.13**05010015020025077.08186.32227.58**腦脊液中結(jié)論：顱腦損傷越嚴(yán)重，強(qiáng)啡肽升高越明顯，血漿中強(qiáng)啡肽含量變化可在一定程度上反映腦脊液中強(qiáng)啡肽含量的變化。顱腦損傷程度與強(qiáng)啡肽含量成正比劉予生等,中國治金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志脊髓損傷程度與強(qiáng)啡肽含量成正比結(jié)論：脊髓損傷越嚴(yán)重，強(qiáng)啡肽升高越明顯，恢復(fù)至正常的時(shí)間越長，預(yù)后也越差。李明等,上海醫(yī)學(xué),1996,19(12):683-686*050100150200250腦脊液中脊髓損傷4h后強(qiáng)啡肽含量(pg/ml)*P<0.01無脊髓損傷組(n=8)不完全截癱組(n=16)47.33140.52血漿中完全性截癱組(n=9)88.68181.76240.02202.07***脊髓損傷程度與強(qiáng)啡肽含量成正比結(jié)論：脊髓損傷越嚴(yán)重，強(qiáng)啡肽升κ受體是介導(dǎo)神經(jīng)損傷的主要受體KruminsSA,FadenAI.AnnNeurol.1986.19:498-501.結(jié)論：大鼠脊髓損傷后病灶部位僅κ受體上調(diào)，24h達(dá)峰值。Fig.Changesinopiatebindingininjurysiteofratspinalcord[3H]EKC、[3H]DAGO、[3H]DADL分別為κ、μ、δ受體的放射性配體012345fmol/mgprotein6[3H]DADL012345fmol/mgprotein6[3H]DAGO012345fmol/mgprotein6[3H]EKC012345fmol/mgprotein6[3H]DADL012345fmol/mgprotein6[3H]DAGO012345fmol/mgprotein6[3H]EKC02h24h1wcontrolinjured(24h)κ受體是介導(dǎo)神經(jīng)損傷的主要受體KruminsSA,Fad結(jié)論：神經(jīng)外傷后，過量強(qiáng)啡肽可通過激活酸敏感離子通道，從而加重皮層神經(jīng)元損傷的程度。酸中毒酸敏感離子通道1a皮層神經(jīng)元損傷穩(wěn)態(tài)-去敏感狀態(tài)消失過量強(qiáng)啡肽激活DynorphinOpioidPeptidesEnhanceAcid-SensingIonChannel1aActivityandAcidosis-InducedNeuronalDeath神經(jīng)外傷后TheJournalofNeuroscience(神經(jīng)科學(xué)雜志),2009.29(45):14371-80結(jié)論：神經(jīng)外傷后，過量強(qiáng)啡肽可通過激活酸敏感離子通道，從而加TopicalapplicationofdynorphinAantibodiesattenuatesneuronalnitricoxidesynthaseup-regulation,edemaformation,andcellinjuryfollowingfocaltraumatotheratspinalcordActaNeurochirSuppl(神經(jīng)外科學(xué)報(bào)).2006,96:309-15.結(jié)論：脊髓損傷后神經(jīng)元內(nèi)一氧化氮合成酶的上調(diào)可導(dǎo)致脊髓進(jìn)一步受損；強(qiáng)啡肽拮抗劑可降低一氧化氮合成酶的上調(diào)。TopicalapplicatiAntinociceptionandparalysisinducedbyintrathecaldynorphinAJPharmacolExpTher(藥理與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志).1985,232:27結(jié)論：鞘內(nèi)注射強(qiáng)啡肽后引起大鼠后肢癱瘓，注射5min內(nèi)產(chǎn)生，15min時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)，24h出現(xiàn)前角神經(jīng)元死亡，并有部分動物死亡。AntinociceptionTopicalapplicationofdynorphinAantiserumattenuatestraumainducedalterationsinspinalcordevokedpotentials,microvascularpermeabilitydisturbances,edemaformationandcellinjuryAminoAcids(氨基酸雜志).2002,23(1-3):273-81.結(jié)論：鞘內(nèi)注射強(qiáng)啡肽導(dǎo)致脊髓神經(jīng)的缺血、細(xì)胞死亡、功能異常；鞘內(nèi)注射強(qiáng)啡肽拮抗劑可改善損傷脊髓的功能、消除水腫、和減少神經(jīng)元變化。TopicalapplicAntibodiestodynorphinaattenuateclosedheadinjuryinducedblood-brainbarrierdisruption,brainedemaformationandbrainpathologyintheratActaNeurochirSuppl(神經(jīng)外科學(xué)報(bào)).2010,106:301-6大鼠腦外傷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：強(qiáng)啡肽拮抗劑預(yù)處理/受傷后超早期應(yīng)用，可有效減輕腦水腫。Antibodies結(jié)論：強(qiáng)啡肽-κ受體系統(tǒng)——參與神經(jīng)損傷特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)保護(hù)結(jié)論：強(qiáng)啡肽-κ受體系統(tǒng)——參與神經(jīng)損傷特異性κ受體拮抗劑的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制繼發(fā)性神經(jīng)損傷⊕⊕⊕⊕“占位效應(yīng)”―競爭性阻止并取代過量強(qiáng)啡肽與阿片受體結(jié)合。分子瀑布級聯(lián)反應(yīng)突觸前膜突觸后膜神經(jīng)遞質(zhì)特異性κ受體拮抗劑強(qiáng)啡肽κκκGGGCa2+K+ATP

