藥品研發(fā)中原料藥工藝小試到中試放大的關(guān)鍵點

藥品研發(fā)中原料藥工藝小試到中試放大的關(guān)鍵點在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反響或生物合成途徑的次序，條件〔包括物料配比、溫度、反響時間、攪拌方式、后處理方法及精制方法等〕通稱為工藝條件。一、藥品研發(fā)到生產(chǎn)的三個階段1、小試階段：開發(fā)和優(yōu)化方法2、中試階段：驗證和使用方3、工藝驗證/商業(yè)化生產(chǎn)階段：使用方法，并依據(jù)變更狀況以確定是否驗證注：批量的爭辯：中試批量應(yīng)不小于大生產(chǎn)批量的格外之一二、小試階段對試驗室原有的合成路線和方法進(jìn)展全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的根底上通過試驗室批量合成，積存數(shù)據(jù)，提出一條根本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的爭辯重點應(yīng)緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題。如縮短合成路線，提高產(chǎn)率，簡化操作，降低本錢和安全生產(chǎn)等。1爭辯確定一條最正確的合成工藝路線：一條比較成熟的合成工藝路線應(yīng)當(dāng)是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡潔，原材料來源充裕而且廉價。2用工業(yè)級原料代替化學(xué)試劑：試驗室小量合成時，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不行能有大量供給。大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)盡量承受化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應(yīng)探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反響有無干擾，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無影響。通過小試爭辯找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最正確反響條件和處理方法，到達(dá)價廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。3原料和溶劑的回收套用：合成反響一般要用大量溶劑，多數(shù)狀況下反響前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反響副產(chǎn)物，反響不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度轉(zhuǎn)變，應(yīng)通過小試爭辯找出回收處理的方法，并以數(shù)據(jù)說明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低本錢，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。4安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生：安全對工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要，應(yīng)通過小試爭辯盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參與的合成反響；避開承受易燃、易爆的危急操作，實屬必要，一時又不能解決，應(yīng)找出相應(yīng)的防護(hù)措施。盡量不用毒性大的有機(jī)溶劑，查找性質(zhì)相像而毒性小的溶劑代替。藥物生產(chǎn)的特點之一是原材料品種多，用量大，化學(xué)反響簡單，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴(yán)峻影響環(huán)境保護(hù)，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。三、中試階段1、中試與小試的區(qū)分小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設(shè)備的大小之上，兩者是要完成不同時段的不同任務(wù)。小試主要從事探究、開發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反響、分別過程和所涉及物料的分析認(rèn)定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)到達(dá)預(yù)期要求，就可告一段落，轉(zhuǎn)入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并根本到達(dá)小試的各項經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，固然規(guī)模也擴(kuò)大了。2、為何要中試〔1〕規(guī)模不同〔2〕原料來源不同〔3〕攪拌方式不同〔4〕熱量的傳遞方式不同〔5〕反響器的材質(zhì)不同3、中試放大的目的中試是從小試試驗到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在生產(chǎn)設(shè)備上根本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)展生產(chǎn)的過程，其設(shè)備的設(shè)計要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)根本全都；在小試成熟后，進(jìn)行中試，爭辯工業(yè)化可行工藝，設(shè)備選型，為工業(yè)化設(shè)計提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗證，復(fù)審和完善試驗室工藝所爭辯確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；爭辯選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備構(gòu)造，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)供給數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗。4、中試放大的重要性中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗。中試試是依據(jù)小試試驗爭辯工業(yè)化可行的方案，它進(jìn)一步爭辯在肯定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反響條件的變化規(guī)律，并解決試驗室中所不能解決或覺察的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)供給設(shè)計依據(jù)。