藥物化學(xué) 第五章 抗生素-氨基糖苷大環(huán)內(nèi)酯四環(huán)素課件

第三節(jié)氨基糖苷類抗生素（Aminoglycosideantibiotics）氨基糖苷類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是由苷元和氨基糖分子通過(guò)糖苷鍵（氧橋）連接而成

氨基糖+氨基環(huán)醇（苷元）氨基糖苷天然氨基糖苷類分類阿米卡星、奈替米星

異帕卡星、阿貝卡星半合成氨基糖苷類來(lái)自鏈霉菌屬來(lái)自小單胞菌屬慶大霉素、西索米星小諾米星、福提米星

根據(jù)來(lái)源：鏈霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大觀霉素氨基糖苷類抗生素的共性

（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似（2）體內(nèi)過(guò)程相似（3）抗菌譜相似（4）抗菌機(jī)理相似（5）耐藥性相似（6）不良反應(yīng)相似（3）抗菌譜相似

1、G-菌對(duì)G-桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用；

對(duì)G-球菌效差

耐藥金葡菌：有效

鏈球菌：無(wú)效

3、結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星

4、腸球菌、厭氧菌：無(wú)效2、G+球菌（4）抗菌機(jī)理相似

抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程（起始、延伸、終止）——

靜止期殺菌藥

1.起始階段：與30S亞基結(jié)合，抑制70S始動(dòng)復(fù)合物形成，干擾合成

2.延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合,mRNA錯(cuò)譯，無(wú)意多肽；阻止移位，過(guò)早終止翻譯

3.終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止70S亞基的解離，阻止蛋白釋放破壞細(xì)胞膜完整性，通透性增加（5）細(xì)菌的耐藥機(jī)制相似

2.細(xì)胞膜通透性下降

3.修飾靶蛋白（P10蛋白）

4.缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能

1.產(chǎn)生鈍化酶

如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥如結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥如厭氧菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥

耳毒性：損害第8對(duì)腦神經(jīng)

前庭神經(jīng)損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐；

耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽(tīng)力降低、甚至永久性耳聾

（6）主要不良反應(yīng)相似

2.腎毒性：

蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等；

3.肌毒性：氨基苷類可阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)-肌肉接頭，肌肉麻痹

可能是氨基苷類與Ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)鈣結(jié)合部位，阻止Ca2+參與乙酰膽堿的釋放所致

4、變態(tài)反應(yīng)：皮疹、藥熱、過(guò)敏性休克等硫酸鏈霉素(streptomycin)1940年從灰色鏈絲菌發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)，第一個(gè)氨基糖苷類抗生素，主要用于治療結(jié)核病。P-146卡那霉素衍生物P-147R=NH2，新霉素B，主要用于腸道、皮膚等感染；

R=OH，巴龍霉素，為腸道專用藥物；新霉素及其衍生物新霉素(neomycin)是由鏈霉菌產(chǎn)生的，分離出A、B、C三種成分，其中新霉素B為主要成分。第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MacrolideAntibiotics)由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗生素(pH為8)分子結(jié)構(gòu)中具有14~16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過(guò)內(nèi)酯環(huán)的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。14元環(huán):紅霉素(Erythromycin)及其衍生物;

16元環(huán):螺旋霉素(Spiramycin)，麥迪霉素(Midecamycin)，柱晶白霉素以及它們的半合成衍生物。分類一、發(fā)展概況1952年，Erythromycin,EM用于金葡菌、肺炎球菌及溶血鏈球菌等；化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定；20世紀(jì)70年代后期，新發(fā)現(xiàn)EM及衍生物用于特殊病原菌，首選治療軍團(tuán)菌??；對(duì)EM進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，交沙、麥迪、螺旋霉素等抗菌活性等同于EM或略低，但不良反應(yīng)輕80年代以來(lái)，半合成產(chǎn)品第二、三代，對(duì)酸穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)，毒性下降從紅色鏈絲菌中產(chǎn)生，分離出A、B、C三種成分。克拉定糖脫氧氨基糖先導(dǎo)化合物紅霉素P-151用途：紅霉素對(duì)各種G+作用強(qiáng)，對(duì)G-百日咳桿菌，流感桿菌，淋球菌，腦膜炎球菌等亦有效，而對(duì)大多數(shù)腸道G-桿菌則無(wú)效；為耐藥性金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的首選藥物。結(jié)構(gòu)修飾:紅霉素抗菌譜窄，水溶性小，只能口服，半衰期1~2h，且在酸中不穩(wěn)定，易被胃液破壞迅速分解失去活性。早期為增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性主要將其制成各種酯類和鹽類的前體藥物。P-153紅霉素結(jié)構(gòu)改造的另一方面為提高其穩(wěn)定性和抗菌活性，關(guān)鍵問(wèn)題是解決紅霉素分子內(nèi)環(huán)合降解，主要改造部位為C-9酮,C-6羥基,C-8氫羅紅霉素(Roxithromycin)為C-9肟衍生物;9-[O-(2-甲氧乙氧基）甲基]紅霉素，對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收迅速；治療指數(shù)最佳。P-153阿奇霉素(Azithromycin)為Beckman重排產(chǎn)物，15元環(huán)，抗菌活性增強(qiáng)且藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善。P-153以上第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與紅霉素仍會(huì)發(fā)生交叉耐藥性，進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾，尋找解決耐藥性藥物。進(jìn)入大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第三代階段。環(huán)氨甲酸酯泰利霉素(Telithromycin)，由法國(guó)Roussel-Uclaf公司研制成功P-154麥迪霉素(Midecamycin)P-156二、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機(jī)制

