Minitab在制藥行業(yè)應(yīng)用課件

2017年2月21日中國

上海醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術(shù)探究醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術(shù)探究2017年2月21日中國上海醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術(shù)探究醫(yī)藥議題

時間

主題

13:00~13:20FDA和ICH對統(tǒng)計應(yīng)用的要求13:20~13:50藥品穩(wěn)定性評析13:50~14:15BREAKTIME14:15~14:50統(tǒng)計學年度質(zhì)量回顧應(yīng)用案例14:50~15:40實驗設(shè)計----降低30分鐘溶出案例分享15:40~16:00

Q&A

議題

VELLEN.ZHANGFDA/ICH對統(tǒng)計技術(shù)的要求FDA/ICH對統(tǒng)計技術(shù)的要求VELLEN.ZHANGFDA/ICH對統(tǒng)計技術(shù)的要求FDA現(xiàn)狀藥物的安全性和有效性，往往是基于臨床試驗或觀測數(shù)據(jù)，與這類數(shù)據(jù)相關(guān)的試驗設(shè)計及分析方法是生物統(tǒng)計學范疇，無論在學術(shù)界和企業(yè)界都受到長期和積極的關(guān)注。相比之下，與藥物的配方和工藝研究、生產(chǎn)與質(zhì)量管理相關(guān)的統(tǒng)計學應(yīng)用，雖然歷史悠久，但學術(shù)界和企業(yè)界的重視程度一直偏低。隨著仿制藥在整個藥品處方量中所占比例的逐年提高(2013年美國市場的仿制藥處方量占總處方量的84%)，各國監(jiān)管部門對與藥學研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量管理領(lǐng)域的統(tǒng)計學要求也逐漸提高。現(xiàn)狀藥物的安全性和有效性，往往是基于臨床試驗或觀測數(shù)據(jù)，與這法規(guī)政策2002年8月，美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)啟動了“21世紀《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(CurrentGoodManufacturingPractice

CGMP)”計劃。此后，F(xiàn)DA相繼采納發(fā)布了人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)指南Q8《藥品開發(fā)》，Q9《質(zhì)量風險管理》和Q10《藥品質(zhì)量體系》2011年FDA年發(fā)布了《工藝驗證:一般原則與規(guī)范》指南《工藝驗證》指南建議工藝驗證團隊中包含統(tǒng)計學人員，“強烈建議”企業(yè)應(yīng)用統(tǒng)計學等客觀度量方法識別和刻畫變異，在工藝驗證方案中描述用于分析收集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學方法法規(guī)政策2002年8月，美國食品藥品管理局(Food法規(guī)政策Q8中提到，“保證藥品質(zhì)量不能依靠檢驗，而應(yīng)當將質(zhì)量設(shè)計于藥品之中”Q9中建議，“使用統(tǒng)計學工具支持和促進質(zhì)量風險管理，幫助做出更可靠的決策。Q10中建議，“生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當運用統(tǒng)計學工具，識別影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的變異(variation)來源，持續(xù)改進地減少或控制變異”《美國聯(lián)邦法規(guī)》(CodeofFederalRegulations，CFR)、FDA發(fā)布的行業(yè)指南和采納發(fā)布的ICH指南以及美國藥典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP)發(fā)布的標準均涉及統(tǒng)計學方法的建議和要求。USP的標準制定也有統(tǒng)計學考慮。美國藥典委員會下設(shè)統(tǒng)計學專家委員會，負責開展藥典附錄的編纂工作，幫助藥典使用者正確地運用統(tǒng)計學工具處理數(shù)據(jù)，不斷改進和完善現(xiàn)有附錄中與統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理相關(guān)的附錄，確保藥典中所有標準的制定和更新都建立在可靠的科學和統(tǒng)計學原則之上，并為其他專業(yè)委員會提供統(tǒng)計學及生物統(tǒng)計學方面的支持。法規(guī)政策Q8中提到，“保證藥品質(zhì)量不能依靠檢驗，而應(yīng)當將質(zhì)法規(guī)政策FDA發(fā)布的指南和采納發(fā)布的ICH指南涉及配方和工藝優(yōu)化、穩(wěn)定性研究和有效期確定、分析方法驗證、中間控制和放行標準制定、工藝和質(zhì)量監(jiān)測和取樣等方面的統(tǒng)計學要求。美國藥典USP的標準制定也有統(tǒng)計學考慮。美國藥典委員會下設(shè)統(tǒng)計學專家委員會，負責開展藥典附錄的編纂工作，幫助藥典使用者正確地運用統(tǒng)計學工具處理數(shù)據(jù)，不斷改進和完善現(xiàn)有附錄中與統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理相關(guān)的附錄，確保藥典中所有標準的制定和更新都建立在可靠的科學和統(tǒng)計學原則之上，并為其他專業(yè)委員會提供統(tǒng)計學及生物統(tǒng)計學方面的支持。法規(guī)政策FDA發(fā)布的指南和采納發(fā)布的ICH指南涉及配方和各應(yīng)用方面的監(jiān)管要求、主要法規(guī)政策和常用統(tǒng)計學方法應(yīng)用方面監(jiān)管要求法規(guī)政策統(tǒng)計技術(shù)配方和工藝優(yōu)化在配方和工藝開發(fā)中運用實驗設(shè)計的方法理解產(chǎn)品和工藝，確定物料屬性和工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量特性的關(guān)系FDA指南《工藝分析技術(shù)》ICH指南Q8ICH指南Q11實驗設(shè)計穩(wěn)定性研究和有效期確定樣本量和檢驗間隔基于統(tǒng)計學標準，保證對穩(wěn)定性合理的估計CFR211.166ICH指南Q1AICH指南Q1DICH指南Q1EICH指南Q5C回歸分析

