肝臟炎癥及其防治專家共識-趙偉課件

肝臟炎癥及其防治專家共識江蘇省傳染病醫(yī)院南京第二醫(yī)院趙偉中華醫(yī)學會感染并學分會，肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會中華肝臟病雜志。2014，22（2）：94-103背景肝臟炎癥見于幾乎所有原因所致的肝病肝臟炎癥常常貫穿肝病始終（肝炎-肝硬化-肝癌）有關(guān)防治研究特別是抗炎保肝方面進展不夠理想臨床應(yīng)用手段與方法有限存在諸多不同意見亟需規(guī)范臨床醫(yī)療思維和防治方法為規(guī)范肝臟炎癥的預(yù)防和診治工作，對近年來國內(nèi)外有關(guān)各類常見肝臟炎癥的定義、病因、發(fā)病機制、臨床診斷、治療及預(yù)防的研究文獻進行綜合分析，臨床醫(yī)務(wù)人員參考眾多抗炎保肝藥物廣泛應(yīng)用于臨床，尚存諸多不同意見及不合理現(xiàn)象前言各種肝病常伴有炎癥反應(yīng)，肝纖維化/肝硬化及癌變是最常見肝病進展形式及轉(zhuǎn)歸肝臟因病毒、藥物、酒精或代謝異常引起的炎癥改變廣義肝臟炎癥實際上包括幾乎所有肝病（liverdisease）機體感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等肝臟炎癥常見病因病毒性肝炎藥物性肝炎（中毒性）非酒精性脂肪性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝病藥物及肝毒性物質(zhì)、抗腫瘤化療藥物長期大量飲酒導致代謝應(yīng)激性肝臟炎癥損傷病因尚未完全闡明中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組,中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診治指南(2012年版)[J].中華臨床感染病雜志,2012,5(6):321-327.肝臟炎癥的定義肝臟炎癥的危害我國肝臟炎癥人群長期居高不下，近年部分肝病發(fā)病率呈上升趨勢各類肝臟炎癥的危害乙型肝炎CHB自確診后5年，8%～20%發(fā)展為肝硬化約20%代償期肝硬化患者5年內(nèi)發(fā)展為失代償性肝硬化不經(jīng)治療的失代償期肝硬化患者5年生存率僅14～35%全球肝硬化的CHB患者肝癌的年發(fā)病率為2%～5%全球每年約100萬人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌丙型肝炎丙型肝炎病毒感染導致肝衰竭或肝癌的人居高不下酒精性肝炎2003年，美國所有死亡的肝病患者44％歸因于酒精；ALD也是晚期肝病最普遍的原因EuropeanAssociationfortheStudyofLiver.EASLclinicalpracticalguidelines:managementofalcoholicliverdisease.JHepatol.2012Aug;57(2):399-420.O’SheaRS,DasarathyS,McCulloughAJ;PracticeGuidelineCommitteeoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases;PracticeParametersCommitteeoftheAmericanCollegeofGastroenterology.Alcoholicliverdisease.Hepatology.2010Jan;51(1):307-28.中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):13-24.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.GhanyMG,StraderDB,ThomasDL,etal.Diagnosis,management,andtreatmentofhepatitisC:anupdate.Hepatology.2009Apr;49(4):1335-74.肝臟炎癥的發(fā)生機制圖炎癥小體活化通路朱鵬，王宇明.JH中文版，2013，4:印刷中原載SzaboG,etal.JH2012PAMPt病原相關(guān)分子模式;DAMP,損傷相關(guān)分子模式圖肝病中炎癥小體活化觸發(fā)器朱鵬，王宇明.JH中文版，2013，4:原載SzaboG,etal.JH2012肝臟炎癥通路示意圖陳巧媛,韓代書.Toll樣受體在肝臟疾病中的功能[J].中國細胞生物學學報,2011;33(8):922-929.YeeSB,GaneyPE,RothRA.TheroleofKupffercellsandTNF-alphainmonocrotalineandbacteriallipopolysaccharide-inducedliverinjury.ToxicolSci.2003Jan;71(1):124-32.陳杰.病理學（第2版）.人民衛(wèi)生出版社,2010.8,78-97.炎癥介質(zhì)（注：僅標出主要路徑）肝臟炎癥的病理學改變炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)期纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區(qū)炎癥（CPH）變性及少數(shù)壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴大，限局竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN（輕型CAH）變性；點、灶狀壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3中度PN（中型CAH）變性、壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化4重度PN（重型CAH）BN廣泛，累及多個小葉、多小葉壞死4早期肝硬化或肯定的肝硬化注：BN：橋接壞死（bridgingnecrosis）；PN：碎屑樣壞死（piecemealnecrosis）王泰齡,劉霞,高琳,等.對慢性肝炎分類、分級分期的探討[J].中華肝病學會肝臟病雜志,1995;3(3):130-133.慢性肝炎分級分期標準

