呼吸道分泌物病理生理及“祛痰藥”新用途課件

匯報(bào)人：?jiǎn)挝唬喝掌冢旱婪置谖锊±砩砑啊办钐邓帯毙掠猛尽疤怠惫耪摗敖颉眳R報(bào)人：道分泌物病理生理及“祛痰藥”新用途“痰”古論1呼吸道分泌物的生理基礎(chǔ)“祛痰藥”的分類及應(yīng)用呼吸道分泌物的病理改變與疾病形成“祛痰藥”的新用途呼吸道分泌物的生理基礎(chǔ)“祛痰藥”的分類及應(yīng)用呼吸道分泌物的病2氣道分泌物的生理基礎(chǔ)鼻腔Nasalcavity鼻咽Nasopharynx口咽Oropharynx下咽部Hypopharynx咽Pharynx喉Larynx氣管Trachea左主支氣管LeftprimaryBronchus細(xì)支氣管Bronchiole肺泡囊Alveolarsac橫膈膜Diaphragm胸膜Pleura肋骨Rib解剖結(jié)構(gòu)圖片來(lái)源：HumanAnatomy&Physiology(6thEdition)氣道分泌物的生理基礎(chǔ)鼻腔鼻咽口咽下咽部咽喉氣管左主支氣管細(xì)支3肺泡管Alveolarduct終末細(xì)支氣管Terminalbronchiole肺泡Alveoli肺泡囊Alveolarsac肺泡管Alveolarduct呼吸性細(xì)支氣管Respiratorybronchioles肺泡管Alveolarduct肺泡Alveoli肺泡孔Alveolarpores呼吸性細(xì)支氣管Respiratorybronchioles肺泡囊Alveolarsac圖片來(lái)源：HumanAnatomy&Physiology(6thEdition)肺泡管終末細(xì)支氣管肺泡肺泡囊肺泡管呼吸性細(xì)支氣管肺泡管肺泡肺4人胎兒氣道模式圖小鼠氣道模式圖WarburtonD,

etal.MechDev.2000Mar15EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31人胎兒氣道模式圖小鼠氣道模式圖WarburtonD,

et5細(xì)胞層面纖毛假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞刷細(xì)胞杯狀細(xì)胞結(jié)締組織軟骨環(huán)氣管內(nèi)膜腔肌層食道固有層粘膜下腺體層??圖片來(lái)源:https://細(xì)胞層面纖毛假?gòu)?fù)層纖毛刷細(xì)胞杯狀細(xì)胞結(jié)締組織軟骨環(huán)氣管內(nèi)膜腔6Clara細(xì)胞毛細(xì)血管肺泡管終末細(xì)支氣管?圖片來(lái)源：http:///；Clara細(xì)胞毛細(xì)血管肺泡管終末細(xì)支氣管?圖片來(lái)源：http7小鼠氣道細(xì)胞分布類型從近端氣道到遠(yuǎn)端氣道：缺少軟骨結(jié)構(gòu)；缺乏黏膜下腺體；以Clara細(xì)胞為主；替代了goblet細(xì)胞。x10x20x40小鼠氣道從近端氣道到遠(yuǎn)端氣道：x10x20x408蛋白層面喉部：黏液串大氣道：

黏膜表面黏膜下腺體小氣道：黏膜表面FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2蛋白層面喉部：大氣道：小氣道：FahyJ9ThaiP,etal.AnnuRevPhysiol.

2008FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2黏液凝膠層分泌型黏蛋白MUC5ACMUC5BMUC2MUC7MUC8MUC19MUC22MUC6纖毛溶膠層膜結(jié)合黏蛋白MUC1MUC4MUC16MUC11MUC13MUC20MUC3A\BMUC12MUC15MUC17MUC21變化的黏液凝膠層不變的纖毛溶膠層ThaiP,etal.AnnuRevPhysio10健康成人MUC5AC：近端氣道的表面杯狀細(xì)胞MUC5B：全氣道表面分泌細(xì)胞（杯狀細(xì)胞、Clara細(xì)胞）近端氣道黏膜下腺體細(xì)胞成年小鼠Muc5ac：產(chǎn)量極少M(fèi)uc5b：全氣道表面分泌細(xì)胞（Clara細(xì)胞）ThorntonDJ,etal.AnnuRevPhysiol.2008;70健康成人ThorntonDJ,etal.AnnuR11濾網(wǎng)功能交互作用濾網(wǎng)孔徑黏液外觀H.H.Sigurdssonetal.

InternationalJournalofPharmaceutics.2013,56濾網(wǎng)功能交互作用濾網(wǎng)孔徑黏液外觀H.H.Sigurdsso12半胱氨酸絲-蘇-絲-蘇-蛋白-蘇乙酰半乳糖胺乙酰葡糖胺半乳糖胺二硫鍵糖基化區(qū)別：主要是唾液酸化作用，用于結(jié)合白細(xì)胞siglec受體，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞凋亡糖基化區(qū)別：重巖藻糖基化作用，增加粘彈性ThorntonDJ,etal.AnnuRevPhysiol.2008;70H.H.Sigurdssonetal.InternationalJournalofPharmaceutics.2013,56半胱氨酸絲-蘇-絲-蘇-蛋白-蘇乙酰半乳糖胺乙酰葡13EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12基因?qū)用鍱vansCM,etal.PharmacolTh14WhitsettJA,etal.NatImmunol.