穩(wěn)定性研究分析方法驗證證明和記錄檢驗方法的精密度，靈敏度、專一性和重復性21CFR211ICH指南Q2測量系統(tǒng)分析實驗設(shè)計工藝和質(zhì)量檢測收集物料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)，通過統(tǒng)計工藝控制方法持續(xù)監(jiān)控工藝趨勢，評價工藝能力FDA《工藝分析技術(shù)》FDA《藥品CGMP質(zhì)量體系》FDA《工藝驗證》ICH指南Q8統(tǒng)計過程控制過程能力分析取樣方案取樣數(shù)和每個容器應(yīng)取的物料數(shù)量，應(yīng)依據(jù)恰當?shù)臉藴?，如變異性，置信區(qū)間等FDA指南《工藝驗證》CFR211.84抽樣驗收假設(shè)檢驗差異比較比較不同批次，不同配方藥物之間差異應(yīng)有嚴格的統(tǒng)計標準ICH指南Q8FDA《工藝分析技術(shù)》假設(shè)檢驗方差分析各應(yīng)用方面的監(jiān)管要求、主要法規(guī)政策和常用統(tǒng)計學方法應(yīng)用方面監(jiān)相關(guān)論文（DOE）設(shè)計類型成分/類型劑型目標發(fā)表年份FD吲哚美辛納米顆粒劑顆粒分布1995FD核黃素丸劑總體釋放率1996FD雙路芬酸鈉微球控釋劑溶出t801998FD阿昔洛韋微脂劑包囊率2002FD氯巴占口腔速溶片崩解時間2013FFD氫溴酸右美沙芬顆?？蒯屍瑒w外溶出特征1991FFD阿霉素納米顆粒劑聚合產(chǎn)物率1990FFD酒石酸美托洛爾速釋片劑生物利用度2012CCD醋芬酸鈉納米膠囊劑顆粒尺寸2000CCD布美他尼包衣丸劑釋放率2001FFD利福平胃漂浮片漂浮遲滯時間2013相關(guān)論文（DOE）設(shè)計類型成分/類型劑型目標發(fā)表年份FD吲哚質(zhì)量年度回顧論文控制圖類型檢測目標發(fā)表年份Xbar-SAPI的混合均勻度2006Xbar-R批次內(nèi)片芯硬度2009I-MR生物效價分析穩(wěn)定性2009多元控制圖發(fā)酵工藝2001I-MR原料藥雜質(zhì)譜一致性2003Xbar-R流化床質(zhì)粒工藝2006I-MR結(jié)晶工藝2010Xbar-R片芯重量、硬度、厚度2013多元控制圖吡羅昔康制劑的純度和晶型成2010《JournalofNewDrugs》質(zhì)量年度回顧論文控制圖類型檢測目標發(fā)表年份Xbar-SAPI相關(guān)文獻相關(guān)文獻VELLEN.ZHANG藥品穩(wěn)定性研究與加速測試VELLEN.ZHANG藥品穩(wěn)定性研究與加速測試概述藥品穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑在保持物理、化學、生物學和微生物學的能力藥品的穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容之一，與藥品的質(zhì)量研究和標準的建立有密切關(guān)系適用范圍：新原料藥、制劑及仿制原料藥、制劑的上市申請主要工具是借助回歸分析等統(tǒng)計方法概述藥品穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑在保持物理、化學、生物學和微穩(wěn)定性分析研究內(nèi)容考察原料藥或制劑在溫度、濕度或光照強度等條件改變時的變化規(guī)律。研究目的為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期提供科學依據(jù)。最終目的保障臨床用藥安全有效。穩(wěn)定性分析研究內(nèi)容考察原料藥或制劑在溫度、濕度或光照強度等條階段性臨床前研究擬上市研究上市后研究影響因素試驗加速試驗長期試驗藥物研究具有階段性特點，貫穿藥品研究與開發(fā)的整個過程。階段性臨床前研究擬上市研究上市后研究影響因素試驗加速試驗長期實驗條件穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素?？疾鞎r間點應(yīng)基于對藥品性質(zhì)的認識、穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置。StudyMinimumtimeperiodcoveredforsubmissionLong-term12monthsIntermediate6monthsAccelerated6months實驗條件穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這分析方法評價指標所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準確度、精密度等。影響因素試驗（ANOVA）加速試驗（可靠性分析）長期試驗（穩(wěn)定性分析）分析方法評價指標所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，能滿足研究案例I一家制藥公司希望以評估他們的產(chǎn)品性能相對于一個為期兩年的有效期限.特別是，該公司希望以確定產(chǎn)品是否符合ICH指導原則進行穩(wěn)定性分析（其中的邊界，對平均值的95％可信區(qū)間的一個符合規(guī)范的地步）。有兩個響應(yīng)變量:雜質(zhì)百分比(<1.5%)有效成分(>0.90mg/mL).案例I案例介紹為了考察某種藥劑在25攝氏度存儲條件的雜質(zhì)含量變化情況(小于1.5%)，確定使用Weibull分布情形下的恒定應(yīng)力加速壽命試驗。根據(jù)經(jīng)驗，把溫度作為加速應(yīng)力，其加速應(yīng)力水平分別為：30，35，40，45.現(xiàn)在該批藥劑中隨機抽取了80瓶，然后隨機等分為4組，每組20瓶，分別做高溫試驗。請據(jù)此試驗數(shù)據(jù)分析該藥劑的工作溫度和時間的加速關(guān)系，及當溫度為25攝氏度時5年(43800小時)后藥劑中雜質(zhì)含量仍能滿足要求的比例。