肝臟炎癥的臨床表現(xiàn)及診斷臨床分型肝臟炎癥輔助檢查肝臟炎癥輔助檢查項目肝功能

ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP等PT及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，小于20%者提示預(yù)后不良肝炎病毒學指標

HBVM、抗-HCV等，了解有無肝炎病毒感染腫瘤標志標志如AFP、CA199、AFU等，以早期發(fā)現(xiàn)肝癌影像學

包括腹部肝膽脾彩超，了解肝臟有無慢性損傷以及早期篩查肝癌，必要時行腹部增強CT或MRI，以了解肝臟損傷程度Fibroscan可用于肝炎患者肝臟纖維化程度評估肝組織活檢是評估患者肝臟損害程度的金標準，包括炎癥分級與纖維化分期兩個方面ALT居高不下是CHB嚴重不良預(yù)后的重要危險因素之一ChenCJetal.JGastroenterolHepatol.2011;10.1111/j.1440-1746N＝2780臺灣REVEAL-HBV試驗顯示：入組時及隨訪期間，ALT水平與肝癌和肝硬化發(fā)生率密切相關(guān)提示：ALT主要反映炎癥進展，并最終導致癌變ALT是慢性乙型肝炎炎癥進展的重要標志Ref.ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol2007;22(3):383-388PatternA：ALT一直處于較高水平PatternB:ALT經(jīng)常波動，從未恢復(fù)正常PatternC：ALT經(jīng)常波動，有時可恢復(fù)正常PatternD:ALT一直處于正常水平肝臟炎癥的治療抗病毒的病因治療不能有效抑制炎癥保肝抗炎的重要性需要抗炎保肝某些肝病尚不能對因治療、需要對癥治療炎癥目前常用的保肝藥物藥物種類作用特點雙環(huán)醇

可降低ALT/AST水平，清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化，防止氧化應(yīng)激導致的肝細胞炎性損傷，保護肝細胞和細胞器下調(diào)TNF-和IL-6表達,抑制TNF-等細胞因子的分泌，緩解炎癥反應(yīng)改善NAFLD患者肝臟生化指標及肝組織學評分,在不影響抗病毒藥物療效的同時，能夠明顯改善慢性乙型肝炎病人的肝組織炎癥壞死病變甘草酸類制劑

抗炎作用：（1）抗抑制炎癥因子、免疫性因子（2）免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細胞系統(tǒng)、誘生γ-干擾素，增強NK細胞活性；（3）可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流，甘草酸類制劑能有效改善肝功能水飛薊素增強肝細胞膜穩(wěn)定性，促進肝細胞再生還原型谷胱甘肽（GSH）

參與三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進修復(fù)、有保護肝臟的合成，有解毒、滅活激素、促進膽酸代謝等功能S-腺苷蛋氨酸

恢復(fù)肝細胞功能，促進肝內(nèi)淤積膽汁排泄，有退黃，降酶及減輕癥狀作用磷脂酰膽堿增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進肝細胞的再生，減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化N-乙酰半胱氨酸

