合成抗菌藥和抗病毒藥

第十六章合成抗菌藥及抗病毒藥SyntheticAntibacterialAgentsandAntiviralAgents磺胺類、喹諾酮類及噁唑烷酮類抗菌藥物化學(xué)合成的并能抑制和殺滅病原微生物的一類藥物第一節(jié)合成抗菌藥SyntheticAntibacterialAgents一、磺胺類抗菌藥物及抗菌增效劑SulfonamidesandAntibacterialSynergists磺胺藥抑制細(xì)菌繁殖，但無(wú)殺菌作用，抗菌譜較廣。磺胺類藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史磺胺(1908,偶氮染料中間體)百浪多息(1932,抑菌作用,水溶性小毒性大)隨后改進(jìn)百浪多息偶氮基不是生效基團(tuán)，磺胺類藥物的迅速發(fā)展1940年，青霉素對(duì)磺胺類藥物的影響青霉素的耐藥性和過(guò)敏性使磺胺類藥物的再度崛起磺胺增效劑的發(fā)現(xiàn)Δ磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)又名新諾明(SMZ)(短、中效磺胺藥)用于泌尿道和呼吸道感染及傷寒、布氏桿菌病。細(xì)菌的二氫葉酸合成酶抑制劑H2NOH SNONOCH3

4-氨基-N-(5-甲基異噁唑-3-基)-苯磺酰胺溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，幾不溶于水兩性：在酸堿溶液中易溶芳伯氨基：經(jīng)重氮化生成橙紅色沉淀磺酰胺基：鈉鹽與硫酸銅成草綠色沉淀；與硝酸銀成白色沉淀AgNO3H2NOCH3OSNONaNH2NOCH3OSNOAgN長(zhǎng)效磺胺藥磺胺甲氧嘧啶(Sulfamethoxydiazine,SMD)H2NOSNOHNNOCH3腸道感染用藥柳氮磺胺吡啶(Salazosulfapyridine,SASP)OSNOHNNNNHHOHOOC局部感染用藥NH2磺胺醋酰鈉(SulfacetamidumNatrium,SA-Na)

ONaOSNCCH3O(N)(N)磺胺類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與制菌作用的關(guān)系1、對(duì)-氨基苯磺酰胺基是必要的結(jié)構(gòu)。2、苯環(huán)對(duì)藥物作用的專屬性比較高。3、N4為游離氨基(或潛在狀態(tài))是產(chǎn)生制菌作用的關(guān)鍵。4、N1-單取代可增強(qiáng)抑菌作用，而以雜環(huán)取代較好，雙取代一 般喪失活性。5、當(dāng)pKa值在6.5-7.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。H2N

4SO2NH2

1磺胺類藥物制菌機(jī)制NCHHOO0.23nm0.67nmNSHHOO0.24nm0.69nmRNNNNHNOHH2NOOOPP OOHOHOH二氫喋啶磷酸酯H2NCOOHNNNHNOHH2NNHCOOHHOOCCHCH2CH2COOH NH2NNNHNOHH2NNHCONHR二氫葉酸H2NCONHRNNNHOHNH2NSO2NHRH2NSO2NHR

N H偽葉酸DHFRNNNNOHH2NNHCONHR葉酸NNNHHNOHH2NNHCONHR'DHFR四氫葉酸NNNHNOHH2NNCONHR'R'=CHCOOHCH2CH2COOH葉酸輔酶磺胺藥物作用部位TMP作用部位作用機(jī)理Δ甲氧芐啶(Trimethoprim)甲氧芐胺嘧啶(TMP)OCH3CH3OCH3ONNNH2

細(xì)菌的二氫葉酸還原酶抑制劑復(fù)方新諾明：SMZ與甲氧芐啶合用

NH2

5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺溶解度：幾不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易 溶于無(wú)機(jī)酸及冰醋酸。氮雜環(huán)：溫?zé)崛苡谝掖己?，與稀硫酸、碘-碘化鉀試液成 棕褐色沉淀。2)H+NNOCH3H2NSO

