華法林藥物遺傳學(xué)基因CYP2C9和VKORCI與個(gè)體化給藥課件

華法林藥物遺傳學(xué)基因CYP2C9和VKORC1與個(gè)體化給藥

楊小英

寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

華法林藥物遺傳學(xué)基因CYP2C9和VKORC1與個(gè)體化給藥1藥物治療現(xiàn)狀---醫(yī)生的困惑和希望房顫患者服用華法林后發(fā)生出血是困擾醫(yī)生的臨床難題，準(zhǔn)確識(shí)別高?；颊呤沁M(jìn)行干預(yù)的前提。-----《美國(guó)心臟病學(xué)雜志》，2011“我知道每個(gè)患者都不一樣，而且需要個(gè)體化治療，但我更需要知道他們有何不一樣，如何根據(jù)這些不一樣來(lái)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療?！?----一位中國(guó)臨床醫(yī)生，2009藥物治療現(xiàn)狀---醫(yī)生的困惑和希望房顫患者服用華法林后發(fā)生出2藥物治療現(xiàn)狀---病例有限、數(shù)據(jù)失真、措施滯后藥物存在毒性，嚴(yán)重危害患者生命生活質(zhì)量；醫(yī)生依據(jù)臨床試驗(yàn)報(bào)告預(yù)測(cè)毒性發(fā)生---病例有限；典型人群，難以預(yù)測(cè)罕見毒性反應(yīng)---數(shù)據(jù)失真；措施只針對(duì)已發(fā)生的毒性反應(yīng)---措施被動(dòng)、滯后藥物治療現(xiàn)狀---病例有限、數(shù)據(jù)失真、措施滯后藥物存在毒性，3藥物治療現(xiàn)狀---傳統(tǒng)治療方案存在不足標(biāo)準(zhǔn)治療方案產(chǎn)生無(wú)效治療和毒性治療，即部分人群標(biāo)準(zhǔn)劑量高于或低于產(chǎn)生最大或最優(yōu)效應(yīng)的劑量；藥物選擇或治療方案、給藥次數(shù)、療程建立在某些成功治療經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)之上；未提醒、指導(dǎo)或采取針對(duì)性預(yù)防措施；未實(shí)現(xiàn)、實(shí)施個(gè)體化治療藥物治療現(xiàn)狀---傳統(tǒng)治療方案存在不足標(biāo)準(zhǔn)治療方案產(chǎn)生無(wú)效治4年齡老年人兒童新生兒

性別身高/體重

并發(fā)癥病程

臟器功能肝,腎,心環(huán)境因素飲食

/吸煙/合并用藥藥物反應(yīng)個(gè)體差異基因多態(tài)性(遺傳)藥物治療現(xiàn)狀---未充分考慮決定藥物效應(yīng)的個(gè)體因素年齡性別身高/體重并發(fā)癥病程臟器功能環(huán)境因素藥物反應(yīng)個(gè)5基因突變導(dǎo)致藥物濃度的差異基因突變導(dǎo)致藥物濃度的差異6藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)多態(tài)性控制藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因組基因變異(單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)多態(tài)性控制藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)7藥物代謝酶基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450酶(CYP)根據(jù)酶活性強(qiáng)弱將CYP分為超強(qiáng)、強(qiáng)、中等及弱代謝型4種表型,每種表型在不同的種族人群中分布不同。臨床所用的藥物中,有近80%的Ⅰ相代謝反應(yīng)由CYP催化,有報(bào)道的由于基因多態(tài)性引起的不良反應(yīng)中,有80%是被CYP催化的藥物。目前已發(fā)現(xiàn)至少有53個(gè)CYP基因和24個(gè)假基因,其中有顯著意義的基因多態(tài)性的酶有CYP3A4，CYP2D6，CYP2C19，CYP2C9等。藥物代謝酶基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450酶(CYP)根據(jù)酶活性強(qiáng)8藥物轉(zhuǎn)運(yùn)基因多態(tài)性