刺激GSH合成，促進解毒以及對氧自由基反應(yīng)的直接作用，維持細胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，提高細胞內(nèi)GSH的生物合成，減低血清總膽紅素，氨基轉(zhuǎn)移酶，改善凝血酶原活動度王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.保肝藥物的作用分類分類作用機制抗氧化類抗脂質(zhì)過氧化，增強肝細胞膜對多種損傷因素的抵抗力代表藥物為雙環(huán)醇、水飛薊素類抗炎類抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子；免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細胞系統(tǒng)、誘生γ-干擾素，增強NK細胞活性；可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流代表藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）修復(fù)肝細胞膜類與肝細胞膜及細胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進肝細胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進修復(fù)代表藥物為GSH（還原型谷胱甘肽）、硫普羅寧利膽類促進膽汁酸轉(zhuǎn)運，達到退黃，降酶的作用代表藥物為熊去氧膽酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸黎規(guī)豐,張周英,楊成密,等.常見保肝藥的分類及作用.中國實用醫(yī)藥2012;7(26):236-238王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.XieW,ShiG,ZhangH,etal.HepatologyInternational.2012,6(2):441-448.

Arandomized,multi-central,controlledstudyofpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisBtreatedbyadefovirdipivoxiloradefovirdipivoxilplusbicyclol抗氧化類ALTAST雙環(huán)醇聯(lián)合治療更有效降低ALT、AST雙環(huán)醇有效改善肝臟炎癥積分馬安林,郭新珍,劉霞,等.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較.中華肝臟病雜志.2011,19(6):471-472。試驗組：54例，給予雙環(huán)醇50mg，tid.對照組：49例，給予多烯磷脂酰膽堿456mg，tid.2組均連續(xù)用藥36周，試驗組23例、對照組21例患者完成治療，前后2次肝穿術(shù)抗氧化類ALD患者：二甲雙胍聯(lián)合雙環(huán)醇治療合并空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）

的非酒精性脂肪性肝病多中心隨機對照試驗*與基線期相比，P<0.01；#與對照組相比，P<0.01********#試驗組（112例）：基礎(chǔ)治療結(jié)合口服二甲雙胍（500mg,tid）和雙環(huán)醇片（25mg,tid），24W對照組（111例）：基礎(chǔ)治療結(jié)口服合二甲雙胍（500mg,tid）和維生素E膠丸（100mg,tid），24W抗氧化類ClinDrugInvestig(2014)34:1-7雙環(huán)醇有效改善肝臟炎癥積分2組共有66例病人經(jīng)肝臟活檢診斷，雙環(huán)醇組16例，維生素E組15例病人完成第二次肝臟組織學檢查。雙環(huán)醇有效治療和預(yù)防藥物性肝病治療組：77例，雙環(huán)醇50mg,tid；對照組：76例，甘草酸二胺150mg,tid經(jīng)治療肝功恢復(fù)正常后再按原方案和劑量化療，同時兩組各自繼續(xù)口服保肝藥預(yù)防，再完成2個周期化療治療預(yù)防抗炎類涂贇,萬以葉.雙環(huán)醇片對肺癌患者藥物性肝損傷的防治研究.醫(yī)學研究雜志,2012,41(7)薈萃分析顯示：甘草酸二銨有效治療肝臟炎癥秦剛,施光峰,宋艷艷,等.甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎3201例薈萃分析[J].中華傳染病雜志,2005.10.15;23(5):333-337.抗炎類納入24項包括3201例慢性乙肝患者的隨機對照試驗甘草酸二銨與對照組/甘草酸單銨治療總有效率比較RR=1.378,95%CI（1.243～1.529),P<0.01RR=1.273,95%CI（1.172～1.383),P<0.01異甘草酸鎂有效治療ALT升高的慢性肝病抗炎類茅益民、曾民德等.中華肝臟病雜志,2009,17（11）顯效：ALT恢復(fù)正常有效：治療后ALT下降≥50％，但未恢復(fù)正常進步：治療后ALT未恢復(fù)正常，下降25％-50％無效：未達到上述標準天晴甘美150mg/天治療2周后，改善肝功能的有效率高達90%以上，療效持續(xù)到停藥后2周?？傆行识嘞┝字Ｄ憠A治療肝臟炎癥修復(fù)細胞膜類張孝秩,貢德曼,等.復(fù)方多烯磷脂酰膽堿治療慢性乙型活動性肝炎的隨機對照雙盲臨床試驗.藥物流行病學雜志1995.02.15;4(1):4-6一項為期6個月的比較多烯磷脂酰膽堿與安慰劑治療慢性乙肝的隨機對照顯示：每組30例治療前后降低值與慰劑組相比：P=0.005總有效率：包括顯著有效，部分有效*P=0.0008還原型谷胱甘肽（GSH）類作用機制YChen,etal.FoodChemToxicol.2013;60:38-44Gclm(/)KOmice解毒類水飛薊類治療肝臟炎癥抗氧化類楊崎恩,蔣亦明,孫彤,等.水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎40例近期療效觀察.山東醫(yī)藥2010;50(51):35-36一項為期3個月的比較水飛薊賓(40例)與對照組（維生素E，40例）治療酒精性肝病的隨機對照研究顯示與治療后比較：*P＜0.05熊去氧膽酸治療肝臟炎癥利膽類曹榮,胡旭東,程海林,等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療高黃疸型慢性乙型病毒性肝炎的療效觀察.中國醫(yī)院藥學雜志2013;33(6):481-483一項為期1個月的比較丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸(53例)與對照組（苦黃，47例）治療高黃疸型慢性乙型病毒性肝炎的隨機對照顯示TBiL、ALT、ALP、GGT與治療組治療前比較P＜0.01與治療后比較：*P＜0.01專家共識推薦意見（16條）

