上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與慢性阻塞性肺疾病的氣道重塑

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與慢性阻塞性肺疾病的氣道重塑吳海蘭(綜述);辛?xí)苑?審校)【摘要】Chronicobstructivepulmonarydisease(COPD)isagroupofchronicairwayinflammatorydiseasecharacterizedbysustainedairflowlimitationandpulmonaryfunctiondamage.Inflammationandtissuerepairrepeatedlyresultinairwayremodeling.Nowthemechanismsofairwayremodelingremainunclear.Moreandmoreresearchesindicatedthatepithelialmesenchymaltransition(EMT)iscrucialintheairwayremodelingofCOPD.EMTcouldbeinducedbyvariouscellfactorsandsignalchannelsintheairwayepithelium,thustheairwayremodelinghappened.ThisreviewsystematicallyintroducesEMTandfocusesontherelationshipofEMTandairwayremodelingofCOPDandtheprobablemechanisms.%慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是一組以持續(xù)氣流受限和肺功能損害為特征的慢性氣道炎癥性疾病，反復(fù)的炎癥損傷和組織修復(fù)可導(dǎo)致氣道重塑，目前有關(guān)氣道重塑形成的機(jī)制尚不全面。越來越多的研究表明，上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)在COPD氣道重塑中發(fā)揮重要作用，氣道上皮可通過多種細(xì)胞因子及信號通路來誘發(fā)EMT，從而導(dǎo)致COPD氣道重塑。文中對EMT進(jìn)行了系統(tǒng)介紹，并就EMT與COPD氣道重塑的關(guān)系以及EMT在氣道重塑中可能的作用機(jī)制作一綜述。【期刊名稱】《醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報》【年(卷)，期】2015(000)009【總頁數(shù)】5頁(P1004-1008)【關(guān)鍵詞】上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化;慢性阻塞性肺疾病;氣道重塑【作者】吳海蘭(綜述);辛?xí)苑?審校)【作者單位】210002南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部呼吸內(nèi)科;210002南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部呼吸內(nèi)科【正文語種】中文【中圖分類】R5630引言慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是氣道壁和肺實質(zhì)對有害顆粒和氣體產(chǎn)生的慢性炎癥性的疾病，反復(fù)的炎癥損傷和組織修復(fù)可導(dǎo)致氣道管腔的狹窄和肺氣腫的形成，從而最終引發(fā)持續(xù)的、漸進(jìn)的氣流受限，這一過程稱為氣道重塑。其中，氣道上皮細(xì)胞是接觸香煙煙霧和有害顆粒的首要結(jié)構(gòu)屏障，通過促炎癥介質(zhì)的釋放、杯狀細(xì)胞的增生和黏液分泌的增多等參與了氣流受限的形成，更重要的是通過上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)來參與氣道的重塑。EMT是指在胚胎發(fā)育、腫瘤轉(zhuǎn)移和組織纖維化過程中發(fā)生的上皮細(xì)胞脫黏附而轉(zhuǎn)變成具有遷移能力的間質(zhì)細(xì)胞的現(xiàn)象。有研究表明，吸煙可誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，且COPD患者小氣道中存在EMT的現(xiàn)象［1］。EMT可導(dǎo)致COPD氣道壁的纖維化和管壁的增厚，在COPD的氣道重塑和持續(xù)、漸進(jìn)的氣流受限中發(fā)揮重要作用。文中就EMT在COPD氣道重塑中的作用和可能機(jī)制作一綜述。正常上皮細(xì)胞呈柱狀或鱗狀，具有極性，連接緊密，不能移動，位于基膜，覆蓋于皮膚或腔道表層。間質(zhì)細(xì)胞是胚胎發(fā)育過程中各種結(jié)締組織的共同祖先，沒有極性，連接疏松，具有遷移能力，可分化和發(fā)育成血管的內(nèi)皮及平滑肌等其他種類的組織。