雖然化學(xué)反響的本質(zhì)不會因試驗生產(chǎn)的不同二轉(zhuǎn)變，但各步化學(xué)反響的最正確反響工藝條件，則可能隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而轉(zhuǎn)變。一般來其水平代表工業(yè)化水平。中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路,也是降低產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險的有效措施。5、中試放大階段的任務(wù)〔1〕考核試驗室供給的工藝路線在工藝設(shè)備、條件、原材料等方面在中試放大時是否有特別的要求，是否適合工〔2〕驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)〔3〕進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對每一步反響和單元操作均應(yīng)取得根本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；進(jìn)展物料衡〔4〕〔5〕確定各步反響對傳熱和傳質(zhì)的要求。放熱反響中的加料方式，加料速度對反響的〔6〕攪拌器型式和攪拌速度的考察〔7〕加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)〔8〕提出“三廢”的處理方案〔9〕原材料、中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測〔10〕依據(jù)中試爭辯資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法〔11〕確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶媒的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；一般來說，中試所承受的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)〔12〕消耗定額，原材料本錢，操作〔13〕提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。小試工藝成熟后，必需完成工藝報告。中試不單是小試的簡潔的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過濾、枯燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設(shè)備，物料的物化特性。安全第一。中試前小試跟蹤、過程跟蹤，有時候放大過程中會消滅莫名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來的，所以要認(rèn)真認(rèn)真的跟蹤過程中的每個細(xì)節(jié)，尤其是特別狀況不要放過，否則格外麻煩。修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反響最正確工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關(guān)的工藝過程，嚴(yán)密觀看在中試狀況下(局部過熱、反響介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反響及有關(guān)物質(zhì)的變化狀況。6、中試放大的方法〔1〕閱歷放(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)〔2〕相像放大：主要是應(yīng)用相像原理進(jìn)展放大。此法有肯定局限性，只適用于物理過程放大。而〔3〕數(shù)學(xué)模擬放大：是應(yīng)用計算機(jī)技術(shù)的放大，它是今后進(jìn)展的方向。7、進(jìn)展中試要具備的條件〔1〕〔2〕各步反響的工藝過程及工藝參數(shù)已確定〔如加料方式、反響時間、反應(yīng)溫度、壓力、終點把握，提取、分別、結(jié)晶、過濾、枯燥等3〕對成品的精制、結(jié)晶、分別、枯燥的方法及要求已確定〔晶型、溶殘〔4〕小試的3~5批穩(wěn)定性試驗說明〔5〕必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完6〕/質(zhì)量標(biāo)〔7〕進(jìn)展了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法?！?〕〔9〕已提出安全生產(chǎn)的要求。8、中試要實現(xiàn)的目標(biāo)〔1〕通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程〔草案〔含每個單元反響與單元操作的崗位操作法及過程把握細(xì)則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗〔2〕證明各個化學(xué)單元反響的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可〔3〕產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場所承受4〕〔5〕供給的勞動安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所承受9、設(shè)備的選擇和工藝管路的改造〔1〕依據(jù)小試的結(jié)果，在多功能、中試車間，對設(shè)備進(jìn)展選擇，首先應(yīng)考慮設(shè)備容量是否適宜，設(shè)備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性，是否〔2〕物料輸送的方法〔投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)凝固和堵塞等〔3〕離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等分別條件是否滿足〔4〕依據(jù)以上狀況和其他工藝要〔5〕反響有無氣體生成？〔6〕真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸取？10、攪拌器型式和攪拌速度的考察。在試驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必需依據(jù)物料性質(zhì)和反響特點留意爭辯攪拌器的型式，考察攪拌速度對反響規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反響時，要選擇符合反響要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。按反響的均相、非均相等反響物料的性質(zhì)和反響特點及小試工藝考察中對反響液混合要求的認(rèn)知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對反響影響的〔框式、螺式〕11、反響條件進(jìn)一步爭辯〔1〕試驗室階段獲得的最正確反響條件不肯定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反響器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)展深入爭辯，以便把握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反響條〔2〕對熱敏反響或?qū)ι郎?