cAMP特異性κ受體拮抗劑的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制繼發(fā)性⊕⊕⊕⊕“占位效應(yīng)”―特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑納美芬，由Biotie公司REVEX在美國上市。1995納美芬(商品名：樂萌)在國內(nèi)首家上市2008特異性κ受體拮抗劑-納美芬特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑1995納美芬(商品名：神經(jīng)損傷后藥物治療的要求藥物對神經(jīng)元有保護(hù)功能。臨床治療的重點(diǎn)在于處理繼發(fā)性損傷，阻斷神經(jīng)損害因子類的藥物比神經(jīng)修復(fù)和營養(yǎng)類的藥物重要。治療早期避免使用有神經(jīng)元興奮作用的藥物。神經(jīng)損傷后藥物治療的要求藥物對神經(jīng)元有保護(hù)功能。神經(jīng)損傷急性期藥物治療的要求起效快急性期神經(jīng)損害因子濃度最高，是預(yù)防和治療繼發(fā)性神經(jīng)損傷的關(guān)鍵時(shí)期。神經(jīng)細(xì)胞損傷是“不可逆的”。藥物需透過血腦屏障，有一定的時(shí)間窗限制。安全性高神經(jīng)損傷急性期藥物治療的要求起效快脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，給藥后迅速透過血腦屏障。2min起效，5min內(nèi)達(dá)血藥濃度峰值。半衰期長(約10h)，作用時(shí)間持久。使用方便，1-2次/天即可。納美芬－起效快，作用時(shí)間長脂溶性高，分子量小(375.9)。納美芬－起效快，作用時(shí)間長納美芬－安全性好【藥理作用】純阿片受體拮抗劑，無阿片激動活性，不產(chǎn)生耐受性、依賴性?！静涣挤磻?yīng)】給予健康志愿者推薦劑量的15倍以上，也只產(chǎn)生頭沉、視力模糊、講話費(fèi)力等輕度不良反應(yīng)。不會引起肝炎或肝損傷。

【藥物過量】對健康志愿者靜注24mg納美芬不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。納美芬－安全性好【藥理作用】納美芬特別適用于急性期的神經(jīng)元保護(hù)易透過血腦屏障起效快無神經(jīng)元興奮作用無出血危險(xiǎn)不會引發(fā)癲癇沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)納美芬特別適用于急性期的神經(jīng)元保護(hù)易透過血腦屏障急性顱腦損傷急性脊髓損傷擇術(shù)期手術(shù)術(shù)前和術(shù)后神經(jīng)元保護(hù)腦血管意外等納美芬的臨床應(yīng)用急性顱腦損傷納美芬的臨床應(yīng)用納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護(hù)作用【研究單位】復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科【應(yīng)用對象】2009-2010年行腦腫瘤切除術(shù)312例患者【用藥方法】對照組：術(shù)后常規(guī)治療。納美芬組：常規(guī)治療+納美芬，術(shù)后第1天開始，劑量為8μg/kg/天（0.4-0.5mg/天），連用5天?！警熜гu估】3，7，14，90dGCS評分和Barthel評分

90dKarnofsky評分納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護(hù)作用【研究單位】復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)納美芬可顯著改善術(shù)后患者意識GCS評分改善患者百分比(%)31術(shù)后3天(p<0.05)對照組(n=42)納美芬組(n=45)5648術(shù)后7天(p>0.05)6252術(shù)后14天(p>0.05)6967術(shù)后90天(p<0.05)87【結(jié)論】納美芬組意識改善的比例在3，7，14和90天均高于對照組，其中以術(shù)后3天和90天較為明顯，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。020406080100納美芬可顯著改善術(shù)后患者意識GCS評分改善患者百分比(%)3納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率患者百分比(%)

Barthel評分(與術(shù)前相同或>=60分)66術(shù)后3天(p>0.05)對照組(n=152)納美芬組(n=160)7270術(shù)后7天(p>0.05)7672術(shù)后14天(p<0.05)8380術(shù)后90天(p<0.05)91020406080100【結(jié)論】納美芬治療后的患者術(shù)后神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組。在術(shù)后14天和90天時(shí)較為明顯，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率患者百分比(%)66術(shù)后3天【結(jié)論】納美芬組病例90天后患者神經(jīng)功能恢復(fù)的比例明顯高于對照組。對照組(n=152)納美芬組(n=160)患者百分比(%)Karnofsky評分(>=60分)

術(shù)后90天7186020406080100p<0.05納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率【結(jié)論】納美芬組病例90天后患者神經(jīng)功能恢復(fù)的比例明顯高于對納美芬無明顯不良反應(yīng)【結(jié)論】納美芬治療后新發(fā)的臨床伴隨癥狀和對照相比，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血生化檢查方面，兩組間未見明顯差異。

系統(tǒng)納美芬組

對照組P心血管系統(tǒng)1313>0.05消化系統(tǒng)