【加速壽命.MTW】案例介紹為了考察某種藥劑在25攝氏度存儲條件的雜質(zhì)含量變化情謝謝(

BREAKTIME15’S)謝謝(BREAKTIME15’S)統(tǒng)計在藥品質(zhì)量回顧中應(yīng)用統(tǒng)計在藥品質(zhì)量回顧中應(yīng)用定義定義：產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧

---（FDA）是對產(chǎn)品標準的定期回顧以確定改進產(chǎn)品質(zhì)量標準，生產(chǎn)控制流程或生產(chǎn)工藝的需求。

---（EUProductQualityReviewPQR）是對活性藥物成分和藥品的定期質(zhì)量回顧性分析。解釋：

要對與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的所有因素進行統(tǒng)計、回顧、分析，并根據(jù)評估結(jié)果對各種指標制訂今后的警戒線標準。

是針對一系列的生產(chǎn)或質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的回顧分析，客觀評價產(chǎn)品生產(chǎn)與批準工藝（已驗證的工藝）一致性，以及起始物料與成品的質(zhì)量標準對工藝的適應(yīng)性，辨識任何顯著的趨勢并控制；

定義定義：產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧相關(guān)法規(guī)FDA1979年3月28日生效GMP法規(guī)21CFR211.80（e）2001年FDA公布了Q7A對活性藥物成分的指導原則，該指導原則要求企業(yè)對API進行產(chǎn)品年度回顧。EU2004年，在對公眾發(fā)布的歐盟GMP草案中，第一次提出產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的要求。2006年1月生效EUGMP第一章1.5節(jié)執(zhí)行PQR的要求。相關(guān)法規(guī)FDAEU相關(guān)法規(guī)

新版GMP對產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的規(guī)定應(yīng)當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。應(yīng)當對回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再驗證的評估意見及理由，應(yīng)及時、有效地完成整改。相關(guān)法規(guī)新版GMP對產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的規(guī)定二、目的25

產(chǎn)品標準確認工藝的有效性工藝及控制手段

再驗證發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品改進或成本降低的機會檢驗變更控制的有效性為法規(guī)檢查提供幫助與管理層溝通產(chǎn)品質(zhì)量情況二、目的25三、范圍包括：本公司所有生產(chǎn)的藥品，包括委托生產(chǎn)及委托加工的產(chǎn)品分類：FDA——產(chǎn)品分類EU和中國GMP——以產(chǎn)品的劑型分類，如固體制劑、液體制劑、無菌制劑等三、范圍內(nèi)容新版GMP要求（條款）年度質(zhì)量回顧目錄（條款具體操作）每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析1概要2回顧期限3制造情況4產(chǎn)品描述4.1產(chǎn)品工藝4.2產(chǎn)品適應(yīng)癥4.3關(guān)鍵參數(shù)（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；（資質(zhì)、審計）5、物料的質(zhì)量回顧5.1原輔料、包裝材料質(zhì)量問題回顧5.2主要原輔料購進情況回顧5.3供應(yīng)商管理情況回顧5.4工藝用水、與藥品直接接觸的氣體內(nèi)容新版GMP要求（條款）年度質(zhì)量回顧目錄（條款具體操作）每內(nèi)容（續(xù)）新版GMP要求（條款）年度質(zhì)量回顧目錄（條款具體操作）（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；（統(tǒng)計學分析）（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；6產(chǎn)品質(zhì)量標準情況6.1產(chǎn)品質(zhì)量標準6.2質(zhì)量指標統(tǒng)計及趨勢分析

7生產(chǎn)工藝分析7.1關(guān)鍵工藝參數(shù)控制情況7.2中間體控制情況7.3工藝變更情況7.4物料平衡7.5收率（四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；8偏差回顧內(nèi)容（續(xù)）新版GMP要求（條款）年度質(zhì)量回顧目錄（條款具體操如何做？生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析生產(chǎn)工藝過程控制、中間體質(zhì)量指標統(tǒng)計分析統(tǒng)計生產(chǎn)過程控制參數(shù)并分析，例混合粉水分、含量，片劑硬度、片厚直徑、片重、脆碎度、崩解時限，收率等。（趨勢分析圖）比較常用的工具是統(tǒng)計過程控制（SPC），過程能力分析（PCA），ANOVA等統(tǒng)計成品質(zhì)量控制指標，例如成品雜質(zhì)檢查、含量、溶出度、含量均勻度、崩解時限、酸堿度、微生物限度等。序號批號批量生產(chǎn)日期混合壓片包裝水分收率片重硬度片厚直徑崩解脆碎度收率外觀收率限度