2015Jan;16WhitsettJA,etal.NatImmuno15健康氣道黏液化生黏液脫粒黏蛋白生成黏蛋白分泌FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2健康氣道黏液化生黏液脫粒黏蛋白生成黏蛋白分泌FahyJV,16黏液纖毛清除Mucociliary

Clearance(MCC)：主要影響?zhàn)ひ海さ鞍祝┓置?、排空的生理系統(tǒng)纖毛擺動(dòng)清除黏液成分滅殺DC、巨噬細(xì)胞吞噬啟動(dòng)內(nèi)源性免疫單核、粒細(xì)胞募集吞噬胞吐捕獲作用凋亡胞葬，IL-23↓巨噬細(xì)胞凋亡“傳送帶系統(tǒng)”系統(tǒng)層面細(xì)菌、毒素黏液DC細(xì)胞巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16黏液纖毛清除MucociliaryClearance(17ButtonB,etal.Science.

2012Aug24凝膠層：分泌型黏蛋白構(gòu)成的獨(dú)立完整的一層纖毛刷：將凝膠層與氣道上皮隔離開(kāi)，在溶膠層內(nèi)支撐溶膠層：膜結(jié)合蛋白與黏多糖緊密連接在氣道表面，在纖毛刷周圍，避免凝膠層滲透“Gel-on-BrushModel”D??ButtonB,etal.Science.

20118氣道分泌物的病理改變與疾病形成黏液過(guò)度分泌：弊>利EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96氣道分泌物的病理改變與疾病形成黏液過(guò)度分泌：弊>利Eva19氣道上皮Clara細(xì)胞向黏液細(xì)胞化生柱狀上皮的扁平樣化生（鱗狀上皮化生）EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31EvansCM,etal.CurrOpinPulmMed.

2009Jan;15氣道上皮Clara細(xì)胞向黏液細(xì)胞化生柱狀上皮的扁平樣化生（鱗20小鼠誘導(dǎo)+致敏模型中，Muc5ac迅速增加，主要分布在近端氣道EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31小鼠誘導(dǎo)+致敏模型中，Muc5ac迅速增加，主要分布在近端21ButtonB,etal.Science.

2012Aug24黏液層脫水嚴(yán)重：密度增加ButtonB,etal.Science.

20122小鼠Muc5ac/Muc5b基因改造后的表型特征RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16嗅腺鼻咽氣管腺支氣管表面上皮細(xì)胞黏液層缺失小鼠Muc5ac/Muc5b基因改造后的表型特征Roy231、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影響MCC，動(dòng)物生存，物質(zhì)清除；

2、Muc5b缺乏引起嚴(yán)重上氣道阻塞；

3、Muc5b缺乏引起自發(fā)性感染導(dǎo)致死亡；

4、Muc5b維持了肺功能性巨噬細(xì)胞種群。RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16Muc5b是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一種具有強(qiáng)烈生物必須性的氣道分泌蛋白。1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影響MCC，動(dòng)物生存24杯狀細(xì)胞黏液血漿蛋白血管腺體黏蛋白血漿蛋白炎癥細(xì)胞脫氧核糖核酸肌動(dòng)蛋白細(xì)菌FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2與黏液分泌異常相關(guān)的病理狀態(tài)杯狀細(xì)胞黏液血漿蛋白血管腺體黏蛋白血漿蛋白炎癥細(xì)胞脫氧核糖核25哮喘EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12通過(guò)黏液細(xì)胞化生：MUC5AC↑↑↑↑MUC5B↓↓哮喘EvansCM,etal.Pharmacol26圖片來(lái)源:

http://GorbettD,etal.AmJRespirCritCareMed.

2014Sep15圖片來(lái)源:http://27COPDFischerBM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.

2015Feb2通過(guò)黏蛋白脫水、腺體增生：MUC5AC↑↑↑早期MUC5B↓↓↓晚期MUC5B↑↑一個(gè)核心：氣道炎癥二個(gè)病理特征：慢性支氣管炎；肺氣腫。三個(gè)表現(xiàn)：MCC崩潰纖毛倒伏、脫落；HBE細(xì)胞變性壞死杯狀細(xì)胞增生；支氣管腺體增生。COPDFischerBM,etal.IntJC28囊性肺纖維化GhoshA,etal.CellMolLifeSci.2015Oct;72通過(guò)黏液細(xì)胞化生、黏蛋白脫水：MUC5AC↑↑↑MUC5B↑↑↑基因編碼CFTR突變囊性GhoshA,etal.CellMolLif29CosgroveGP,etal.Thorax.

2007Sep;62CosgroveGP,etal.Thorax.

2030特發(fā)性肺纖維化EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96JiangH,etal.IntJClinExpPathol.

2015Nov1美國(guó)隊(duì)列中國(guó)隊(duì)列MUC5B↑↑↑特發(fā)性EvansCM,etal.PhysiolRe31EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96EvansCM,etal.PhysiolRev.

32有毒有害物質(zhì)刺激GhoshA,etal.CellMolLifeSci.2015Oct;72通過(guò)黏液細(xì)胞化生、黏蛋白脫水：MUC5AC↑MUC5B↑↑有毒有害GhoshA,etal.CellMolL33機(jī)械物理刺激KoeppenM,etal.MucosalImmunol.