通過(guò)抑制敏感細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。對(duì)不同原子數(shù)目的環(huán)有著不同的作用方式：十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，如紅霉素，阻斷肽?；暮铣砂l(fā)揮作用十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)脂類，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，在核糖體水平抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮作用第五節(jié)四環(huán)素類抗生素(TetracyclineAntibiotics)由放線菌(Streptomycesrimosus)產(chǎn)生的一類口服廣譜抗生素(四環(huán)素,金霉素,土霉素等)及半合成抗生素，對(duì)G+和G-包括厭氧菌有效。P-157具有十二氫化并四苯基的基本結(jié)構(gòu)DRUGR1R2R3R4remarks金霉素(Chlortetracycline)HOHCH3Cl1948,天然土霉素(Oxytetracycline)OHOHCH3H1950,天然四環(huán)素(Tetracycline)HOHCH3H1953,天然地美環(huán)素(Demeclocycline)HOHHCl天然多西環(huán)素(Doxycycline)OHHCH3H半合成(強(qiáng)力)米諾環(huán)素(Minocycline)HHHN(CH3)2半合成美他環(huán)素(Metacycline)OHCH2H半合成羅利環(huán)素(Rolitetracycline)HOHCH3HN-(四氫吡咯基甲基),注射四環(huán)素類藥物P-157-158酸性條件下，發(fā)生消除，脫水:P-159堿性條件下開環(huán)成具有內(nèi)酯的異構(gòu)體:P-160?對(duì)于土霉素由于R1為OH，可與C-4位二甲氨基形成氫鍵，4位差向異構(gòu)化難于四環(huán)素;?對(duì)于金霉素由于R4為Cl，其空間排斥作用使4位差向異構(gòu)化易于四環(huán)素;P-160(4)與金屬離子反應(yīng)

因結(jié)構(gòu)中含有許多羥基(酚羥基,烯醇羥基)和羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物.與鈣或鎂形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽(體內(nèi)呈黃色);與鐵離子形成紅色配合物;與鋁離子形成黃色配合物;P-160(5)差相異構(gòu)化

四環(huán)素類4位二甲氨基處于α鍵，在pH2～6條件下，1位羰基的吸電子作用使電荷向1位轉(zhuǎn)移，4β-H缺電子離去，生成4α-H差向異構(gòu)體。在酸性條件下，差向異構(gòu)體可脫水生成脫水差向異構(gòu)體。4-表四環(huán)素(4-epitetracycline)二、四環(huán)素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系(1)四環(huán)是生物活性所必須的，1~4位的取代基是基本藥效團(tuán)，改變其結(jié)構(gòu)活性消失，僅可對(duì)酰胺基的氫上進(jìn)行改變理化性質(zhì)的前藥修飾;(2)5~9位取代基為非活性必須基團(tuán)，改變可保留或增加活性，改善化學(xué)穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì);一般7位為吸電子基團(tuán)時(shí)增強(qiáng)對(duì)G+和G-的活性；(3)6位羥基易引起脫水和開環(huán)反應(yīng)，且可降低脂溶性影響體內(nèi)吸收，因此可對(duì)6位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造A、6位去羥基如多西環(huán)素和米諾環(huán)素，抗菌活性增強(qiáng)；B、6位甲基對(duì)抗菌活性無(wú)影響；(4)10~12位的多酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對(duì)抗菌活性很重要，氧的電子云密度越高，活性越強(qiáng)。此部分與細(xì)菌形成金屬絡(luò)合物，干擾蛋白質(zhì)的合成。三、四環(huán)素類抗生素的作用機(jī)制

通過(guò)與細(xì)菌蛋白體30S亞基結(jié)合，抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成來(lái)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。四環(huán)素類C10～C12位是烯醇和酮的多電子系統(tǒng)，與靶點(diǎn)的多個(gè)氨基酸殘基結(jié)合，并和鎂離子形成配合物，對(duì)抗菌活性產(chǎn)生重要影響。第六節(jié)其它類別抗生素(MiscellaneousAntibiotics)1氯霉素(Chloramphenicol)是1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中得到的，確認(rèn)結(jié)構(gòu)后次年用化學(xué)方法合成并應(yīng)用于臨床。抗菌譜廣，對(duì)G-及G+均有作用，臨床用于治療傷寒，副傷寒，斑疹傷寒等。缺點(diǎn)：毒性大，可逆性骨髓抑制，再生障礙性貧血及灰嬰綜合癥;作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成P-161具有毒性大，水溶性小，味苦的缺點(diǎn)2、進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到一系列衍生物前藥氟苯尼考R2—F氯霉素及其衍生物構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)上對(duì)位硝基