kg

如何做？生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析序號批號批量生產(chǎn)日期混合壓片包案例：某公司在對某新產(chǎn)品收率的回顧分析案例：某公司在對某新產(chǎn)品收率的回顧分析措施每一個超標結(jié)果都應(yīng)該有一個明確的原因，應(yīng)調(diào)查原因，采取適當措施，評估措施效果。例如選擇內(nèi)包裝材料供應(yīng)商穩(wěn)定性試驗中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品水分超標，確定是由于內(nèi)包裝材料不符合要求，而拒絕使用；某一注射劑產(chǎn)品一批含量明顯低于標準，啟動OOS調(diào)查程序，確定操作人員稱量物料過程操作錯誤，少投料。措施每一個超標結(jié)果都應(yīng)該有一個明確的原因，應(yīng)調(diào)查原因，采取適案例年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告醫(yī)用氣態(tài)氧起草人：時間：審核人：時間：批準人：時間：回顧日期：2013年01月－2013年12月×××公司案例年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告醫(yī)用氣態(tài)氧起草人：時間：審核人：概述概要：根據(jù)《年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理規(guī)程》SMP-ZL019-00的規(guī)定，2013年1月對醫(yī)用氣態(tài)氧產(chǎn)品進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。本報告在隨機抽取30批的基礎(chǔ)上重點對該品種進行了統(tǒng)計和趨勢分析?；仡櫰谙蓿?013年01月01日－2013年12月31日制造情況：本回顧年度共生產(chǎn)醫(yī)用氣態(tài)氧產(chǎn)品365批，總產(chǎn)量為110000m3。產(chǎn)品描述：產(chǎn)品工藝：以醫(yī)用氧（液態(tài)）為原料，用低溫貯槽將其以醫(yī)用氧

（貯存）。采用低溫液氧泵壓縮液體至空溫式汽化器復溫至≥00C，經(jīng)管

道、充裝架、氣瓶連接軟管及防錯裝接頭連接各氣瓶，至醫(yī)用氧氣瓶內(nèi)。

產(chǎn)品給藥途徑及適應(yīng)癥:用于缺氧和呼吸困難等引起的臨床癥狀。關(guān)鍵參數(shù)：純度≥99.5%

概述概要：根據(jù)《年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理規(guī)程》SMP-Z產(chǎn)品質(zhì)量標準產(chǎn)品質(zhì)量標準產(chǎn)品質(zhì)量標準產(chǎn)品質(zhì)量標準生產(chǎn)工藝分析關(guān)鍵工藝參數(shù)控制情況:

液氧貯罐壓力≤0.8mpa,液體純度≥99.6%等等。工藝變更情況：無工藝變更返工與再加工：無返工與再加工維修情況：本年度給低溫液體充裝泵電機更換軸承小結(jié)：本年度設(shè)備設(shè)施運行穩(wěn)定人員體檢及培訓情況：所有人員均參加每年度的正常體檢，并取得健康證。本年度組織化驗員，質(zhì)檢員，參加黑龍江省食品藥品監(jiān)督管理人員培訓中心舉辦的“藥品生產(chǎn)企業(yè)化驗員，質(zhì)檢員培訓班”學習；生產(chǎn)工藝分析關(guān)鍵工藝參數(shù)控制情況:液氧貯罐壓力≤0.8mp數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)論結(jié)論：

綜合以上分析，在回顧期2013年01月01日到2013年12月31日內(nèi)：本公司所生產(chǎn)醫(yī)用氣態(tài)氧質(zhì)量穩(wěn)定，符合《中國藥典》2010版。結(jié)論結(jié)論：謝謝QUESTIONS?謝謝QUESTIONS?QbD中的實驗設(shè)計實施QbD中的實驗設(shè)計實施質(zhì)量發(fā)展觀檢驗質(zhì)量QualityTest控制質(zhì)量QualityControl設(shè)計質(zhì)量QualityDesign190019301950

沃特·阿曼德·休哈特威廉·戈塞特GenichiTaguchi質(zhì)量發(fā)展觀檢驗質(zhì)量控制質(zhì)量設(shè)計質(zhì)量1900質(zhì)量發(fā)展觀質(zhì)量發(fā)展觀什么是QbD？ICHQ8的定義：質(zhì)量源于設(shè)計，是一種系統(tǒng)的研發(fā)方法。此法基于可靠的科學和質(zhì)量風險管理之上，預先定義好目標以及強調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解，及對工藝的控制。

什么是QbD？ICHQ8的定義：質(zhì)量源于設(shè)計，是一種系統(tǒng)的背景■美國FDA為面向21世紀之醫(yī)藥cGMPs，于2004年首次提出QbD■ICH于2005年出版的Q8,Q9,2008年出版的Q10中也有相關(guān)條款■美國FDA希望到2013年1月，所有非專利藥生產(chǎn)企業(yè)都能采用QbD背景■美國FDA為面向21世紀之醫(yī)藥cGMPs，于2004流程持續(xù)監(jiān)控和更新工藝確保穩(wěn)定的質(zhì)量確定目標產(chǎn)品的特性，制定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）利用風險分析確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定和控制物料及工藝中變異的來源了解物料屬性和工藝參數(shù)對產(chǎn)品CQA的影響流程持續(xù)監(jiān)控和更新工藝確定目標產(chǎn)品的特性，利用風險分析確定和QbD總覽目標設(shè)計和理解實施F標簽使用安全性和有效性設(shè)定質(zhì)量標準目標產(chǎn)品概況設(shè)計配方和工藝確定關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)控制物料和工藝QbD總覽目標設(shè)計和理解實施F標簽使用設(shè)定質(zhì)量標準設(shè)計配方和產(chǎn)品生命周期選擇候選藥品產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā)工藝設(shè)計和開發(fā)制藥工業(yè)的發(fā)展產(chǎn)品批準持續(xù)的改進產(chǎn)品生命周期選擇候選藥品產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā)工藝設(shè)計和開發(fā)制藥工業(yè)實驗設(shè)計模型的建立和評估工藝設(shè)計和研發(fā)