專家共識推薦意見

1、多種證據(jù)提示，肝臟炎癥見于幾乎所有原因所致的肝?。á瘢?。2、當前我國各種原因引起的肝臟炎癥患者數(shù)量龐大，仍以病毒性肝炎為主，但藥物性肝病、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的發(fā)病率（發(fā)現(xiàn)率）呈上升趨勢（Ⅰ）。3、肝臟炎癥及其所致的肝纖維化、肝硬化及肝衰竭等是肝臟疾病進展的主要病理生理學和病理組織學基礎(chǔ)（Ⅰ）。4、應(yīng)當通過全面的輔助檢查對肝臟炎性損害的程度進行評估。血清ＡＬＴ升高是反映肝臟炎性損害的常用指標，但目前對血清ＡＬＴ的ＵＬＮ意見尚未統(tǒng)一。建議臨床醫(yī)生針對不同病情、年齡及性別加以區(qū)別對待（Ⅰ）。專家共識推薦意見

5、抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒等病因治療在病因控制前（一部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治療（Ⅰ）。6、對于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實施抗炎保肝治療（Ⅲ）。對于缺乏有效病因治療或暫不能進行病因治療的部分患者，更應(yīng)考慮抗炎保肝治療（Ⅰ）專家共識推薦意見7、雖然抗病毒治療對于ＣＨＢ及ＣＨＣ等具有極為重要的作用，但并不能及時、直接和充分控制肝臟炎癥反應(yīng)，包括ＡＬＴ增高的問題，故應(yīng)同時適當予以抗炎保肝治療（Ⅰ）。8、抗炎保肝藥物的藥理作用存在差異，各有特點，值得進一步研究。應(yīng)結(jié)合各種病因肝臟炎癥的特點和不同藥物的功能特性進行適當選擇（Ⅱ）。專家共識推薦意見

專家共識推薦意見9、對于各類急慢性肝臟炎癥，血清ＡＬＴ水平顯著升高或肝組織學有明顯炎癥壞死者，在及時進行病因治療的同時，應(yīng)給予適當?shù)目寡妆８沃委煟á瘢?。以ＣＨＢ為例，若血清ＡＬＴ≥２×ＵＬＮ，或病理組織