2013Jul;6機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷MUC5AC↑↑↑機(jī)械物KoeppenM,etal.MucosalI34“祛痰藥”的分類及應(yīng)用黏液溶解劑：作用靶點(diǎn)：已生成的黏液通過(guò)解聚作用減少黏性例如：N-乙酰半胱氨酸；α糜蛋白酶；吉諾通黏液促排劑：作用靶點(diǎn)：纖毛上皮增加黏液纖毛活性例如：β2-受體激動(dòng)劑；茶堿；抗膽堿能阻滯劑；吉諾通黏液調(diào)節(jié)劑：作用靶點(diǎn)：產(chǎn)生分泌物細(xì)胞減少所生成的分泌物黏性刺激氣管表面活性物質(zhì)例如：溴已新；氨溴索；吉諾通祛痰藥：是與治療呼吸道分泌物有關(guān)的藥物總稱?？梢韵♂屘狄海蚪档推湔吵矶?，或加速呼吸道黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)，使之容易咳出。很多祛痰藥的作用機(jī)制并非單一。刺激性祛痰劑：作用靶點(diǎn)：中樞反射刺激胃黏膜引起惡心；反射性促進(jìn)腺體分泌增加，使痰液稀釋例如：氯化銨、碘化鉀、愈創(chuàng)木酚甘油醚、桔梗流浸膏吐根、棕胺合劑圖片來(lái)源：https:///“祛痰藥”的分類及應(yīng)用黏液溶解劑：黏液促排劑：黏液調(diào)節(jié)劑：祛35類別目的代表藥物（A/D）*內(nèi)容黏液調(diào)節(jié)劑減少黏蛋白產(chǎn)量（A）糖皮質(zhì)激素抑制致敏誘導(dǎo)的杯狀細(xì)胞增加。急性重癥哮喘時(shí)可減少支氣管血管通透性并促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏液周轉(zhuǎn)，其他氣道疾病效果不佳。（D）ErbB-受體抑制劑BIBW2948BS,EGFR抑制劑，COPD患者未獲益（黏蛋白基因表達(dá)和產(chǎn)量），且肺肝功能受損。減少黏蛋白分泌（A）尚無(wú)（D）MARCKS抑制劑MARCKS調(diào)節(jié)粘蛋白分泌過(guò)程中杯狀細(xì)胞頂端的肌動(dòng)蛋白絲重新配置，多肽霧化治療COPD黏液高分泌病人進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。（D）肉毒桿菌神經(jīng)毒素鋅蛋白酶，切割SNARE蛋白質(zhì)抑制突觸小泡釋放。抑制上皮細(xì)胞粘蛋白分泌，結(jié)合并促進(jìn)EGFR遞送到杯狀細(xì)胞，無(wú)臨床試驗(yàn)登記。黏液促排劑促進(jìn)黏液清除（A）物理措施胸部拍打，體位引流對(duì)CF有效；呼氣末正壓、波動(dòng)閥、高頻胸部按壓背心均在研；促進(jìn)咳嗽、增加分鐘通氣量，使得氣流在氣道細(xì)胞表面產(chǎn)生剪切力，刺激與P2Y2受體相互作用的核苷酸釋放；無(wú)創(chuàng)面罩式咳痰機(jī)。（A）支氣管擴(kuò)張劑β-受體激動(dòng)劑或抗膽堿能藥物，可擴(kuò)大管徑，短期改善；β-受體激動(dòng)劑還能促進(jìn)纖毛擺動(dòng)頻率；抗膽堿能藥物可能降低表面及黏膜下腺的黏蛋白分泌；但β-受體激動(dòng)劑在動(dòng)物模型上調(diào)黏蛋白產(chǎn)量，不適于長(zhǎng)期治療。（A）吸入性脫氧核糖核酸酶水解DNA，改善肺功能，并降低氣道黏液DNA濃度非常高（5-10mg/ml）的CF患者惡化頻率；對(duì)于非CF支氣管擴(kuò)張，COPD和哮喘中DNA含量低的疾病無(wú)效甚至有害。（A）吸入性高滲鹽水CF患者用霧化7％高滲鹽水每天兩次治療，有效改善黏液清除率、適度改善氣流、降低惡化率；機(jī)制有通過(guò)從上皮吸水來(lái)補(bǔ)充纖毛溶膠層、促進(jìn)咳嗽和直接影響?zhàn)ひ簭椥院屠p繞；其他疾病的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。黏液溶解劑（A）乙酰半胱氨酸破壞將單體連接成聚合物的二硫鍵，在體外痰液溶解有效；纖支鏡下可溶解黏液栓；

COPD臨床試驗(yàn)顯示希望；NAC氣溶膠對(duì)氣道有刺激而不常規(guī)推薦；口服作為COPD和CF抗炎抗氧化劑正在臨床試驗(yàn)中（富露施、羧甲司坦、厄多司坦）。*