初始框架工藝特性工藝粗放度統(tǒng)計工具產(chǎn)品設(shè)計和研發(fā)初始框架產(chǎn)品特性產(chǎn)品優(yōu)化制藥工業(yè)的發(fā)展和持續(xù)的改進開發(fā)控制系統(tǒng)規(guī)模化發(fā)展預測跟蹤和趨勢分析統(tǒng)計過程控制藥品研發(fā)和產(chǎn)品生命周期實驗設(shè)計工藝設(shè)計和研發(fā)

初始框架統(tǒng)計工具產(chǎn)品設(shè)計和研發(fā)制藥工DOEDOE是實施QbD研發(fā)理念的重要工具之一，是探究對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性有顯著影響的物料屬性及工藝參數(shù)及其設(shè)計空間的最有效途徑。在明確關(guān)鍵方法參數(shù)和屬性后，需要采用實驗設(shè)計的方法確定兩者之間的關(guān)系。AQbD鼓勵采用DOE方法，提高實驗效率和找出最佳的參數(shù)設(shè)置通常選擇部分因子設(shè)計或全因子設(shè)計DOEDOE是實施QbD研發(fā)理念的重要工具之一，是探究對產(chǎn)品分析步驟安排設(shè)計考慮影響的因子，設(shè)置因子水平確定設(shè)計的類型實施實驗收集實驗數(shù)據(jù)分析設(shè)計識別顯著的影響因子找出最佳的參數(shù)設(shè)置分析步驟安排設(shè)計案例介紹案例介紹AboutMinitabAboutMinitab發(fā)展歷程1972年誕生于美國的賓夕法尼亞州立大學。1983年，Minitab公司成立1988年BarbaraF.Ryan，擔任Minitab公CEO1989年，Minitab7中第一次加入控制圖等質(zhì)量工具1995年，Minitab在英國考文垂設(shè)立分公司1993年，Minitab9運行與Windows，實現(xiàn)交互可視化操作1995年起，大量公司實施六西格瑪公司選用Minitab1998年，Minitab在法國設(shè)立分公司2007年，Minitab15中文版發(fā)布2010年，Minitab16發(fā)布，引入“協(xié)助菜單”2013年，Minitab17發(fā)布，實現(xiàn)8種語言切換2007年，Minitab在澳大利亞設(shè)立分公司發(fā)展歷程1972年誕生于美國的賓夕法尼亞州立大學。1983年CustomersCustomers謝謝VELLEN.ZHANGTechＭaxInformationTechnologyCo.,

Ltd.

謝謝VELLEN.ZHANGTechＭaxInformat2017年2月21日中國

上海醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術(shù)探究醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術(shù)探究2017年2月21日中國上海醫(yī)藥行業(yè)中統(tǒng)計技術(shù)探究醫(yī)藥議題

時間

主題

13:00~13:20FDA和ICH對統(tǒng)計應(yīng)用的要求13:20~13:50藥品穩(wěn)定性評析13:50~14:15BREAKTIME14:15~14:50統(tǒng)計學年度質(zhì)量回顧應(yīng)用案例14:50~15:40實驗設(shè)計----降低30分鐘溶出案例分享15:40~16:00

Q&A

議題

VELLEN.ZHANGFDA/ICH對統(tǒng)計技術(shù)的要求FDA/ICH對統(tǒng)計技術(shù)的要求VELLEN.ZHANGFDA/ICH對統(tǒng)計技術(shù)的要求FDA現(xiàn)狀藥物的安全性和有效性，往往是基于臨床試驗或觀測數(shù)據(jù)，與這類數(shù)據(jù)相關(guān)的試驗設(shè)計及分析方法是生物統(tǒng)計學范疇，無論在學術(shù)界和企業(yè)界都受到長期和積極的關(guān)注。相比之下，與藥物的配方和工藝研究、生產(chǎn)與質(zhì)量管理相關(guān)的統(tǒng)計學應(yīng)用，雖然歷史悠久，但學術(shù)界和企業(yè)界的重視程度一直偏低。隨著仿制藥在整個藥品處方量中所占比例的逐年提高(2013年美國市場的仿制藥處方量占總處方量的84%)，各國監(jiān)管部門對與藥學研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量管理領(lǐng)域的統(tǒng)計學要求也逐漸提高?，F(xiàn)狀藥物的安全性和有效性，往往是基于臨床試驗或觀測數(shù)據(jù)，與這法規(guī)政策2002年8月，美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)啟動了“21世紀《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(CurrentGoodManufacturingPractice