藥物進(jìn)入體內(nèi)方式除被動(dòng)擴(kuò)散外，細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮著非常重要的作用。某些藥物通過(guò)細(xì)胞必須經(jīng)過(guò)膜載體的轉(zhuǎn)運(yùn)，這種作用在腸道吸收過(guò)程中有著重要的意義。藥物的進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)，如重新分泌至腸道、膽汁或尿液，進(jìn)入腦內(nèi)和睪丸，分布到靶組織如心血管系統(tǒng)組織、腫瘤細(xì)胞及感染微生物組織中也與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有著密切的關(guān)系。P-糖蛋白(重要的膜載體)是MDR-1基因(也稱ABCB1基因)編碼的，ATP依賴跨膜外流泵，可從細(xì)胞內(nèi)向外泵出某些藥物或其代謝物，這些藥物包括抗腫瘤藥、地高辛、環(huán)孢素A等。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)基因多態(tài)性藥物進(jìn)入體內(nèi)方式除被動(dòng)擴(kuò)散外，細(xì)胞的主動(dòng)9藥物受體基因多態(tài)性

大多數(shù)藥物作用于藥物靶蛋白，使其產(chǎn)生藥理學(xué)效應(yīng)，如受體、酶或涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控或其他細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。許多編碼藥物靶蛋白的基因具有多態(tài)性。藥物靶蛋白的基因多態(tài)性對(duì)于藥物作用可有明顯的影響。已發(fā)現(xiàn)25種以上藥物靶蛋白的遺傳變異能影響藥物效應(yīng)。阿片類藥物的主要作用位點(diǎn)μ阿片受體，已研究顯示阿片受體基因的118位點(diǎn)具有多態(tài)性，其變異的發(fā)生率約為10％，在不同的種族中這種多態(tài)性有很大差別。突變后的阿片受體蛋白對(duì)β-內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。不難想象，除該受體基因本身突變外，受體基因調(diào)節(jié)部位的多態(tài)性對(duì)于應(yīng)激、疼痛的耐受以及對(duì)藥物的成癮性等方面均具有重要作用。藥物受體基因多態(tài)性大多數(shù)藥物作用于藥物靶蛋白，使其產(chǎn)生藥理10生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過(guò)表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼bFDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書中的遺傳變異要求檢測(cè)推薦檢測(cè)有報(bào)告生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)11生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書中的遺傳變異2*.在危險(xiǎn)人群中檢測(cè)生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華12華法林（Warfarin）抗凝機(jī)制雙香豆素類抗凝藥；口服，長(zhǎng)期服用通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子的合成起到抗凝作用。華法林（Warfarin）抗凝機(jī)制雙香豆素類抗凝藥；口服，長(zhǎng)13華法林用途可用于治療和預(yù)防：

?心房顫動(dòng)（心率紊亂）

?中風(fēng)

?心臟病發(fā)作

?深靜脈血栓（DVT）或肺動(dòng)脈栓塞

?心臟瓣膜疾病或更換。華法林用途可用于治療和預(yù)防：14運(yùn)用華法林抗凝治療的同時(shí)，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)。據(jù)估計(jì)，服用華法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次發(fā)生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。使用華法林的另一個(gè)特點(diǎn)是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個(gè)體間存在著較大差異。與歐洲人相比，中國(guó)人對(duì)華法林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要低40％-50％，而不同個(gè)體間穩(wěn)定劑量的差異可達(dá)20倍以上。運(yùn)用華法林抗凝治療的同時(shí)，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚15華法林的藥動(dòng)學(xué)S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降會(huì)導(dǎo)致華法林在體內(nèi)的清除減慢。華法林的藥動(dòng)學(xué)S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。16華法林的藥效學(xué)通過(guò)抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子F2、F7、F9、F10，從而發(fā)揮抗凝作用。體內(nèi)環(huán)氧型維生素K被還原為氫醌型維生素K由維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC）完成，華法林主要是抑制該酶而產(chǎn)生作用。VKORC1基因突變導(dǎo)致其對(duì)華法林的敏感性發(fā)生變化。華法林的藥效學(xué)通過(guò)抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子F2、17基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥

2007年8月16日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林（Coumadin）的產(chǎn)品說(shuō)明書，要求在警示信息中標(biāo)明人的遺傳差異可能影響其對(duì)該藥物的反應(yīng)?；驒z測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥2007年8月16日，美國(guó)FD18基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥

CYP2C9:與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)[1]。VKORC1:華法林的作用靶點(diǎn)，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對(duì)華法林的治療效果有很大影響[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction[J].ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin[J].Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2[J].Nature,2004,427(6974):537-41.基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥CaldwellMD,Berg19CYP2C9華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶CYP2C9占P450酶總量的20%，僅次于CYP3A?；蛉L(zhǎng)55kb，含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。CYP2C9基因具有多于50多種單核苷酸多態(tài)性，最常見的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。CYP2C9華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶20VKORC1維生素K物還原酶復(fù)合體1，基因全長(zhǎng)約11kb，有3個(gè)外顯子，2個(gè)內(nèi)含子。VKORC1*2為亞洲人中的主要單倍體。SNP包括：內(nèi)含子1173C>T和5’上游區(qū)的-1639G>A目前研究已經(jīng)證實(shí)-1639G>A和1173C>T兩個(gè)位點(diǎn)是完全連鎖的VKORC1維生素K物還原酶復(fù)合體1，基因全長(zhǎng)約11kb，21華法林藥物遺傳學(xué)基因CYP2C9和VKORCI與個(gè)體化給藥課件22攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的華法林劑量顯著低于-1639GA或GG（1173TC或CC）。

CYP2C9+VKORC1如何調(diào)整劑量？攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)23基因型預(yù)測(cè)起始劑量華法林鈉(Coumadin)藥品說(shuō)明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量?；蛐皖A(yù)測(cè)起始劑量華法林鈉(Coum24綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通過(guò)大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn)算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會(huì)由4大洲9個(gè)國(guó)家的21個(gè)研究組組成共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（The25Legendforuseofalgorithms:?Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…?VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero?VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero?VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero?CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero?CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero?CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero?CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero?CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero?CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero?AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero?Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero?MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero?Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero?Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezeroLegendforuseofalgorithms:26改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量

http://www.WarfarinD改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量http://www.Wa27將來(lái)模式CYP2C9、VKORC1基因檢測(cè)華法林初始劑量計(jì)算INR監(jiān)控調(diào)整維持劑量快速確定華法林劑量范圍，保證療效，減少出血風(fēng)險(xiǎn)用藥3-5天后首次驗(yàn)血，初期每周2次，穩(wěn)定后每月1次。將來(lái)模式CYP2C9、華法林初始INR監(jiān)控調(diào)整維持劑量快28結(jié)論個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實(shí)行個(gè)體化藥物治療。個(gè)體化治療是根據(jù)每個(gè)病人的遺傳結(jié)構(gòu)實(shí)行分子診斷，選擇合適的藥物和劑量，優(yōu)化治療方案，是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域；藥物安全性是病人從個(gè)體化用藥首先受益的領(lǐng)域；當(dāng)前，雖然不是所有的藥物都能實(shí)行基因?qū)虻膫€(gè)體化治療，對(duì)于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點(diǎn)是重要分子或途徑的藥物個(gè)體化治療已經(jīng)有顯著臨床應(yīng)用意義；個(gè)體化用藥還是處于初始階段，為了推進(jìn)個(gè)體藥物治療，在技術(shù)層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗(yàn)；同時(shí)也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術(shù)和檢測(cè)方法。結(jié)論個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的29Thankyou!Thankyou!30

華法林藥物遺傳學(xué)基因CYP2C9和VKORC1與個(gè)體化給藥

楊小英

寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

華法林藥物遺傳學(xué)基因CYP2C9和VKORC1與個(gè)體化給藥31藥物治療現(xiàn)狀---醫(yī)生的困惑和希望房顫患者服用華法林后發(fā)生出血是困擾醫(yī)生的臨床難題，準(zhǔn)確識(shí)別高?；颊呤沁M(jìn)行干預(yù)的前提。-----《美國(guó)心臟病學(xué)雜志》，2011“我知道每個(gè)患者都不一樣，而且需要個(gè)體化治療，但我更需要知道他們有何不一樣，如何根據(jù)這些不一樣來(lái)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療?！?----一位中國(guó)臨床醫(yī)生，2009藥物治療現(xiàn)狀---醫(yī)生的困惑和希望房顫患者服用華法林后發(fā)生出32藥物治療現(xiàn)狀---病例有限、數(shù)據(jù)失真、措施滯后藥物存在毒性，嚴(yán)重危害患者生命生活質(zhì)量；醫(yī)生依據(jù)臨床試驗(yàn)報(bào)告預(yù)測(cè)毒性發(fā)生---病例有限；典型人群，難以預(yù)測(cè)罕見毒性反應(yīng)---數(shù)據(jù)失真；措施只針對(duì)已發(fā)生的毒性反應(yīng)---措施被動(dòng)、滯后藥物治療現(xiàn)狀---病例有限、數(shù)據(jù)失真、措施滯后藥物存在毒性，33藥物治療現(xiàn)狀---傳統(tǒng)治療方案存在不足標(biāo)準(zhǔn)治療方案產(chǎn)生無(wú)效治療和毒性治療，即部分人群標(biāo)準(zhǔn)劑量高于或低于產(chǎn)生最大或最優(yōu)效應(yīng)的劑量；藥物選擇或治療方案、給藥次數(shù)、療程建立在某些成功治療經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)之上；未提醒、指導(dǎo)或采取針對(duì)性預(yù)防措施；未實(shí)現(xiàn)、實(shí)施個(gè)體化治療藥物治療現(xiàn)狀---傳統(tǒng)治療方案存在不足標(biāo)準(zhǔn)治療方案產(chǎn)生無(wú)效治34年齡老年人兒童新生兒