A:可用；D:研究階段FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2類別目的代表藥物（A/D）*內(nèi)容黏液調(diào)節(jié)劑減少黏蛋白產(chǎn)量（A36類別目的代表藥物（A/D）*內(nèi)容黏液促排劑促進(jìn)黏液清除（D）甘露醇理論上不可吸收的滲透劑比氯化鈉更能長(zhǎng)時(shí)間鎖住纖毛溶膠層的水分；正在進(jìn)行吸入性甘露醇對(duì)于CF,COPD,支擴(kuò)的安全有效性檢測(cè)；用于兒童CF支氣管收縮與咳嗽患者，3個(gè)月治療方案與rhDNase效果相當(dāng)。（D）P2Y2激動(dòng)劑P2Y2激動(dòng)劑促進(jìn)鈣依賴的氯通道的活性并抑制上皮鈉通道的活性,因此它們可以標(biāo)化纖毛溶膠層的高度并促進(jìn)粘液清除，特別在CF；denufusol在CF中的2期和3期試驗(yàn)正在進(jìn)行。（D）CFTR調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)突變的CFTR的功能，Ataluren促進(jìn)早熟終止密碼子的連接；VX-809促進(jìn)錯(cuò)誤折疊的CFTR蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面；VX-770促進(jìn)打開(kāi)的CFTR蛋白在細(xì)胞表面表達(dá)。都是在研項(xiàng)目。（D）上皮鈉通道調(diào)節(jié)劑一種氣溶膠上皮鈉通道抑制劑，GS-9411，促進(jìn)CF的氣道水化和黏液纖毛清除具有潛在治療作用。黏液溶解劑（D）肌動(dòng)蛋白絲解聚劑，蛋白酶，抗蛋白酶Gelsolin和胸腺肽β4解聚肌動(dòng)蛋白絲可以促進(jìn)CF中的黏液清除，但重組人血漿Gelsolin的臨床試驗(yàn)無(wú)效；蛋白酶對(duì)于重癥哮喘黏液栓的溶解可能有效，尚無(wú)臨床試驗(yàn)；吸入α1-抗胰蛋白酶避免CF病人白細(xì)胞蛋白酶造成的肺實(shí)質(zhì)損傷正在臨床試驗(yàn)。（糜蛋白酶）黏液調(diào)節(jié)劑抗感染治療（A）吸入性抗生素吸入妥布霉素可以改善CF患者肺功能和減少急性加重頻率。（A）口服抗生素延長(zhǎng)阿奇霉素使用時(shí)間可改善CF患者肺功能，也增加了胃腸道反應(yīng)；長(zhǎng)期口服紅霉素減少了COPD急性加重頻率；數(shù)個(gè)研究正在觀察長(zhǎng)期口服阿奇霉素與COPD的關(guān)系；COPD急性加重時(shí)的短期口服抗生素治療效果令人懷疑；非CF的支擴(kuò)患者，長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素口服可以改善肺功能和減少急性加重頻率。（A）靜脈用抗生素CF急性加重時(shí)靜脈抗生素治療對(duì)于假單胞菌屬有效。（D）吸入性抗生素在2個(gè)三期臨床試驗(yàn)中，吸入性氨曲南對(duì)于減少CF急性加重有效，與妥布霉素的療效比較臨床研究正在進(jìn)行；另外吸入環(huán)丙沙星，阿米卡星脂質(zhì)體，妥布霉素聯(lián)用磷霉素均在研。黏膜活性劑多糖纖維素分解劑（A）溴己新、氨溴索粘膜活性藥物，包括恢復(fù)呼吸道生理清除機(jī)制的分泌分解，和刺激II型上皮細(xì)胞合成和釋放表面活性劑；促進(jìn)黏液清除，促進(jìn)排痰和緩解生產(chǎn)性咳嗽，使患者自由深入呼吸；另外還是神經(jīng)元鈉通道強(qiáng)抑制劑。（沐舒坦、必嗽平、吉諾通）*

A:可用；D:研究階段FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2類別目的代表藥物（A/D）*內(nèi)容黏液促排劑促進(jìn)黏液清除（D）37【商品名稱】富露施

【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

【批準(zhǔn)文號(hào)】H20110405

【商品劑型】吸入劑

【商品規(guī)格】3ml:0.3g*5支

【企業(yè)名稱】ZAMBONS.P.A.意大利

【國(guó)產(chǎn)進(jìn)口】國(guó)產(chǎn)

【適用人群】成人

【藥品成分】含乙酰胱氨酸(C5H9NO3S)唯一國(guó)際通用的祛痰劑：可供臨床使用的氣道內(nèi)給藥劑型【商品名稱】富露施

【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

【批準(zhǔn)38【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困難，如手術(shù)后的咯痰困難、急性和慢性

支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺炎、肺氣腫等引起的痰液黏稠、咯痰困

難、痰阻氣管等。本品尚可用于對(duì)乙酰氨基酚中毒的解毒。

【藥理毒理】

系黏液溶解劑，具有較強(qiáng)的黏痰溶解作用。其分子中所含巰基（－SH）能

使痰中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵（－S－S－）斷裂，降低痰的黏滯性，并

使之液化。本品還能使膿性痰中的DNA纖維斷裂，故不僅能溶解白色黏痰

而且也能溶解膿性痰。

【用法用量】1噴霧吸入：僅用于非應(yīng)急情況下，以10％溶液噴霧吸入，1～3ml/次，2～3次/日。

2氣管滴入：急救時(shí)以5％溶液經(jīng)氣管插管或直接滴入氣管內(nèi)，1～2ml/次，2～6次/日。

3氣管注入：急救時(shí)以5％溶液用注射器自氣管的甲狀軟骨環(huán)骨膜處注入氣管腔內(nèi)，每

次0.5～2ml（嬰兒0.5ml，兒童1ml，成人2ml）。

【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困難，如手術(shù)后的咯39【注意事項(xiàng)】1不宜與金屬、橡皮、氧化劑、氧氣接觸，故噴霧器須用玻璃或塑料制作。本品應(yīng)臨