CGMP)”計劃。此后，F(xiàn)DA相繼采納發(fā)布了人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)指南Q8《藥品開發(fā)》，Q9《質(zhì)量風險管理》和Q10《藥品質(zhì)量體系》2011年FDA年發(fā)布了《工藝驗證:一般原則與規(guī)范》指南《工藝驗證》指南建議工藝驗證團隊中包含統(tǒng)計學人員，“強烈建議”企業(yè)應(yīng)用統(tǒng)計學等客觀度量方法識別和刻畫變異，在工藝驗證方案中描述用于分析收集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學方法法規(guī)政策2002年8月，美國食品藥品管理局(Food法規(guī)政策Q8中提到，“保證藥品質(zhì)量不能依靠檢驗，而應(yīng)當將質(zhì)量設(shè)計于藥品之中”Q9中建議，“使用統(tǒng)計學工具支持和促進質(zhì)量風險管理，幫助做出更可靠的決策。Q10中建議，“生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當運用統(tǒng)計學工具，識別影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的變異(variation)來源，持續(xù)改進地減少或控制變異”《美國聯(lián)邦法規(guī)》(CodeofFederalRegulations，CFR)、FDA發(fā)布的行業(yè)指南和采納發(fā)布的ICH指南以及美國藥典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP)發(fā)布的標準均涉及統(tǒng)計學方法的建議和要求。USP的標準制定也有統(tǒng)計學考慮。美國藥典委員會下設(shè)統(tǒng)計學專家委員會，負責開展藥典附錄的編纂工作，幫助藥典使用者正確地運用統(tǒng)計學工具處理數(shù)據(jù)，不斷改進和完善現(xiàn)有附錄中與統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理相關(guān)的附錄，確保藥典中所有標準的制定和更新都建立在可靠的科學和統(tǒng)計學原則之上，并為其他專業(yè)委員會提供統(tǒng)計學及生物統(tǒng)計學方面的支持。法規(guī)政策Q8中提到，“保證藥品質(zhì)量不能依靠檢驗，而應(yīng)當將質(zhì)法規(guī)政策FDA發(fā)布的指南和采納發(fā)布的ICH指南涉及配方和工藝優(yōu)化、穩(wěn)定性研究和有效期確定、分析方法驗證、中間控制和放行標準制定、工藝和質(zhì)量監(jiān)測和取樣等方面的統(tǒng)計學要求。美國藥典USP的標準制定也有統(tǒng)計學考慮。美國藥典委員會下設(shè)統(tǒng)計學專家委員會，負責開展藥典附錄的編纂工作，幫助藥典使用者正確地運用統(tǒng)計學工具處理數(shù)據(jù)，不斷改進和完善現(xiàn)有附錄中與統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理相關(guān)的附錄，確保藥典中所有標準的制定和更新都建立在可靠的科學和統(tǒng)計學原則之上，并為其他專業(yè)委員會提供統(tǒng)計學及生物統(tǒng)計學方面的支持。法規(guī)政策FDA發(fā)布的指南和采納發(fā)布的ICH指南涉及配方和各應(yīng)用方面的監(jiān)管要求、主要法規(guī)政策和常用統(tǒng)計學方法應(yīng)用方面監(jiān)管要求法規(guī)政策統(tǒng)計技術(shù)配方和工藝優(yōu)化在配方和工藝開發(fā)中運用實驗設(shè)計的方法理解產(chǎn)品和工藝，確定物料屬性和工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量特性的關(guān)系FDA指南《工藝分析技術(shù)》ICH指南Q8ICH指南Q11實驗設(shè)計穩(wěn)定性研究和有效期確定樣本量和檢驗間隔基于統(tǒng)計學標準，保證對穩(wěn)定性合理的估計CFR211.166ICH指南Q1AICH指南Q1DICH指南Q1EICH指南Q5C回歸分析