EMT即上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的過程，最早在1982年由Greenberg等［2］提出，他們發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞在膠原凝膠中會失去極性，形狀拉長，并形成偽足，表達(dá)出具有活動性的間質(zhì)細(xì)胞的特征。EMT被證實參與胚胎發(fā)育、原腸胚、神經(jīng)嵴、心臟和其他器官的形成等生理過程［3］。在EMT這一過程中，上皮細(xì)胞失去細(xì)胞間黏著和細(xì)胞極性，同時上皮細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)下調(diào)，如E-鈣黏著糖蛋白(E-cal)和連接素，而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)上調(diào)，如波形蛋白、纖維連接蛋白、N-鈣黏著糖蛋白、a-平滑肌肌動蛋白等，以及基質(zhì)金屬蛋白酶類(matrixmetalloproteinases,MMPs)如MMP-2、MMP-3和MMP-9等活性增強(qiáng)，細(xì)胞獲得移動和侵襲的特性，上皮細(xì)胞基膜的完整性破壞。上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變是由一系列信號通路和轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)節(jié)的，最后導(dǎo)致上皮標(biāo)志的丟失和間質(zhì)特征的獲得。E-cad可維持上皮細(xì)胞的緊密連接，其黏附作用離不開連接素的高表達(dá)。在EMT過程中，以角蛋白為主的細(xì)胞骨架轉(zhuǎn)變?yōu)橐圆ㄐ蔚鞍诪橹鞯墓羌?。EMT的發(fā)生可導(dǎo)致細(xì)胞間黏附能力的丟失，從而獲得遷移力和侵襲力［4］。EMT的調(diào)節(jié)2.1調(diào)節(jié)EMT的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子上皮細(xì)胞在一系列調(diào)節(jié)因子的作用下，丟失細(xì)胞間黏附物質(zhì)，降解細(xì)胞膜，同時增加間質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)物質(zhì)，獲得間質(zhì)細(xì)胞的特性。至今發(fā)現(xiàn)已有許多細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子^(transforminggrowthfactor^,TGF-&)、表皮生長因子、纖維母細(xì)胞生長因子、肝細(xì)胞生長因子等參與了EMT的調(diào)節(jié)，而TGF-P則被認(rèn)為是所有上皮組織發(fā)生EMT所必不可少的誘導(dǎo)因子。TGF-P是一種多功能細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、凋亡、遷移和免疫效應(yīng)，可介導(dǎo)多種信號通路如Smad與非Smad通路等來激發(fā)EMT［5］OEMT中直接抑制E-cad的轉(zhuǎn)錄因子起源于3個不同的家族:Snail家族(包含Snail,Slug和Smuc)、ZEB家族(Zeb1/2)和b-HLH家族(TWIST1/2)。其中ZEB和b-HLH均可結(jié)合E-box序列而下調(diào)E-cad表達(dá)。這些轉(zhuǎn)錄因子也可抑制其他連接蛋白包括緊密連接蛋白和細(xì)胞橋粒的轉(zhuǎn)錄［6］。2.2調(diào)節(jié)EMT的相關(guān)信號通路TGF-P在調(diào)節(jié)EMT的過程中，首先與受體結(jié)合并磷酸化Smad蛋白家族中的Smad2/3，磷酸化后的Smad2/3與胞漿中的Smad4形成復(fù)合物并發(fā)生核轉(zhuǎn)移，與DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子相配合來調(diào)節(jié)TGF-&靶基因的表達(dá)。但Smad轉(zhuǎn)錄因子與DNA的親和力低，需要與轉(zhuǎn)錄輔因子如Snail和ZEB因子相互作用來為靶基因獲取高的親和力和選擇性［7］。TGF-P受體、Smad3和Smad4均為TGF-&誘導(dǎo)EMT所必需，因為抑制這些基因的表達(dá)可阻礙TGF-P誘導(dǎo)EMT的形成。此外，TGF-B也與其它信號通路如Wnt、Hedgehog、Notch、Ras-MAPK和PI3K/AKT通路等合作來誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。如在PI3K/AKT通路中，TGF-&、表皮生長因子、纖維母細(xì)胞生長因子等細(xì)胞因子激活PI3K而產(chǎn)生信使PIP3，從而使得蛋白激酶活化，繼而上調(diào)Snail和B連環(huán)蛋白，降低E-cad的表達(dá)來完成EMT［8］。