用前配制，用剩的溶液應(yīng)嚴(yán)封貯于冰箱中，48小時(shí)內(nèi)用完；

2本品能增加金制劑的排泄；減弱青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素類的抗菌活性，故不宜

與這些藥物并用。必要時(shí)可間隔4小時(shí)交替使用?！静涣挤磻?yīng)】1本品直接滴入呼吸道可產(chǎn)生大量痰液，需用吸痰器吸引排痰。

2可引起嗆咳、支氣管痙攣、惡心、嘔吐、口臭等不良反應(yīng)，一般減量即可緩解，如

遇惡心、嘔吐可暫停給藥。支氣管痙攣可用異丙腎上腺素緩解。

3與異丙腎上腺素合用或交替使用可提高藥效，減少不良反應(yīng)。

【禁忌】支氣管哮喘患者禁用。

【注意事項(xiàng)】40“祛痰藥”的新用途EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12新藥研發(fā)：減少細(xì)胞化生，阻止生成，減少分泌…生成分泌MARCKS抑制劑P2Y2激動(dòng)劑突觸結(jié)合蛋白糖皮質(zhì)激素抗生素肉毒桿菌神經(jīng)毒素吸入性脫氧核糖核酸酶CFTR調(diào)節(jié)劑上皮鈉通道調(diào)節(jié)劑α1-抗胰蛋白酶排出“祛痰藥”的新用途EvansCM,etal.Pha41NAC用于預(yù)防COPD急性加重：600mg片劑，bid，可減少COPD急性加重，提示抗氧化作用對(duì)慢阻肺治療有效。該研究收錄入2015GOLD報(bào)告。老藥新用：新的治療對(duì)象，新的給藥途徑，新的劑量選擇…ZhengJP,etal.COPD.

2013Apr;10MartinC,etal.Drugs.

2014Jul;74DeBackerJ,etal.IntJChronObstructPulmonDis.

2013;8NAC用于預(yù)防COPD急性加重：老藥新用：新的治療對(duì)象，新的42MonteAA,etal.AmJRespirCritCareMed.

2017Jul18ThePlasmaConcentrationofMUC5BisAssociatedwithClinicalOutcomesinParaquatPoisonedPatients血漿MUC5B濃度與百草枯中毒病人的臨床預(yù)后相關(guān)MonteAA,etal.AmJRespirC43Muc5bIsInvolvedInParaquat-InducedLungInjuryInMiceMuc5b蛋白與小鼠百草枯誘導(dǎo)肺損傷相關(guān)HaoS,etal.AmJRespirCritCareMed191;2015Muc5bIsInvolvedInParaquat-44科學(xué)假設(shè)PQ+MUC5BPQ+MUC5ACDQ+MUC5B黏蛋白同源特異性與PQ和DQ作用關(guān)系模式圖WangK,etal.JMedChem.

2009Oct22科學(xué)假設(shè)PQ+MUC5BPQ+MUC5ACDQ+MUC5B45Thanks任重道遠(yuǎn)，百肺待興！謝謝聆聽(tīng)，期待指導(dǎo)！Thanks任重道遠(yuǎn)，百肺待興！46匯報(bào)人：?jiǎn)挝唬喝掌冢旱婪置谖锊±砩砑啊办钐邓帯毙掠猛尽疤怠惫耪摗敖颉眳R報(bào)人：道分泌物病理生理及“祛痰藥”新用途“痰”古論47呼吸道分泌物的生理基礎(chǔ)“祛痰藥”的分類及應(yīng)用呼吸道分泌物的病理改變與疾病形成“祛痰藥”的新用途呼吸道分泌物的生理基礎(chǔ)“祛痰藥”的分類及應(yīng)用呼吸道分泌物的病48氣道分泌物的生理基礎(chǔ)鼻腔Nasalcavity鼻咽Nasopharynx口咽Oropharynx下咽部Hypopharynx咽Pharynx喉Larynx氣管Trachea左主支氣管LeftprimaryBronchus細(xì)支氣管Bronchiole肺泡囊Alveolarsac橫膈膜Diaphragm胸膜Pleura肋骨Rib解剖結(jié)構(gòu)圖片來(lái)源：HumanAnatomy&Physiology(6thEdition)氣道分泌物的生理基礎(chǔ)鼻腔鼻咽口咽下咽部咽喉氣管左主支氣管細(xì)支49肺泡管Alveolarduct終末細(xì)支氣管Terminalbronchiole肺泡Alveoli肺泡囊Alveolarsac肺泡管Alveolarduct呼吸性細(xì)支氣管Respiratorybronchioles肺泡管Alveolarduct肺泡Alveoli肺泡孔Alveolarpores呼吸性細(xì)支氣管Respiratorybronchioles肺泡囊Alveolarsac圖片來(lái)源：HumanAnatomy&Physiology(6thEdition)肺泡管終末細(xì)支氣管肺泡肺泡囊肺泡管呼吸性細(xì)支氣管肺泡管肺泡肺50人胎兒氣道模式圖小鼠氣道模式圖WarburtonD,

etal.MechDev.2000Mar15EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31人胎兒氣道模式圖小鼠氣道模式圖WarburtonD,

et51細(xì)胞層面纖毛假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞刷細(xì)胞杯狀細(xì)胞結(jié)締組織軟骨環(huán)氣管內(nèi)膜腔肌層食道固有層粘膜下腺體層??圖片來(lái)源:https://細(xì)胞層面纖毛假?gòu)?fù)層纖毛刷細(xì)胞杯狀細(xì)胞結(jié)締組織軟骨環(huán)氣管內(nèi)膜腔52Clara細(xì)胞毛細(xì)血管肺泡管終末細(xì)支氣管?圖片來(lái)源：http:///；Clara細(xì)胞毛細(xì)血管肺泡管終末細(xì)支氣管?圖片來(lái)源：http53小鼠氣道細(xì)胞分布類型從近端氣道到遠(yuǎn)端氣道：缺少軟骨結(jié)構(gòu)；缺乏黏膜下腺體；以Clara細(xì)胞為主；替代了goblet細(xì)胞。x10x20x40小鼠氣道從近端氣道到遠(yuǎn)端氣道：x10x20x4054蛋白層面喉部：黏液串大氣道：

黏膜表面黏膜下腺體小氣道：黏膜表面FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2蛋白層面喉部：大氣道：小氣道：FahyJ55ThaiP,etal.AnnuRevPhysiol.