性別身高/體重

并發(fā)癥病程

臟器功能肝,腎,心環(huán)境因素飲食

/吸煙/合并用藥藥物反應(yīng)個(gè)體差異基因多態(tài)性(遺傳)藥物治療現(xiàn)狀---未充分考慮決定藥物效應(yīng)的個(gè)體因素年齡性別身高/體重并發(fā)癥病程臟器功能環(huán)境因素藥物反應(yīng)個(gè)35基因突變導(dǎo)致藥物濃度的差異基因突變導(dǎo)致藥物濃度的差異36藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)多態(tài)性控制藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因組基因變異(單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、靶點(diǎn)多態(tài)性控制藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)37藥物代謝酶基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450酶(CYP)根據(jù)酶活性強(qiáng)弱將CYP分為超強(qiáng)、強(qiáng)、中等及弱代謝型4種表型,每種表型在不同的種族人群中分布不同。臨床所用的藥物中,有近80%的Ⅰ相代謝反應(yīng)由CYP催化,有報(bào)道的由于基因多態(tài)性引起的不良反應(yīng)中,有80%是被CYP催化的藥物。目前已發(fā)現(xiàn)至少有53個(gè)CYP基因和24個(gè)假基因,其中有顯著意義的基因多態(tài)性的酶有CYP3A4，CYP2D6，CYP2C19，CYP2C9等。藥物代謝酶基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450酶(CYP)根據(jù)酶活性強(qiáng)38藥物轉(zhuǎn)運(yùn)基因多態(tài)性

藥物進(jìn)入體內(nèi)方式除被動(dòng)擴(kuò)散外，細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮著非常重要的作用。某些藥物通過(guò)細(xì)胞必須經(jīng)過(guò)膜載體的轉(zhuǎn)運(yùn)，這種作用在腸道吸收過(guò)程中有著重要的意義。藥物的進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)，如重新分泌至腸道、膽汁或尿液，進(jìn)入腦內(nèi)和睪丸，分布到靶組織如心血管系統(tǒng)組織、腫瘤細(xì)胞及感染微生物組織中也與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有著密切的關(guān)系。P-糖蛋白(重要的膜載體)是MDR-1基因(也稱ABCB1基因)編碼的，ATP依賴跨膜外流泵，可從細(xì)胞內(nèi)向外泵出某些藥物或其代謝物，這些藥物包括抗腫瘤藥、地高辛、環(huán)孢素A等。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)基因多態(tài)性藥物進(jìn)入體內(nèi)方式除被動(dòng)擴(kuò)散外，細(xì)胞的主動(dòng)39藥物受體基因多態(tài)性