另有研究證實PI3K/AKT信號激活后，可通過誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)來促進(jìn)對E-cad的降解，進(jìn)而誘發(fā)EMT［9］。McCormack等［10］提取大鼠肺的正常氣道上皮細(xì)胞，測定EMT標(biāo)志物的表達(dá)和骨成型蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)信號。結(jié)果發(fā)現(xiàn)外源性的BMP2、BMP4、BMP7可誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)類形態(tài)改變，提高細(xì)胞遷移率，應(yīng)用BMP拮抗劑可抑制細(xì)胞遷移，證實BMP信號通路與EMT有關(guān)。EMT與COPD的氣道重塑COPD作為慢性氣道炎癥性疾病，氣道重塑是其主要的病理學(xué)特征之一。氣道重塑的發(fā)生與氣道炎癥引起的氣道上皮組織的反復(fù)損傷和修復(fù)有關(guān)。目前有較多的研究表明，EMT發(fā)生在COPD氣道重塑的過程中。COPD氣道上皮細(xì)胞中EMT的形成Milara等［11］研究表明，吸煙的COPD患者小支氣管的初級人支氣管上皮細(xì)胞中，典型的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換的表達(dá)譜增多(間質(zhì)標(biāo)記物如a平滑肌肌動蛋白、波形蛋白和I型膠原蛋白表達(dá)上調(diào)，而上皮標(biāo)記物如E-cad、緊密連接蛋白和細(xì)胞角蛋白5/18下調(diào))。體外研究也顯示香煙煙霧提取物刺激不同種類的人支氣管上皮細(xì)胞，可通過胞內(nèi)活性氧的激活、TGF-&1的釋放、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases,ERK1/2)和Smad3的磷酸化作用以及環(huán)磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)的下調(diào)來促進(jìn)上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)換。這些新發(fā)現(xiàn)表明EMT可直接被香煙煙霧誘導(dǎo)，EMT存在于吸煙和COPD患者的小支氣管內(nèi)，這有可能導(dǎo)致小氣道壁的纖維化增厚。Wang等［12］在體外實驗中，通過將人小氣道上皮細(xì)胞暴露在香煙煙霧中，測定上皮標(biāo)志物E鈣黏蛋白和a連環(huán)蛋白，發(fā)現(xiàn)二者表達(dá)明顯減少，并且呈時間依賴改變;而間質(zhì)標(biāo)記物N鈣黏蛋白和a平滑肌肌動蛋白的表達(dá)則明顯增加。表明小氣道上皮細(xì)胞中發(fā)生了EMT。EMT與COPD基膜的增厚基膜位于上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的基底部，是細(xì)胞外基質(zhì)的特殊結(jié)構(gòu)形式，將細(xì)胞與結(jié)締組織隔離?；ぴ龊袷菤獾乐厮艿闹饕卣餍愿淖冎?。Sohal等［13］觀察到，在COPD氣道重塑過程中，基膜發(fā)生破裂增殖、形狀拉長和厚度不一，并出現(xiàn)EMT的改變(間質(zhì)標(biāo)志物成纖維細(xì)胞蛋白、波形蛋白和MMP-9表達(dá)增多)。Zeisberg等［14］認(rèn)為，判斷體內(nèi)EMT發(fā)生的主要依據(jù)是網(wǎng)狀基膜分裂，轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞遷移至固有層，并伴隨有間質(zhì)標(biāo)記物的表達(dá)，這一現(xiàn)象在Sohal等［13］的研究中也得以證實。當(dāng)然，炎癥細(xì)胞也可表達(dá)間質(zhì)標(biāo)志物成纖維細(xì)胞蛋白、波形蛋白和MMP9［13］。為排除這一干擾，Sohal等［15］進(jìn)一步以吸煙的COPD患者為對象，取支氣管內(nèi)活組織制作切片，結(jié)果提示，相比浸潤性巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或免疫細(xì)胞，在基底上皮和網(wǎng)狀基膜中，表達(dá)間質(zhì)標(biāo)志物成纖維細(xì)胞蛋白的細(xì)胞明顯更多。Soltani等［16］對伴有或不伴COPD的吸煙者的支氣管組織研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)狀基膜中血管豐富、細(xì)胞增多，這一現(xiàn)象與血管相關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子升高相關(guān)，而增殖的細(xì)胞被認(rèn)為是經(jīng)EMT轉(zhuǎn)化后的有遷移能力的上皮細(xì)胞［13］。Soltani［17］等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者網(wǎng)狀基膜中的TGF-P1表達(dá)也明顯升高，且是通過pSmad2/3的表達(dá)而被激活。