2008FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2黏液凝膠層分泌型黏蛋白MUC5ACMUC5BMUC2MUC7MUC8MUC19MUC22MUC6纖毛溶膠層膜結(jié)合黏蛋白MUC1MUC4MUC16MUC11MUC13MUC20MUC3A\BMUC12MUC15MUC17MUC21變化的黏液凝膠層不變的纖毛溶膠層ThaiP,etal.AnnuRevPhysio56健康成人MUC5AC：近端氣道的表面杯狀細(xì)胞MUC5B：全氣道表面分泌細(xì)胞（杯狀細(xì)胞、Clara細(xì)胞）近端氣道黏膜下腺體細(xì)胞成年小鼠Muc5ac：產(chǎn)量極少M(fèi)uc5b：全氣道表面分泌細(xì)胞（Clara細(xì)胞）ThorntonDJ,etal.AnnuRevPhysiol.2008;70健康成人ThorntonDJ,etal.AnnuR57濾網(wǎng)功能交互作用濾網(wǎng)孔徑黏液外觀H.H.Sigurdssonetal.

InternationalJournalofPharmaceutics.2013,56濾網(wǎng)功能交互作用濾網(wǎng)孔徑黏液外觀H.H.Sigurdsso58半胱氨酸絲-蘇-絲-蘇-蛋白-蘇乙酰半乳糖胺乙酰葡糖胺半乳糖胺二硫鍵糖基化區(qū)別：主要是唾液酸化作用，用于結(jié)合白細(xì)胞siglec受體，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞凋亡糖基化區(qū)別：重巖藻糖基化作用，增加粘彈性ThorntonDJ,etal.AnnuRevPhysiol.2008;70H.H.Sigurdssonetal.InternationalJournalofPharmaceutics.2013,56半胱氨酸絲-蘇-絲-蘇-蛋白-蘇乙酰半乳糖胺乙酰葡59EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12基因?qū)用鍱vansCM,etal.PharmacolTh60WhitsettJA,etal.NatImmunol.

2015Jan;16WhitsettJA,etal.NatImmuno61健康氣道黏液化生黏液脫粒黏蛋白生成黏蛋白分泌FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2健康氣道黏液化生黏液脫粒黏蛋白生成黏蛋白分泌FahyJV,62黏液纖毛清除Mucociliary

Clearance(MCC)：主要影響?zhàn)ひ海さ鞍祝┓置凇⑴趴盏纳硐到y(tǒng)纖毛擺動(dòng)清除黏液成分滅殺DC、巨噬細(xì)胞吞噬啟動(dòng)內(nèi)源性免疫單核、粒細(xì)胞募集吞噬胞吐捕獲作用凋亡胞葬，IL-23↓巨噬細(xì)胞凋亡“傳送帶系統(tǒng)”系統(tǒng)層面細(xì)菌、毒素黏液DC細(xì)胞巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16黏液纖毛清除MucociliaryClearance(63ButtonB,etal.Science.

2012Aug24凝膠層：分泌型黏蛋白構(gòu)成的獨(dú)立完整的一層纖毛刷：將凝膠層與氣道上皮隔離開(kāi)，在溶膠層內(nèi)支撐溶膠層：膜結(jié)合蛋白與黏多糖緊密連接在氣道表面，在纖毛刷周圍，避免凝膠層滲透“Gel-on-BrushModel”D??ButtonB,etal.Science.

20164氣道分泌物的病理改變與疾病形成黏液過(guò)度分泌：弊>利EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96氣道分泌物的病理改變與疾病形成黏液過(guò)度分泌：弊>利Eva65氣道上皮Clara細(xì)胞向黏液細(xì)胞化生柱狀上皮的扁平樣化生（鱗狀上皮化生）EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31EvansCM,etal.CurrOpinPulmMed.

2009Jan;15氣道上皮Clara細(xì)胞向黏液細(xì)胞化生柱狀上皮的扁平樣化生（鱗66小鼠誘導(dǎo)+致敏模型中，Muc5ac迅速增加，主要分布在近端氣道EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31小鼠誘導(dǎo)+致敏模型中，Muc5ac迅速增加，主要分布在近端67ButtonB,etal.Science.

2012Aug24黏液層脫水嚴(yán)重：密度增加ButtonB,etal.Science.

20168小鼠Muc5ac/Muc5b基因改造后的表型特征RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16嗅腺鼻咽氣管腺支氣管表面上皮細(xì)胞黏液層缺失小鼠Muc5ac/Muc5b基因改造后的表型特征Roy691、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影響MCC，動(dòng)物生存，物質(zhì)清除；

2、Muc5b缺乏引起嚴(yán)重上氣道阻塞；

3、Muc5b缺乏引起自發(fā)性感染導(dǎo)致死亡；

4、Muc5b維持了肺功能性巨噬細(xì)胞種群。RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16Muc5b是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一種具有強(qiáng)烈生物必須性的氣道分泌蛋白。1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影響MCC，動(dòng)物生存70杯狀細(xì)胞黏液血漿蛋白血管腺體黏蛋白血漿蛋白炎癥細(xì)胞脫氧核糖核酸肌動(dòng)蛋白細(xì)菌FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2與黏液分泌異常相關(guān)的病理狀態(tài)杯狀細(xì)胞黏液血漿蛋白血管腺體黏蛋白血漿蛋白炎癥細(xì)胞脫氧核糖核71哮喘EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12通過(guò)黏液細(xì)胞化生：MUC5AC↑↑↑↑MUC5B↓↓哮喘EvansCM,etal.Pharmacol72圖片來(lái)源:

http://GorbettD,etal.AmJRespirCritCareMed.