穩(wěn)定性研究分析方法驗證證明和記錄檢驗方法的精密度，靈敏度、專一性和重復性21CFR211ICH指南Q2測量系統(tǒng)分析實驗設(shè)計工藝和質(zhì)量檢測收集物料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)，通過統(tǒng)計工藝控制方法持續(xù)監(jiān)控工藝趨勢，評價工藝能力FDA《工藝分析技術(shù)》FDA《藥品CGMP質(zhì)量體系》FDA《工藝驗證》ICH指南Q8統(tǒng)計過程控制過程能力分析取樣方案取樣數(shù)和每個容器應(yīng)取的物料數(shù)量，應(yīng)依據(jù)恰當?shù)臉藴?，如變異性，置信區(qū)間等FDA指南《工藝驗證》CFR211.84抽樣驗收假設(shè)檢驗差異比較比較不同批次，不同配方藥物之間差異應(yīng)有嚴格的統(tǒng)計標準ICH指南Q8FDA《工藝分析技術(shù)》假設(shè)檢驗方差分析各應(yīng)用方面的監(jiān)管要求、主要法規(guī)政策和常用統(tǒng)計學方法應(yīng)用方面監(jiān)相關(guān)論文（DOE）設(shè)計類型成分/類型劑型目標發(fā)表年份FD吲哚美辛納米顆粒劑顆粒分布1995FD核黃素丸劑總體釋放率1996FD雙路芬酸鈉微球控釋劑溶出t801998FD阿昔洛韋微脂劑包囊率2002FD氯巴占口腔速溶片崩解時間2013FFD氫溴酸右美沙芬顆?？蒯屍瑒w外溶出特征1991FFD阿霉素納米顆粒劑聚合產(chǎn)物率1990FFD酒石酸美托洛爾速釋片劑生物利用度2012CCD醋芬酸鈉納米膠囊劑顆粒尺寸2000CCD布美他尼包衣丸劑釋放率2001FFD利福平胃漂浮片漂浮遲滯時間2013相關(guān)論文（DOE）設(shè)計類型成分/類型劑型目標發(fā)表年份FD吲哚質(zhì)量年度回顧論文控制圖類型檢測目標發(fā)表年份Xbar-SAPI的混合均勻度2006Xbar-R批次內(nèi)片芯硬度2009I-MR生物效價分析穩(wěn)定性2009多元控制圖發(fā)酵工藝2001I-MR原料藥雜質(zhì)譜一致性2003Xbar-R流化床質(zhì)粒工藝2006I-MR結(jié)晶工藝2010Xbar-R片芯重量、硬度、厚度2013多元控制圖吡羅昔康制劑的純度和晶型成2010《JournalofNewDrugs》質(zhì)量年度回顧論文控制圖類型檢測目標發(fā)表年份Xbar-SAPI相關(guān)文獻相關(guān)文獻VELLEN.ZHANG藥品穩(wěn)定性研究與加速測試VELLEN.ZHANG藥品穩(wěn)定性研究與加速測試概述藥品穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑在保持物理、化學、生物學和微生物學的能力藥品的穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容之一，與藥品的質(zhì)量研究和標準的建立有密切關(guān)系適用范圍：新原料藥、制劑及仿制原料藥、制劑的上市申請主要工具是借助回歸分析等統(tǒng)計方法概述藥品穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑在保持物理、化學、生物學和微穩(wěn)定性分析研究內(nèi)容考察原料藥或制劑在溫度、濕度或光照強度等條件改變時的變化規(guī)律。研究目的為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期提供科學依據(jù)。最終目的保障臨床用藥安全有效。穩(wěn)定性分析研究內(nèi)容考察原料藥或制劑在溫度、濕度或光照強度等條階段性臨床前研究擬上市研究上市后研究影響因素試驗加速試驗長期試驗藥物研究具有階段性特點，貫穿藥品研究與開發(fā)的整個過程。階段性臨床前研究擬上市研究上市后研究影響因素試驗加速試驗長期實驗條件穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素?？疾鞎r間點應(yīng)基于對藥品性質(zhì)的認識、穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置。StudyMinimumtimeperiodcoveredforsubmissionLong-term12monthsIntermediate6monthsAccelerated6months實驗條件穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這分析方法評價指標所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準確度、精密度等。影響因素試驗（ANOVA）加速試驗（可靠性分析）長期試驗（穩(wěn)定性分析）分析方法評價指標所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，能滿足研究案例I一家制藥公司希望以評估他們的產(chǎn)品性能相對于一個為期兩年的有效期限.特別是，該公司希望以確定產(chǎn)品是否符合ICH指導原則進行穩(wěn)定性分析（其中的邊界，對平均值的95％可信區(qū)間的一個符合規(guī)范的地步）。有兩個響應(yīng)變量:雜質(zhì)百分比(<1.5%)有效成分(>0.90mg/mL).案例I案例介紹為了考察某種藥劑在25攝氏度存儲條件的雜質(zhì)含量變化情況(小于1.5%)，確定使用Weibull分布情形下的恒定應(yīng)力加速壽命試驗。根據(jù)經(jīng)驗，把溫度作為加速應(yīng)力，其加速應(yīng)力水平分別為：30，35，40，45.現(xiàn)在該批藥劑中隨機抽取了80瓶，然后隨機等分為4組，每組20瓶，分別做高溫試驗。請據(jù)此試驗數(shù)據(jù)分析該藥劑的工作溫度和時間的加速關(guān)系，及當溫度為25攝氏度時5年(43800小時)后藥劑中雜質(zhì)含量仍能滿足要求的比例。

【加速壽命.MTW】案例介紹為了考察某種藥劑在25攝氏度存儲條件的雜質(zhì)含量變化情謝謝(

BREAKTIME15’S)謝謝(BREAKTIME15’S)統(tǒng)計在藥品質(zhì)量回顧中應(yīng)用統(tǒng)計在藥品質(zhì)量回顧中應(yīng)用定義定義：產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧

---（FDA）是對產(chǎn)品標準的定期回顧以確定改進產(chǎn)品質(zhì)量標準，生產(chǎn)控制流程或生產(chǎn)工藝的需求。

---（EUProductQualityReviewPQR）是對活性藥物成分和藥品的定期質(zhì)量回顧性分析。解釋：

要對與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的所有因素進行統(tǒng)計、回顧、分析，并根據(jù)評估結(jié)果對各種指標制訂今后的警戒線標準。

是針對一系列的生產(chǎn)或質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的回顧分析，客觀評價產(chǎn)品生產(chǎn)與批準工藝（已驗證的工藝）一致性，以及起始物料與成品的質(zhì)量標準對工藝的適應(yīng)性，辨識任何顯著的趨勢并控制；

定義定義：產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧相關(guān)法規(guī)FDA1979年3月28日生效GMP法規(guī)21CFR211.80（e）2001年FDA公布了Q7A對活性藥物成分的指導原則，該指導原則要求企業(yè)對API進行產(chǎn)品年度回顧。EU2004年，在對公眾發(fā)布的歐盟GMP草案中，第一次提出產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的要求。2006年1月生效EUGMP第一章1.5節(jié)執(zhí)行PQR的要求。相關(guān)法規(guī)FDAEU相關(guān)法規(guī)

新版GMP對產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的規(guī)定應(yīng)當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應(yīng)當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢。應(yīng)當對回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再驗證的評估意見及理由，應(yīng)及時、有效地完成整改。相關(guān)法規(guī)新版GMP對產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧的規(guī)定二、目的79