EMT與COPD細(xì)胞外基質(zhì)的沉積細(xì)胞外基質(zhì)處于不斷代謝更新和降解重塑的動態(tài)平衡中，一旦這種平衡被打破，細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生沉積，便會引起組織纖維變性［18］。細(xì)胞外基質(zhì)的沉積主要是指膠原蛋白的沉積。細(xì)胞外基質(zhì)的降解和合成主要由MMPs和金屬蛋白酶抑制物(tissueinhibitorsofmetalloproteinases,TIMPs)來調(diào)節(jié)。MMP-9、TIMP-1可由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等合成。Brajer等［19］通過對COPD患者血清MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比值的測定，發(fā)現(xiàn)MMP-9的濃度顯著升高，這些指標(biāo)的改變與氣道阻塞及疾病程度呈正相關(guān)，且MMP-9/TIMP-1的失衡導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)代謝紊亂，氣道上皮下膠原沉積使氣道壁增厚、管腔狹窄，最終發(fā)生氣道重塑。Vermeer等［20］對人氣道上皮的研究發(fā)現(xiàn)，MMPs家族成員中的MMP-9可降解層黏連蛋白、纖維結(jié)合素等細(xì)胞外基質(zhì)成分以及生長因子前體，從而激活TGF-B、腫瘤壞死因子a等因子，促使上皮下膠原蛋白沉積，從而可能誘發(fā)EMT。EMT在COPD氣道重塑中的發(fā)生機(jī)制4.1TGF-P1介導(dǎo)的信號通路已有數(shù)據(jù)顯示COPD患者氣道中TGF-P1表達(dá)增高［21］。TGF-P1是EMT最重要的感應(yīng)器，提示極有可能通過TGF&1介導(dǎo)EMT來完成氣道重塑。在氣道上皮細(xì)胞中，TGF-P1誘導(dǎo)的EMT是通過幾種下游機(jī)制來調(diào)節(jié)的，如活性氧、絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）及Smad信號的產(chǎn)生和激活。其中，TGF-&1通過Smad2/3機(jī)制誘發(fā)EMT的過程涉及轉(zhuǎn)錄因子Snaill和Snail2的上調(diào)，這兩種轉(zhuǎn)錄因子可抑制黏附連接和緊密連接蛋白的表達(dá)［22］。在COPD的研究中，氣道上皮細(xì)胞暴露于香煙煙霧和尼古丁后活化的TGF-P1釋放增多，這一過程依賴于活性氧的產(chǎn)生［11］。體外用TGF-P1刺激肺氣道上皮細(xì)胞96h后，檢測到細(xì)胞形態(tài)和分子結(jié)構(gòu)改變，原本呈鵝卵石分布的細(xì)胞在TGF-P1刺激72-96h后，呈現(xiàn)出EMT特有的細(xì)胞表型，伴隨細(xì)胞間連接丟失，細(xì)胞拉長，細(xì)胞骨架發(fā)生改變。黏附連接蛋白E-cad丟失以及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白纖維連接蛋白和I型膠原沉積，這是EMT發(fā)生的早期生物化學(xué)標(biāo)志。TGF-P1可減少E-cadmRNA的表達(dá)（在第48h下降超過基線值的30%），并增加纖維連接蛋白和I型膠原基因的表達(dá)（上升趨勢呈時間依賴性）［23］。Smad2/3和p38MAPK信號通路均被激活，E-cad下調(diào)可通過Smad2/3或者p38MAPK信號通路完成，而p38MAPK通路和纖維連接蛋白上調(diào)有關(guān)，這兩個信號通路均參與調(diào)節(jié)TGF-P1誘導(dǎo)的膠原表達(dá)。4.2活性氧的增多和cAMP的下調(diào)Milara等［11］的研究表明，香煙煙霧體外刺激人支氣管上皮細(xì)胞30min后，細(xì)胞內(nèi)活性氧增加，并且這種增加可維持72h,而72h后，細(xì)胞內(nèi)cAMP減少，且還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化單元氮氧化合物的mRNA和蛋白表達(dá)增加，活性氧的產(chǎn)生和氮氧化合物的表達(dá)均可被抗氧化物（cAMP類似物）所抑制，該抑制作用同樣存在于cAMP的減少中，提示活性氧在cAMP下調(diào)過程中起作用。該實驗證實香煙煙霧是通過細(xì)胞內(nèi)活性氧的激活、TGF-P1的釋放、ERK1/2和Smad3磷酸化作用以及cAMP的下調(diào)來促發(fā)EMT的。鑒于dbcAMP（如&受體拮抗劑、磷酸二脂酶4抑制劑）可干擾間質(zhì)細(xì)胞增多以及上皮EMT標(biāo)志物丟失，有學(xué)者選用磷酸二脂酶4抑制劑羅氟司特來作進(jìn)一步的研究。在COPD和吸煙者的人支氣管上皮細(xì)胞的體外實驗中，羅氟司特氮氧化物可減少間質(zhì)細(xì)胞，并增加上皮表型標(biāo)志物，從而減輕氣道上皮細(xì)胞EMT的發(fā)生。