H NOCOOC2H5

+COOC2H5H3COO

1)C2H5ONaC2H5CH3OOΟCH3NH2OHHClOC2H5ON

CH3

OHOH?H2OOC2H5OCH3ONNH4OHH2NOCH3ONNaOCl NaOHOCH3H2N NNOSO2ClCH3CONHSO

H NOCH3CONH NaHCO3

NaOHCH3OCH3H2NSO

Na NOHClSMZ的合成CH3OCH3ONNNH2NH2OHOCH3CHOBr2OHCHOBrOCH3CuOHCHOHOOCH3NaOH

HOAc,HBrOCH3CHO OCH3CH3ONaOH OCH3OCH3CH3OCH2CH2CNCH3OCH3OCN

(CH3)2SO4NHNH2HNO3OCH3H2NCH3ONaTMP的合成ONOHOCH3ONFNHNOHOCH3吡啶并嘧嘧啶羧酸酸1NNN喹啉羧酸酸3NONOHOCH3NONOHOCH3萘啶酸1CH3噌啉羧酸酸2OO作用機(jī)理理：抑制細(xì)菌菌DNA螺旋酶，，干擾DNA合成。二、喹諾諾酮類抗抗菌藥(AntimicrobialQuinoloneAgents)喹諾酮類類抗菌藥藥又稱吡吡酮酸類類抗菌藥藥，自62年萘啶酸酸問(wèn)世以來(lái)，已已發(fā)展成成僅次于于頭孢菌菌素的抗抗菌藥物物。5-氨基：改改善吸收收、分布布6-氟：改善善細(xì)胞通通透性，，增強(qiáng)活性7-五、六元元雜環(huán)：：哌嗪基基最好YCOOHR1R8R6R7OANR5BX構(gòu)效關(guān)系系A(chǔ)環(huán)：必需需結(jié)構(gòu)，變化小小3-羧基和4-羰基與DNA螺旋酶和和拓?fù)洚惍悩?gòu)酶IV結(jié)合B環(huán)：苯苯、吡吡啶、、嘧啶啶環(huán)等等1-取代：：乙基基或相相近的的氟乙乙基或或環(huán)丙基1與8位成環(huán)環(huán)，S-對(duì)映體體活性性強(qiáng)Δ吡哌酸酸2NNNONHNOH3H2OOCH3敏感革革蘭陰陰性桿桿菌和和葡萄萄球菌菌所至尿道道,腸道和和耳道道感染染*諾氟沙沙星又名氟氟哌酸酸NOFNHNOHOCH3抗菌譜譜廣。。敏感菌菌所至至泌尿尿道、、腸道道和耳耳道感感染。。1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基基)-3-喹啉羧羧酸*環(huán)丙沙沙星又名環(huán)環(huán)丙氟氟哌酸酸NOFNHNOHHClH2OO1-環(huán)丙基基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基基)-3-喹啉羧羧酸鹽鹽酸鹽鹽一水合物廣譜抗抗菌藥藥*氧氟沙沙星又名氟嗪嗪酸*左氧氟氟沙星星OFNNCH3OOHON*CH3活性,水溶性性大,毒副作作用小小H室溫下下相對(duì)對(duì)穩(wěn)定定。