大多數(shù)藥物作用于藥物靶蛋白，使其產(chǎn)生藥理學(xué)效應(yīng)，如受體、酶或涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控或其他細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。許多編碼藥物靶蛋白的基因具有多態(tài)性。藥物靶蛋白的基因多態(tài)性對(duì)于藥物作用可有明顯的影響。已發(fā)現(xiàn)25種以上藥物靶蛋白的遺傳變異能影響藥物效應(yīng)。阿片類藥物的主要作用位點(diǎn)μ阿片受體，已研究顯示阿片受體基因的118位點(diǎn)具有多態(tài)性，其變異的發(fā)生率約為10％，在不同的種族中這種多態(tài)性有很大差別。突變后的阿片受體蛋白對(duì)β-內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。不難想象，除該受體基因本身突變外，受體基因調(diào)節(jié)部位的多態(tài)性對(duì)于應(yīng)激、疼痛的耐受以及對(duì)藥物的成癮性等方面均具有重要作用。藥物受體基因多態(tài)性大多數(shù)藥物作用于藥物靶蛋白，使其產(chǎn)生藥理40生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過(guò)表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼bFDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書中的遺傳變異要求檢測(cè)推薦檢測(cè)有報(bào)告生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)41生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書中的遺傳變異2*.在危險(xiǎn)人群中檢測(cè)生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華42華法林（Warfarin）抗凝機(jī)制雙香豆素類抗凝藥；口服，長(zhǎng)期服用通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子的合成起到抗凝作用。華法林（Warfarin）抗凝機(jī)制雙香豆素類抗凝藥；口服，長(zhǎng)43華法林用途可用于治療和預(yù)防：

?心房顫動(dòng)（心率紊亂）

?中風(fēng)

?心臟病發(fā)作

?深靜脈血栓（DVT）或肺動(dòng)脈栓塞

?心臟瓣膜疾病或更換。華法林用途可用于治療和預(yù)防：44運(yùn)用華法林抗凝治療的同時(shí)，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)。據(jù)估計(jì)，服用華法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次發(fā)生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。使用華法林的另一個(gè)特點(diǎn)是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個(gè)體間存在著較大差異。與歐洲人相比，中國(guó)人對(duì)華法林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要低40％-50％，而不同個(gè)體間穩(wěn)定劑量的差異可達(dá)20倍以上。運(yùn)用華法林抗凝治療的同時(shí)，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚45華法林的藥動(dòng)學(xué)S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降會(huì)導(dǎo)致華法林在體內(nèi)的清除減慢。華法林的藥動(dòng)學(xué)S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。46華法林的藥效學(xué)通過(guò)抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子F2、F7、F9、F10，從而發(fā)揮抗凝作用。體內(nèi)環(huán)氧型維生素K被還原為氫醌型維生素K由維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC）完成，華法林主要是抑制該酶而產(chǎn)生作用。VKORC1基因突變導(dǎo)致其對(duì)華法林的敏感性發(fā)生變化。華法林的藥效學(xué)通過(guò)抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子F2、47基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥

2007年8月16日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林（Coumadin）的產(chǎn)品說(shuō)明書，要求在警示信息中標(biāo)明人的遺傳差異可能影響其對(duì)該藥物的反應(yīng)?；驒z測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥2007年8月16日，美國(guó)FD48基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥

CYP2C9:與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)[1]。VKORC1:華法林的作用靶點(diǎn)，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對(duì)華法林的治療效果有很大影響[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction[J].ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin[J].Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2[J].Nature,2004,427(6974):537-41.基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化用藥CaldwellMD,Berg49CYP2C9華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶CYP2C9占P450酶總量的20%，僅次于CYP3A?；蛉L(zhǎng)55kb，含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。CYP2C9基因具有多于50多種單核苷酸多態(tài)性，最常見的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。CYP2C9華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶50VKORC1維生素K物還原酶復(fù)合體1，基因全長(zhǎng)約11kb，有3個(gè)外顯子，2個(gè)內(nèi)含子。VKORC1*2為亞洲人中的主要單倍體。SNP包括：內(nèi)含子1173C>T和5’上游區(qū)的-1639G>A目前研究已經(jīng)證實(shí)-1639G>A和1173C>T兩個(gè)位點(diǎn)是完全連鎖的VKORC1維生素K物還原酶復(fù)合體1，基因全長(zhǎng)約11kb，51華法林藥物遺傳學(xué)基因CYP2C9和VKORCI與個(gè)體化給藥課件52攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較小。VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要的華法林劑量顯著低于-1639GA或GG（1173TC或CC）。

CYP2C9+VKORC1如何調(diào)整劑量？攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)53基因型預(yù)測(cè)起始劑量華法林鈉(Coumadin)藥品說(shuō)明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量?；蛐皖A(yù)測(cè)起始劑量華法林鈉(Coum54綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）通過(guò)大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn)算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會(huì)由4大洲9個(gè)國(guó)家的21個(gè)研究組組成共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（The55Legendforuseofalgorithms:?Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…?VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero?VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero?VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero?CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero?CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero?CYP2