在此過程中，羅氟司特氮氧化物修復(fù)香煙煙霧刺激弓I起的細(xì)胞cAMP丟失、減少活性氧。人支氣管上皮細(xì)胞暴露于香煙煙霧中72h后，TGF-P1釋放增加，這一增加可被羅氟司特氮氧化物通過減弱ERK1/2和Smad3的磷酸化作用來制止［24］。4.3尿激酶纖維蛋白溶酶原激活受體(urokinaseplasminogenactivatorreceptor,uPAR)表達(dá)增多COPD患者的小氣道上皮細(xì)胞中uPAR的表達(dá)增多參與了EMT的發(fā)生。Wang等［12］選取不吸煙組、吸煙組、不吸煙的COPD組和吸煙的COPD組患者，測定肺上皮組織中EMT生物標(biāo)記物和uPAR的表達(dá)，并通過體外實驗驗證人小氣道上皮細(xì)胞中uPAR在香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的EMT過程中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)uPAR信號通路參與香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的EMT,最終導(dǎo)致COPD的小氣道纖維化。提示COPD患者小氣道上皮中uPAR的表達(dá)增加參與激活EMT的過程。然而這一結(jié)論受到Sohal等［1］的質(zhì)疑，認(rèn)為該研究中所測定的EMT生物標(biāo)記物E鈣黏蛋白和波形蛋白缺乏信服力，因為固有層中的細(xì)胞亦表達(dá)E鈣黏蛋白，如果這些細(xì)胞是從上皮遷移而來，就需要丟失E鈣黏蛋白并表達(dá)波形蛋白。MMP/TIMP的失平衡有研究表明氣道上皮是小氣道壁接觸木材煙霧后白明膠酶合成和分泌的主要來源，并發(fā)現(xiàn)MMP9和MMP2的高表達(dá)在小氣道壁的膠原沉積中發(fā)揮重要作用［25］。MMP/TIMP的失平衡可直接將TGF-P加工成活性配體，并誘導(dǎo)TGF-P1的生成，從而誘發(fā)EMT的形成。近期Sohal等［26］依據(jù)COPD小氣道EMT的概念提出大氣道EMT的假設(shè)，發(fā)現(xiàn)COPD患者吸入氟替卡松超過6個月后，氣道上皮中表皮生長因子受體表達(dá)減少，分裂的網(wǎng)狀基膜長度縮短，表達(dá)MMP9、間質(zhì)標(biāo)志物成纖維細(xì)胞蛋白的細(xì)胞數(shù)明顯減少，證實COPD氣道中吸入皮質(zhì)激素的抗EMT作用，同時提示炎癥反應(yīng)機(jī)制也參與了EMT的形成。5結(jié)語綜上所述，在COPD氣道炎癥損傷修復(fù)過程中，上皮細(xì)胞通過TGF-P1介導(dǎo)的信號通路等機(jī)制發(fā)生了EMT，并參與了基膜的增厚和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，是導(dǎo)致COPD氣道壁的纖維化和管壁增厚的主要因素，在COPD的氣道重塑和持續(xù)、漸進(jìn)的氣流受限形成中發(fā)揮重要作用。目前有關(guān)EMT的研究主要集中在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及組織器官纖維化的形成，近來COPD、哮喘氣道重塑中的EMT現(xiàn)象引起人類的高度重視，然而EMT在COPD氣道重塑中的形成機(jī)制尚缺少全面的探討。COPD發(fā)生氣道重塑是人類在治療過程中面臨的一大難題，通過抑制或逆轉(zhuǎn)EMT過程有望成為治療COPD氣道重塑的新途徑。因此，深入研究EMT在COPD氣道重塑中的發(fā)生機(jī)制，將有助于COPD疾病的防治?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】【相關(guān)文獻(xiàn)】[1]SohalSS,WaltersEH.Roleofepithelialmesenchymaltransition(EMT)inchronicobstructivepulmonarydisease(COPD)[J].RespirRes,2013,14:120.[2]GreenburgG,HayED.Epitheliasuspendedincollagengelscanlosepolarityandexpresscharacteristicsofmigratingmesenchymalcells[J].JCellBiol,1982,95(1):333-339.[3]BartisD,MiseN,MahidaRY,etal.Epithelial-mesenchymaltransitioninlungdevelopmentanddisease:doesitexistandisitimportant?[J]Thorax,2014,69(8):760-765.[4]高璐，呂剛，孫凱，等.分化抑制因子1通過誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(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