光照可可分解解酸性回回流可可脫羧羧NOFNNH2HOHOH3C7-哌嗪環(huán)環(huán)開(kāi)環(huán)環(huán)產(chǎn)物物NOFH2NOHOH3C7-哌嗪環(huán)環(huán)開(kāi)環(huán)環(huán)產(chǎn)物物NOFNHNOHOH3C回流+NOFNHNH3C理化性性質(zhì)兩性化化合物物3-羧基,4-羰基極極易和和金屬屬離子子螯合合環(huán)丙沙星星的合成成FClClCOMe(MeO)2COMeONaFClClCOCH2COOMeHC(OEt)3Ac2OCOOEtFClClCHCOOMeNH2COFClCOOMeNHClCHK2CO3DMFFClNOCOOMeFClNOCOOHNHO1)EtOCN2)OH,HFNONCOOHHNHCl,H2OFNONHNCOOHHClH2ONFNOOONHCOCH3三、噁唑烷酮類類抗菌藥藥(AntimicrobialOxazolidinoneAgents)利奈唑酮酮(Linezolid)作用于細(xì)細(xì)菌蛋白白質(zhì)合成成的最早早階段對(duì)革蘭氏氏陽(yáng)性菌菌及耐藥藥腸球菌菌等有效效(S)-[N-3-(3’-氯-4’-嗎啉基)苯基-2-氧代-5-唑烷基]甲基乙酰酰胺氟嗪酸(廣譜)小結(jié)NONOHOONFNOHONFNNCH3OCH3OHNNHNCH3吡啶并嘧嘧啶羧酸酸類喹啉羧酸酸類Δ吡哌酸NN*諾氟沙星星氟哌酸OOFOH*環(huán)丙沙星星環(huán)丙氟哌哌酸(廣譜)HN*氧氟沙星星*左氟沙星星OOHNCH3兩性性化化合合物物易與與金金屬屬離離子子成成螯螯合合物物光照照，，酸酸性性回回流流可可脫脫羧羧7-氮雜雜環(huán)環(huán)分分解解Δ磺胺胺甲甲噁噁唑唑新諾諾明明(SMZ):二氫氫葉葉酸酸合合成成酶酶抑抑制制劑劑H2NOSNOHNOCH3Δ甲氧氧芐芐啶啶甲氧氧芐芐胺胺嘧嘧啶啶:二氫氫葉葉酸酸還還原原酶酶抑抑制制劑劑CH3OOCH3CH3ONNH2NNH2復(fù)方方新新諾諾明明：：SMZ與甲甲氧氧芐芐啶啶合合用。。第二二節(jié)節(jié)抗抗結(jié)結(jié)核核病病藥藥O一、、合合成成抗抗結(jié)結(jié)核核病病藥藥Δ對(duì)氨氨基基水水楊楊酸酸鈉鈉抑制制結(jié)結(jié)核核桿桿菌菌對(duì)對(duì)氨氨基基苯苯甲甲酸酸合合成成溶解解度度:水易易溶溶，，有有機(jī)機(jī)溶溶劑劑難難溶溶NH2OHCOOHCO2ONaOH2H2ONH2NH2OH脫羧羧:酸性性易易脫脫羧羧,中堿性較慢慢穩(wěn)定性:遇光或熱色色漸變深NH2OH[O]HOOH2NOHONH2[O]HOOHOOHOOHCOOH芳伯氨基：：經(jīng)重氮化偶偶合反應(yīng)，，生成腥紅紅色沉淀。。HONNOH與金屬離子子絡(luò)合：形成顏色反反應(yīng)。HOO紫色OFe/3OHNH2OOH2NCuOOOHNH2綠色NNHONH24-吡啶甲酰肼肼*異煙肼(雷米封)前藥NOHNNH2katG催化酶-過(guò)氧化酶OH+OOHO+NH2N異煙醛N異煙酸N異煙酰胺胺NONNHNCONOOONOOOH酰化劑產(chǎn)生的具有有?；钚孕缘奈镔|(zhì)，，在結(jié)核分分支桿菌中中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用用CONHNH2NAgNO3溶解度：水中易溶，，醇中微溶溶。還原性：酸性遇氧化化劑生成異異煙酸并放放出N2。COONH4N+N2+AgKBrO3orBr2COOHN+N2穩(wěn)定性：光、重金屬屬、pH、溫度，分分解出肼。。螯合物：銅、鐵、鋅鋅等形成有有色螯合物。