、降溫時間要求苛刻的反響按中試實際狀況，如反響釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反響釜內(nèi)置排管或蛇管或外接冷卻設(shè)備的方式來〔3〕要考慮使反響和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別留意縮短工序、簡化操作、留意安全、提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。12、精制、晶型、分別、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定〔1〕設(shè)備選擇和確定的原/產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這一局部設(shè)備的選型將在收率、晶型、有〔2〕按FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求下述的任何變動都要向FDA備案原料藥制備過程中自最終一個中間體以后制造過程的任何變化，可能對原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生理學(xué)性質(zhì)有影響的任何變〔3〕凡在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜的底部的幾何外形等都應(yīng)進(jìn)展?fàn)庌q與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相全都。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的全都性〔4〕凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對中試時產(chǎn)品的枯燥方式及與枯燥相關(guān)的工藝參/結(jié)晶溶媒/中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的全都性。該類原料藥在小試驗時應(yīng)對枯燥時所承受的工藝參數(shù)進(jìn)展考察，并提出所含的結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒會發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數(shù)。13、殘留溶媒中試過程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對枯燥條件〔包括枯燥溫度、時間、枯燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性〕進(jìn)展考察是必要的?？菰餃囟扰c時間都可以對有關(guān)物質(zhì)〔熱敏物質(zhì)〕和溶媒殘留產(chǎn)生影響。四、中試的工藝驗證1、在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝參數(shù)下3-5批中試的穩(wěn)定性試驗，進(jìn)一步驗證該工藝在所選定設(shè)備條件下的牢靠性和重現(xiàn)性。2、最終確定各步反響的工藝把握參數(shù)3、證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)條件和操作方法確定后，就應(yīng)當(dāng)就收率，副產(chǎn)物、三廢等3-5批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反響或每個設(shè)備體系進(jìn)展物料衡算，對物料衡算中消滅〔2〕反響產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反響前各個物料投量量的總和是物料衡算〔3〕回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢供給數(shù)物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個工藝設(shè)計的可備、離心機(jī)等，尤其是安裝和技改正的設(shè)備或久置不用的設(shè)備要進(jìn)展試壓、試漏工作，要結(jié)合清洗工作進(jìn)展聯(lián)動試車，以確保投料后不用再動火，在無泄漏的前況下，進(jìn)展設(shè)〔2〕做好設(shè)備的清洗和清場工作，確保不讓雜〔3〕依據(jù)工藝要求和試驗的需要核定投料系數(shù)，計算投料量做到〔4〕打算和預(yù)備好中間體的盛放器具和堆放場所〔5〕生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢〔可用手試一下閥門開啟后的前后溫差〔6〕物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采〔7〕各種儀表是否正常？估量整個過程〔物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時〕溫度計是否能插到物料〔8〕寫好操作規(guī)程和安全規(guī)程〔9〕對職工進(jìn)展培訓(xùn)，工藝培訓(xùn)〔尤其要講清楚把握指標(biāo)和要點，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向，閥門的進(jìn)出把握，落實超出把握指標(biāo)和突發(fā)大事的應(yīng)急措施〔10〕明確工程的責(zé)任人，組織好班次，骨干力氣安排好跟班，明〔11〕做好應(yīng)急措施預(yù)案和必要的預(yù)備工作17、生產(chǎn)過程中的GMP要求〔1〕嚴(yán)格依據(jù)給定的工藝要求進(jìn)展生產(chǎn)〔2〕依據(jù)給定〔3〕稱料時需要復(fù)核原材料是否正確，稱量后需他人復(fù)核，稱量完成后應(yīng)準(zhǔn)時更改物料的狀態(tài)標(biāo)識，使其與實際相符、剩余物料放在指定地點〔5〕準(zhǔn)時、完整、正確填寫生產(chǎn)記錄，特別是與小試現(xiàn)象不全都〔6〕做好安全防護(hù)工作，消滅安〔7〕消滅與小試不全都的現(xiàn)象時，準(zhǔn)時溝通，盡快拿出后續(xù)操作方〔8〕生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的“三廢”按規(guī)定處理，不能任意〔9〕節(jié)約用水、用汽、用電、用冷凍……，生產(chǎn)操作完成后的設(shè)備準(zhǔn)時關(guān)停。18、生產(chǎn)過程中的留意事項〔1〕嚴(yán)格按操作規(guī)程、安全規(guī)程操作，不能任憑更改。如覺察〔2〕嚴(yán)格把握反響條件如溫度，PH值等，萬一超標(biāo)應(yīng)準(zhǔn)時進(jìn)展處理〔小試就應(yīng)考慮到，小試應(yīng)做過破壞性試驗，找出處理方法〔3〕留意中試，試生產(chǎn)溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度〔4〕真空系統(tǒng)消滅漏氣如何檢查和應(yīng)急處理，尤其在高溫狀況〔5〕突發(fā)停電，停汽，停水，停冷凍鹽水應(yīng)馬上分別實行必要的應(yīng)急措施〔必要時配備和啟用備用電源，N2保護(hù)等〔6〕留意生產(chǎn)中的放大效應(yīng)，一〔7〕由于不行估量因