胰島素口服降糖藥

胰腺pancreas第一頁(yè)，共四十九頁(yè)。糖尿病

分類Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病–

細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)

細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏、胰島素抵抗(INR)第二頁(yè)，共四十九頁(yè)。TypeIorinsulin-dependentdiabetesmellitus

istheresultofafrankdeficiencyofinsulin.Theonsetofthisdiseasetypicallyisinchildhood.ItisduetodestructionpancreaticBcells,mostlikelytheresultofautoimmunitytooneormorecomponentsofthosecells.Manyoftheacuteeffectsofthisdiseasecanbecontrolledbyinsulinreplacementtherapy.Maintainingtightcontrolofbloodglucoseconcentrationsbymonitoring,treatmentwithinsulinanddietarymanagementwillminimizethelong-termadverseeffectsofthisdisorderonbloodvessels,nervesandotherorgansystems,allowingahealthylife.第三頁(yè)，共四十九頁(yè)。TypeIIornon-insulin-dependentdiabetesmellitus

beginsasasyndromeofinsulinresistance.Thatis,targettissuesfailtorespondappropriatelytoinsulin.Typically,theonsetofthisdiseaseisinadulthood.Despitemonumentalresearchefforts,thenatureofthedefecthasbeendifficulttoascertain-insomepatients,theinsulinreceptorisabnormal,inothers,oneormoreaspectsofinsulinsignallingisdefective,andinothers,nodefecthasbeenidentified.Becausethereisnot,atleastinitially,aninabilitytosecreteadequateamountsofinsulin,insulininjectionsarenotusefulfortherapy.Ratherthediseaseiscontrolledthroughdietarytherapyandhypoglycemicagents.第四頁(yè)，共四十九頁(yè)。第五頁(yè)，共四十九頁(yè)。糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素第六頁(yè)，共四十九頁(yè)。第七頁(yè)，共四十九頁(yè)。第八頁(yè)，共四十九頁(yè)。Ⅱ型糖尿病控制飲食藥物治療常用藥物種類磺酰脲類雙胍類

-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療第九頁(yè)，共四十九頁(yè)。第一節(jié)胰島素第十頁(yè)，共四十九頁(yè)。胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為58kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價(jià)相連A鏈有21個(gè)氨基酸殘基B鏈有30個(gè)氨基酸殘基。第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。（1）糖代謝：增加全身組織（腦除外）對(duì)葡萄糖的攝取和利用，減少血糖的來(lái)源。1.加速心肌、骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上載體（Glut-4）轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2.促進(jìn)肝臟等器官對(duì)葡萄糖的氧化和酵解。3.促進(jìn)肝、肌肉的器官的糖原的合成。4.促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸。5.抑制糖異生：抑制糖異生的關(guān)鍵酶[作用]第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。Insulin-mediatedglucoseuptake-Insulinbindingtotheinsulinreceptorinducesasignaltransductioncascadewhichallowstheglucosetransporter(GLUT4)totransportglucoseintothecell.第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。糖酵解糖異生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1,6-二磷酸果糖磷酸酶葡萄糖-6-磷酸酶丙酮酸激酶6-磷酸果糖激酶-1己糖激酶第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。血糖食物糖消化，吸收

肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生氧化分解

CO2+H2O糖原合成

肝（?。┨窃姿嵛焯峭緩降?/p>

其它糖脂類、氨基酸合成代謝

脂肪、氨基酸血糖來(lái)源和去路

第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。（2）脂肪代謝脂肪合成增加，分解減少。（3）蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)合成增加，分解減少。（4）鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，有降血K+作用。（5）長(zhǎng)時(shí)間作用在軀體和內(nèi)臟成長(zhǎng)和發(fā)育重起關(guān)鍵作用。第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。[作用機(jī)制]

胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個(gè)-亞單位兩個(gè)-亞單位-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)。第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。SSSSSSPPPP亞單位TPK激活I(lǐng)RSSH2域蛋白對(duì)激酶和磷酸酶的作用改變關(guān)鍵酶的磷酸化方式補(bǔ)充葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)asG攝取+G利用+G生成--糖原、蛋白、脂肪生成+

作用于DNA及RNA作用于關(guān)鍵酶的合成生長(zhǎng)和基因表達(dá)G血糖下降第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。[體內(nèi)過(guò)程]