NOCuNNH2NNNH2NOCuONNH2CH3NO2,V2O5H2OCOOHNNH2NH2CONHNH2NNOHNNH2異煙酸酸N-乙酰異異煙煙肼NOHNNCH3CCOOHNOHNNCH2CH2COOHCCOOHOHNNHCH3OCNOOHNH2NH2+N肼H2NHNCH3O乙酰肼肼NHHNCH3O雙乙酰酰肼肼CH3OHOHNCH3OCH3O乙酰自自由基基異煙肼肼的合合成異煙肼肼的代代謝*鹽酸乙乙胺丁丁醇(EthambutolHydrochloride)CH3HNHOHCH32HClHNOHH與Mg2+結(jié)合,干擾細(xì)細(xì)菌DNA合成兩相同同手性性碳,三個(gè)旋旋光異異構(gòu)體體右旋活活性大大于左左旋體體(2R,2R')-(+)2,2'-(1,2-乙二亞亞氨基)雙-1-丁醇二二鹽酸酸鹽溶解度度：易溶于于水。。絡(luò)合物物：其NaOH液與與CuSO4反應(yīng),(深藍(lán)絡(luò)絡(luò)合物物),鑒別。。NONOCuC2H5C2H5HHCH3鏈酶胍胍NHCH3OHOOOOHOOHCNHNHCNH2OHNHCNH2OHNHHOHOHON-甲基葡葡萄糖糖胺鏈酶糖糖鏈酶雙雙糖胺胺二、抗抗生素素類抗抗結(jié)核核病藥藥硫酸鏈鏈霉素素(StreptomycinSulfate)*利福平平(Rifampicin)CH3CH3OHOOHOHOHOHOCH3CH3COOCH3CH3CH3OOOCH3NHNCH3NNCH3又名甲甲哌利利福霉霉素大環(huán)內(nèi)內(nèi)酰胺胺類遇光變質(zhì)水液易氧化化降低活活性遇HNO2氧化暗紅色色酮類類1,4-萘二酚酚易氧化化成醌醌(堿性更更甚)兩性。水溶溶液呈呈弱酸酸性醛縮氨氨酸性中中易水水解OHOOHOHOOOHΔ利福噴噴汀CH3CH3HOCH3CH3CH3COOCH3CH3CH3OONHNCH3NN抗結(jié)核核桿菌菌作用用比利利福平平強(qiáng)異喹啉啉類Δ鹽酸小小檗堿堿又名氯氯化小小檗堿堿、鹽鹽酸黃黃連素素ClH2OCH3OOCH3NOO其他抗抗菌藥藥OCH3N季銨堿堿式(最穩(wěn)定定)、醇式式、醛醛式OOCH3OOOCH3OHNCHOOCH3OONOCH3OHOHOCH3OOOHH谷維素素2HClCH3合成抗抗結(jié)核核病藥藥Δ對(duì)氨基基水楊楊酸鈉鈉ONaOH2H2ONH2O*異煙肼肼雷米封ONH2NNH光,重金屬屬,pH,溫度,分解出出肼與銅離離子等等形成成有色色螯合合物酸性遇遇氧化化劑成成異煙煙酸并并放N2*鹽酸乙乙胺丁丁醇CH3OHHHRNCH3NRHHOH兩手性性碳,三旋光光異構(gòu)體,右旋>左旋體體NOOClH2O季銨堿堿式醇式醛式CH3OOCH3其他抗抗菌藥藥Δ鹽酸小小檗堿堿*利福平平CH3CH3HOCH3CH3COOOHOOHOHCH3CH3CH3OOOOHOCH3NHNCH3NN抗生素素類抗抗結(jié)核核病藥藥Δ利福噴噴汀CH3CH3OHOOHOHOHOHOCH3CH3COOCH3CH3CH3OOOCH3NHNCH3NN第三節(jié)節(jié)合合成抗抗真菌菌藥SyntheticAntifungalAgents*氟康唑唑(三唑類類)OHFCCH2NFNCH2NNNN2-(2,4-二氟苯苯基)-1,3-雙(1H-1,2,4-三一、唑唑類抗抗真菌菌藥結(jié)構(gòu)特特點(diǎn):中心碳碳原子子,唑環(huán)和和鹵代代苯環(huán)環(huán)唑-1-基)-2-丙醇廣譜抗真