產(chǎn)品標準確認工藝的有效性工藝及控制手段

再驗證發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品改進或成本降低的機會檢驗變更控制的有效性為法規(guī)檢查提供幫助與管理層溝通產(chǎn)品質(zhì)量情況二、目的25三、范圍包括：本公司所有生產(chǎn)的藥品，包括委托生產(chǎn)及委托加工的產(chǎn)品分類：FDA——產(chǎn)品分類EU和中國GMP——以產(chǎn)品的劑型分類，如固體制劑、液體制劑、無菌制劑等三、范圍內(nèi)容新版GMP要求（條款）年度質(zhì)量回顧目錄（條款具體操作）每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析1概要2回顧期限3制造情況4產(chǎn)品描述4.1產(chǎn)品工藝4.2產(chǎn)品適應(yīng)癥4.3關(guān)鍵參數(shù)（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；（資質(zhì)、審計）5、物料的質(zhì)量回顧5.1原輔料、包裝材料質(zhì)量問題回顧5.2主要原輔料購進情況回顧5.3供應(yīng)商管理情況回顧5.4工藝用水、與藥品直接接觸的氣體內(nèi)容新版GMP要求（條款）年度質(zhì)量回顧目錄（條款具體操作）每內(nèi)容（續(xù)）新版GMP要求（條款）年度質(zhì)量回顧目錄（條款具體操作）（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；（統(tǒng)計學分析）（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；6產(chǎn)品質(zhì)量標準情況6.1產(chǎn)品質(zhì)量標準6.2質(zhì)量指標統(tǒng)計及趨勢分析

7生產(chǎn)工藝分析7.1關(guān)鍵工藝參數(shù)控制情況7.2中間體控制情況7.3工藝變更情況7.4物料平衡7.5收率（四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；8偏差回顧內(nèi)容（續(xù)）新版GMP要求（條款）年度質(zhì)量回顧目錄（條款具體操如何做？生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析生產(chǎn)工藝過程控制、中間體質(zhì)量指標統(tǒng)計分析統(tǒng)計生產(chǎn)過程控制參數(shù)并分析，例混合粉水分、含量，片劑硬度、片厚直徑、片重、脆碎度、崩解時限，收率等。（趨勢分析圖）比較常用的工具是統(tǒng)計過程控制（SPC），過程能力分析（PCA），ANOVA等統(tǒng)計成品質(zhì)量控制指標，例如成品雜質(zhì)檢查、含量、溶出度、含量均勻度、崩解時限、酸堿度、微生物限度等。序號批號批量生產(chǎn)日期混合壓片包裝水分收率片重硬度片厚直徑崩解脆碎度收率外觀收率限度

kg

如何做？生產(chǎn)和質(zhì)量控制情況分析序號批號批量生產(chǎn)日期混合壓片包案例：某公司在對某新產(chǎn)品收率的回顧分析案例：某公司在對某新產(chǎn)品收率的回顧分析措施每一個超標結(jié)果都應(yīng)該有一個明確的原因，應(yīng)調(diào)查原因，采取適當措施，評估措施效果。例如選擇內(nèi)包裝材料供應(yīng)商穩(wěn)定性試驗中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品水分超標，確定是由于內(nèi)包裝材料不符合要求，而拒絕使用；某一注射劑產(chǎn)品一批含量明顯低于標準，啟動OOS調(diào)查程序，確定操作人員稱量物料過程操作錯誤，少投料。措施每一個超標結(jié)果都應(yīng)該有一個明確的原因，應(yīng)調(diào)查原因，采取適案例年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告醫(yī)用氣態(tài)氧起草人：時間：審核人：時間：批準人：時間：回顧日期：2013年01月－2013年12月×××公司案例年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告醫(yī)用氣態(tài)氧起草人：時間：審核人：概述概要：根據(jù)《年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理規(guī)程》SMP-ZL019-00的規(guī)定，2013年1月對醫(yī)用氣態(tài)氧產(chǎn)品進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。本報告在隨機抽取30批的基礎(chǔ)上重點對該品種進行了統(tǒng)計和趨勢分析?；仡櫰谙蓿?013年01月01日－2013年12月31日制造情況：本回顧年度共生產(chǎn)醫(yī)用氣態(tài)氧產(chǎn)品365批，總產(chǎn)量為110000m3。產(chǎn)品描述：產(chǎn)品工藝：以醫(yī)用氧（液態(tài)）為原料，用低溫貯槽將其以醫(yī)用氧

（貯存）。采用低溫液氧泵壓縮液體至空溫式汽化器復溫至≥00C，經(jīng)管

道、充裝架、氣瓶連接軟管及防錯裝接頭連接各氣瓶，至醫(yī)用氧氣瓶內(nèi)。

產(chǎn)品給藥途徑及適應(yīng)癥:用于缺氧和呼吸困難等引起的臨床癥狀。關(guān)鍵參數(shù)：純度≥99.5%

概述概要：根據(jù)《年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理規(guī)程》SMP-Z產(chǎn)品質(zhì)量標準產(chǎn)品質(zhì)量標準產(chǎn)品質(zhì)量標準產(chǎn)品質(zhì)量標準生產(chǎn)工藝分析關(guān)鍵工藝參數(shù)控制情況:

液氧貯罐壓力≤0.8mpa,液體純度≥99.6%等等。工藝變更情況：無工藝變更返工與再加工：無返工與再加工維修情況：本年度給低溫液體充裝泵電機更換軸承小結(jié)：本年度設(shè)備設(shè)施運行穩(wěn)定人員體檢及培訓情況：所有人員均參加每年度的正常體檢，并取得健康證。本年度組織化驗員，質(zhì)檢員，參加黑龍江省食品藥品監(jiān)督管理人員培訓中心舉辦的“藥品生產(chǎn)企業(yè)化驗員，質(zhì)檢員培訓班”學習；生產(chǎn)工藝分析關(guān)鍵工藝參數(shù)控制情況:液氧貯罐壓力≤0.8mp數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)論結(jié)論：

綜合以上分析，在回顧期2013年01月