2014Sep15圖片來(lái)源:http://73COPDFischerBM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.

2015Feb2通過(guò)黏蛋白脫水、腺體增生：MUC5AC↑↑↑早期MUC5B↓↓↓晚期MUC5B↑↑一個(gè)核心：氣道炎癥二個(gè)病理特征：慢性支氣管炎；肺氣腫。三個(gè)表現(xiàn)：MCC崩潰纖毛倒伏、脫落；HBE細(xì)胞變性壞死杯狀細(xì)胞增生；支氣管腺體增生。COPDFischerBM,etal.IntJC74囊性肺纖維化GhoshA,etal.CellMolLifeSci.2015Oct;72通過(guò)黏液細(xì)胞化生、黏蛋白脫水：MUC5AC↑↑↑MUC5B↑↑↑基因編碼CFTR突變囊性GhoshA,etal.CellMolLif75CosgroveGP,etal.Thorax.

2007Sep;62CosgroveGP,etal.Thorax.

2076特發(fā)性肺纖維化EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96JiangH,etal.IntJClinExpPathol.

2015Nov1美國(guó)隊(duì)列中國(guó)隊(duì)列MUC5B↑↑↑特發(fā)性EvansCM,etal.PhysiolRe77EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96EvansCM,etal.PhysiolRev.

78有毒有害物質(zhì)刺激GhoshA,etal.CellMolLifeSci.2015Oct;72通過(guò)黏液細(xì)胞化生、黏蛋白脫水：MUC5AC↑MUC5B↑↑有毒有害GhoshA,etal.CellMolL79機(jī)械物理刺激KoeppenM,etal.MucosalImmunol.

2013Jul;6機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷MUC5AC↑↑↑機(jī)械物KoeppenM,etal.MucosalI80“祛痰藥”的分類及應(yīng)用黏液溶解劑：作用靶點(diǎn)：已生成的黏液通過(guò)解聚作用減少黏性例如：N-乙酰半胱氨酸；α糜蛋白酶；吉諾通黏液促排劑：作用靶點(diǎn)：纖毛上皮增加黏液纖毛活性例如：β2-受體激動(dòng)劑；茶堿；抗膽堿能阻滯劑；吉諾通黏液調(diào)節(jié)劑：作用靶點(diǎn)：產(chǎn)生分泌物細(xì)胞減少所生成的分泌物黏性刺激氣管表面活性物質(zhì)例如：溴已新；氨溴索；吉諾通祛痰藥：是與治療呼吸道分泌物有關(guān)的藥物總稱。可以稀釋痰液，或降低其粘稠度，或加速呼吸道黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)，使之容易咳出。很多祛痰藥的作用機(jī)制并非單一。刺激性祛痰劑：作用靶點(diǎn)：中樞反射刺激胃黏膜引起惡心；反射性促進(jìn)腺體分泌增加，使痰液稀釋例如：氯化銨、碘化鉀、愈創(chuàng)木酚甘油醚、桔梗流浸膏吐根、棕胺合劑圖片來(lái)源：https:///“祛痰藥”的分類及應(yīng)用黏液溶解劑：黏液促排劑：黏液調(diào)節(jié)劑：祛81類別目的代表藥物（A/D）*內(nèi)容黏液調(diào)節(jié)劑減少黏蛋白產(chǎn)量（A）糖皮質(zhì)激素抑制致敏誘導(dǎo)的杯狀細(xì)胞增加。急性重癥哮喘時(shí)可減少支氣管血管通透性并促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏液周轉(zhuǎn)，其他氣道疾病效果不佳。（D）ErbB-受體抑制劑BIBW2948BS,EGFR抑制劑，COPD患者未獲益（黏蛋白基因表達(dá)和產(chǎn)量），且肺肝功能受損。減少黏蛋白分泌（A）尚無(wú)（D）MARCKS抑制劑MARCKS調(diào)節(jié)粘蛋白分泌過(guò)程中杯狀細(xì)胞頂端的肌動(dòng)蛋白絲重新配置，多肽霧化治療COPD黏液高分泌病人進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。（D）肉毒桿菌神經(jīng)毒素鋅蛋白酶，切割SNARE蛋白質(zhì)抑制突觸小泡釋放。抑制上皮細(xì)胞粘蛋白分泌，結(jié)合并促進(jìn)EGFR遞送到杯狀細(xì)胞，無(wú)臨床試驗(yàn)登記。黏液促排劑促進(jìn)黏液清除（A）物理措施胸部拍打，體位引流對(duì)CF有效；呼氣末正壓、波動(dòng)閥、高頻胸部按壓背心均在研；促進(jìn)咳嗽、增加分鐘通氣量，使得氣流在氣道細(xì)胞表面產(chǎn)生剪切力，刺激與P2Y2受體相互作用的核苷酸釋放；無(wú)創(chuàng)面罩式咳痰機(jī)。（A）支氣管擴(kuò)張劑β-受體激動(dòng)劑或抗膽堿能藥物，可擴(kuò)大管徑，短期改善；β-受體激動(dòng)劑還能促進(jìn)纖毛擺動(dòng)頻率；抗膽堿能藥物可能降低表面及黏膜下腺的黏蛋白分泌；但β-受體激動(dòng)劑在動(dòng)物模型上調(diào)黏蛋白產(chǎn)量，不適于長(zhǎng)期治療。（A）吸入性脫氧核糖核酸酶水解DNA，改善肺功能，并降低氣道黏液DNA濃度非常高（5-10mg/ml）的CF患者惡化頻率；對(duì)于非CF支氣管擴(kuò)張，COPD和哮喘中DNA含量低的疾病無(wú)效甚至有害。（A）吸入性高滲鹽水CF患者用霧化7％高滲鹽水每天兩次治療，有效改善黏液清除率、適度改善氣流、降低惡化率；機(jī)制有通過(guò)從上皮吸水來(lái)補(bǔ)充纖毛溶膠層、促進(jìn)咳嗽和直接影響?zhàn)ひ簭椥院屠p繞；其他疾病的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。黏液溶解劑（A）乙酰半胱氨酸破壞將單體連接成聚合物的二硫鍵，在體外痰液溶解有效；纖支鏡下可溶解黏液栓；