口服無(wú)效，被消化酶破壞，必須注射給藥?kù)o注作用出現(xiàn)快，血漿t?僅為5-6分鐘。主要在肝、腎滅活。經(jīng)谷胱甘肽胰島素轉(zhuǎn)氫酶還原二硫鍵成巰基，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。[臨床應(yīng)用]1.糖尿病重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）（1）經(jīng)飲食及口服降糖藥未能控制的NIDDM。（2）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒滲性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿?。?）經(jīng)飲食及口服降糖藥無(wú)效的糖尿?。?）合并重度感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的糖尿病第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。代謝定位：生成：肝細(xì)胞線粒體利用：肝外組織細(xì)胞線粒體酮體的生成和利用第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。CO2CoASHCoASHNAD+NADH+H+β-羥丁酸脫氫酶HMGCoA合酶乙酰乙酰CoA硫解酶HMGCoA裂解酶酮體的生成第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。NAD+NADH+H+琥珀酰CoA琥珀酸CoASH+ATPPPi+AMPCoASH酮體的利用琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶（心、腎、腦及骨骼肌的線粒體）乙酰乙酰CoA硫激酶（腎、心和腦的線粒體）乙酰乙酰CoA硫解酶（心、腎、腦及骨骼肌線粒體）第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。酮體生成的生理意義*是肝臟輸出能源的一種形式。尤其是長(zhǎng)期饑餓時(shí)的腦組織的重要能源。*酮體利用的增加可減少糖的利用，有利于維持血糖水平恒定，節(jié)省蛋白質(zhì)的消耗。酮癥酸中毒酮尿第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。2.其他（1）高鉀血癥

（2）糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀－極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，防治心律失常，減少死亡率。第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)。[不良反應(yīng)]

1.低血糖反應(yīng)：及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷和嚴(yán)重酮癥酸中毒昏迷2.過(guò)敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致3.胰島素耐受性4.局部反應(yīng)：紅腫、硬結(jié)和脂肪萎縮等第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。低血糖—癥狀發(fā)抖出虛汗心跳加快頭暈想睡焦慮不安饑餓情緒不穩(wěn)頭疼四肢無(wú)力視覺(jué)模糊32第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。[制劑]第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。第二節(jié)口服降糖藥常用藥物種類磺酰脲類雙胍類

-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齊特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。(一)藥理作用機(jī)制1.降血糖內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島細(xì)胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上INsR的數(shù)目和親和力）2.對(duì)水排泄的影響氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，抗利尿作用第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)?；酋ｋ孱愃幬锏慕堤菣C(jī)制第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。(二)臨床應(yīng)用糖尿病胰島功能尚存的，飲食控制無(wú)效的非胰島素依賴型糖尿病。對(duì)產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量。氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，治療尿崩癥。

第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。二.雙胍類1.減慢葡萄糖在腸道的吸收2.使肌肉組織中的葡萄糖無(wú)氧酵解增加3.促進(jìn)肝對(duì)葡萄糖的攝取4.增加靶組織對(duì)胰島素的敏感性5.降低胰高血糖素(一)藥理作用機(jī)制第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。臨床應(yīng)用肥胖的Ⅱ型糖尿病或飲食控制未成功病人不良反應(yīng)可出現(xiàn)罕見(jiàn)的乳酸血癥及酮尿第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)。三.-葡萄糖苷酶抑制劑新型口服降糖藥機(jī)制：在小腸上皮刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制水解碳水化合物的-葡萄糖苷酶，使淀粉、糊精、雙糖在小腸的吸收減少。第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。ComparisonofStarchandCellulose第四十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。抑制糖的分解延緩糖的吸收競(jìng)爭(zhēng)性抑制－糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血拜唐蘋(píng)寡糖小腸細(xì)胞餐后血糖峰值降低第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。

延緩糖的吸收3210消化/吸收十二指腸空腸回腸加用拜唐蘋(píng)后未用拜唐蘋(píng)第四十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。四.胰島素增效劑(針對(duì)胰島素抵抗，提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性)羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮第四十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。PPAR激活增加胰島素的活性PPARRXRPPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對(duì)胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.第四十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。[藥理作用]降糖作用：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過(guò)氧化物酶