真菌藥藥氮唑類類非氮唑唑類Δ克霉唑唑(咪唑類類)CNNClNNClOClCl皮膚,粘膜,陰道念念珠菌菌感染Δ咪康唑唑(咪唑類類)深部真真菌感感染Cl二苯基基-(2-氯苯基基)-1-咪唑基基甲烷烷Δ酮康唑唑(咪唑類類)OONNClClONNOCH3廣譜抗真真菌藥第一個(gè)口口服有效效的抗真真菌藥OONNNΟNNNNOCH3ClClNCH3伊曲康唑唑(三唑類)CH3NCH3CH3CH3特比萘芬芬(Terbinafine)(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺抑制真菌細(xì)胞胞麥角甾甾醇合成成過(guò)程中中的鯊烯烯環(huán)氧化化酶廣譜N二、非唑唑類抗真真菌藥(NonazoleAntifungalAgents)ONNΟNNNNOH3COHCH3FFPosaconazoleSCH56592N*氟康唑:廣譜OHCCH2NFNCH2NNNN第五節(jié)抗抗真菌菌藥二、唑類類抗真菌菌藥(中心碳原原子+唑環(huán)+鹵代苯環(huán)環(huán))Δ克霉唑:念珠菌NClFΔ硝酸咪康康唑:深部真菌菌ClONNClClClNΔ酮康唑:廣譜,降睪酮，，前列腺腺癌ONNClOClONNCH3OO特比萘芬芬:廣譜第一個(gè)口口服有效效的咪唑類抗抗真菌藥藥齊多夫定定(Zidovudine)逆轉(zhuǎn)錄酶酶(RT)抑制劑3’-疊氮基-2’,3’-雙脫氧胸胸腺嘧啶核苷FDA批準(zhǔn)的第第一個(gè)抗抗艾滋病病藥物OHOCH2N3NHNCH3O第四節(jié)抗抗病毒毒藥物(Anti-viralAgents)抗病毒藥藥通過(guò)影影響病毒毒復(fù)制的某某個(gè)環(huán)節(jié)節(jié)而起抗抗病毒作作用NH2HCl抑制病毒毒進(jìn)入宿宿主細(xì)胞胞抑制病毒毒早期復(fù)復(fù)制抑制病毒毒基因的的脫殼阻斷病毒毒核酸進(jìn)進(jìn)入宿主主細(xì)胞O一、金剛剛烷胺類類(Amantadine)鹽酸金剛剛烷胺金剛烷-1-胺鹽酸鹽鹽僅用于亞亞洲型流流感的預(yù)防防二、核苷苷及其類類似物對(duì)能引起起艾滋病病病毒和和T細(xì)胞白血血病的RNA腫瘤病毒毒有抑制制作用AcOH2CN*利巴韋林林(Ribavirin)(非開(kāi)環(huán)核核苷類)1-β-D-呋喃核糖糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺廣譜抗病病毒藥NOCH3OCNOAcOOAcMeOH/NH3OHOHHOH2CNNNOHOH2NCNNHOOAcAcOH2C+AcOOAc合成OCH3OCNNNOHOHONOH2NHOCH2XMP磷酸鳥(niǎo)苷苷RTPRDP作用機(jī)理理單磷酸次次黃嘌呤核苷脫脫氫酶RNA聚合酶GTPRNAPP-mRNA鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移酶GPP-mRNAmRNA-鳥(niǎo)嘌呤N7-甲基轉(zhuǎn)移移酶Capped病毒mRNA單磷酸次次黃嘌呤核苷RMP利巴韋林林(R)*阿昔洛韋韋無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷苷(開(kāi)環(huán)核苷苷類)HNNNNOH2N