COPD臨床試驗(yàn)顯示希望；NAC氣溶膠對(duì)氣道有刺激而不常規(guī)推薦；口服作為COPD和CF抗炎抗氧化劑正在臨床試驗(yàn)中（富露施、羧甲司坦、厄多司坦）。*

A:可用；D:研究階段FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2類別目的代表藥物（A/D）*內(nèi)容黏液調(diào)節(jié)劑減少黏蛋白產(chǎn)量（A82類別目的代表藥物（A/D）*內(nèi)容黏液促排劑促進(jìn)黏液清除（D）甘露醇理論上不可吸收的滲透劑比氯化鈉更能長(zhǎng)時(shí)間鎖住纖毛溶膠層的水分；正在進(jìn)行吸入性甘露醇對(duì)于CF,COPD,支擴(kuò)的安全有效性檢測(cè)；用于兒童CF支氣管收縮與咳嗽患者，3個(gè)月治療方案與rhDNase效果相當(dāng)。（D）P2Y2激動(dòng)劑P2Y2激動(dòng)劑促進(jìn)鈣依賴的氯通道的活性并抑制上皮鈉通道的活性,因此它們可以標(biāo)化纖毛溶膠層的高度并促進(jìn)粘液清除，特別在CF；denufusol在CF中的2期和3期試驗(yàn)正在進(jìn)行。（D）CFTR調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)突變的CFTR的功能，Ataluren促進(jìn)早熟終止密碼子的連接；VX-809促進(jìn)錯(cuò)誤折疊的CFTR蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面；VX-770促進(jìn)打開(kāi)的CFTR蛋白在細(xì)胞表面表達(dá)。都是在研項(xiàng)目。（D）上皮鈉通道調(diào)節(jié)劑一種氣溶膠上皮鈉通道抑制劑，GS-9411，促進(jìn)CF的氣道水化和黏液纖毛清除具有潛在治療作用。黏液溶解劑（D）肌動(dòng)蛋白絲解聚劑，蛋白酶，抗蛋白酶Gelsolin和胸腺肽β4解聚肌動(dòng)蛋白絲可以促進(jìn)CF中的黏液清除，但重組人血漿Gelsolin的臨床試驗(yàn)無(wú)效；蛋白酶對(duì)于重癥哮喘黏液栓的溶解可能有效，尚無(wú)臨床試驗(yàn)；吸入α1-抗胰蛋白酶避免CF病人白細(xì)胞蛋白酶造成的肺實(shí)質(zhì)損傷正在臨床試驗(yàn)。（糜蛋白酶）黏液調(diào)節(jié)劑抗感染治療（A）吸入性抗生素吸入妥布霉素可以改善CF患者肺功能和減少急性加重頻率。（A）口服抗生素延長(zhǎng)阿奇霉素使用時(shí)間可改善CF患者肺功能，也增加了胃腸道反應(yīng)；長(zhǎng)期口服紅霉素減少了COPD急性加重頻率；數(shù)個(gè)研究正在觀察長(zhǎng)期口服阿奇霉素與COPD的關(guān)系；COPD急性加重時(shí)的短期口服抗生素治療效果令人懷疑；非CF的支擴(kuò)患者，長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素口服可以改善肺功能和減少急性加重頻率。（A）靜脈用抗生素CF急性加重時(shí)靜脈抗生素治療對(duì)于假單胞菌屬有效。（D）吸入性抗生素在2個(gè)三期臨床試驗(yàn)中，吸入性氨曲南對(duì)于減少CF急性加重有效，與妥布霉素的療效比較臨床研究正在進(jìn)行；另外吸入環(huán)丙沙星，阿米卡星脂質(zhì)體，妥布霉素聯(lián)用磷霉素均在研。黏膜活性劑多糖纖維素分解劑（A）溴己新、氨溴索粘膜活性藥物，包括恢復(fù)呼吸道生理清除機(jī)制的分泌分解，和刺激II型上皮細(xì)胞合成和釋放表面活性劑；促進(jìn)黏液清除，促進(jìn)排痰和緩解生產(chǎn)性咳嗽，使患者自由深入呼吸；另外還是神經(jīng)元鈉通道強(qiáng)抑制劑。（沐舒坦、必嗽平、吉諾通）*

A:可用；D:研究階段FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2類別目的代表藥物（A/D）*內(nèi)容黏液促排劑促進(jìn)黏液清除（D）83【商品名稱】富露施

【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

【批準(zhǔn)文號(hào)】H20110405

【商品劑型】吸入劑

【商品規(guī)格】3ml:0.3g*5支

【企業(yè)名稱】ZAMBONS.P.A.意大利

【國(guó)產(chǎn)進(jìn)口】國(guó)產(chǎn)

【適用人群】成人

【藥品成分】含乙酰胱氨酸(C5H9NO3S)唯一國(guó)際通用的祛痰劑：可供臨床使用的氣道內(nèi)給藥劑型【商品名稱】富露施

【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

【批準(zhǔn)84【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困難，如手術(shù)后的咯痰困難、急性和慢性