化學藥品研發(fā)思路課件

藥品立項開發(fā)流程

及應重點注意的問題梳理

主講：劉春平以下內(nèi)容僅代表個人意見

藥品立項開發(fā)流程

及應重點注意的問題梳理

22010-6-18目錄1.風險控制2.產(chǎn)品立項3.方案設計4.實驗實施5.撰寫材料6.注冊申報22010-6-18目錄1.風險控制32010-6-181.研發(fā)風險控制1.1技術風險

現(xiàn)有技術條件、專利/行政保護1.2市場風險

臨床必需1.3財務風險32010-6-181.研發(fā)風險控制1.1技術風險42010-6-18仿制藥研究總體思路已有國家標準的藥品申請→仿制藥申請－－對象：已批準上市的非專利藥品、監(jiān)測期已過的藥品（國產(chǎn)、進口）；－－范圍：中藥-9、化學藥品-6、生物制品－15；－－基本原則：

等同性

可替代性---

關鍵點:可規(guī)?；纳a(chǎn)工藝嚴格的質(zhì)控措施

42010-6-18仿制藥研究總體思路已有國家標準的藥品申請52010-6-1852010-6-1862010-6-18新藥/改劑品種開發(fā)總體思路總的目標：

1、有效調(diào)控，鼓勵創(chuàng)新；

2、提高服務于臨床的要求：－－可替代性；－－明顯的臨床優(yōu)勢。

基本原則：

原劑型藥品經(jīng)過系統(tǒng)評價，具有較全面的安全有效性信息、存在不足或缺陷；更加強調(diào)----

采用新技術（技術合理）

臨床應用優(yōu)勢（研究制的必要性）62010-6-18新藥/改劑品種開發(fā)總體思路總的目標：72011-10-282.立項重點關注：

密切結(jié)合臨床要求

把握選題、立項的合理性---仿制基礎的可靠性立項調(diào)研:

技術調(diào)研市場調(diào)研

法規(guī)符合性有效性評價

-適應證/功能主治支持力度不足安全性評價

-難以保證臨床用藥人群安全性潛在嚴重的、不可接受的后果綜合評價

-與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢（安全性、有效性、順應性）72011-10-282.立項重點關注：立項調(diào)研:有效性評82011-10-2882011-10-2892011-10-2892011-10-28102011-10-28102011-10-28112011-10-28112011-10-28122011-10-28122011-10-28132011-10-28132011-10-28142011-10-28立項相關檢索技巧1.藥監(jiān)網(wǎng)站相關信息檢索

批準情況、受理情況、保護情況、說明書、處方等2.專利信息檢索3.專業(yè)文獻信息檢索142011-10-28立項相關檢索技巧1.藥監(jiān)網(wǎng)站相關信息152010-6-183.實驗設計3.1實驗總體規(guī)劃

研發(fā)團隊組建實驗條件

采購管理

進度（/時間）管理3.2各階段實驗設計

處方工藝研究階段

尤其做好處方前分析

質(zhì)量研究階段

穩(wěn)定性研究階段

152010-6-183.實驗設計3.1實驗總體規(guī)劃162010-6-18處方前分析BCS(biopharmaceuticsclassificationsystem)::物藥劑學分類系統(tǒng)1、藥物的水溶解性2、藥物滲透性測定法/resources/services/162010-6-18處方前分析BCS(biopharmac172010-6-184.實驗實施實施原則：

真實、科學、可靠

技術要求：

藥品注冊管理辦法（圣經(jīng)）CDE/FDA技術指導原則

可到/下載

藥典、其它法規(guī)等……172010-6-184.實驗實施實施原則：182010-6-184.實驗實施其它相關技術要求（1）藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則(國食藥監(jiān)注[2008]255號文)（2）藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則(國食藥監(jiān)注[2008]255號文)（3）化學藥品技術標準（國食藥監(jiān)注[2008]271號

）（4）化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準（國食藥監(jiān)注[2008]271號

）

……182010-6-184.實驗實施其它相關技術要求192010-6-184.實驗實施192010-6-184.實驗實施202010-6-18202010-6-18212010-6-184.1工藝研究

212010-6-184.1工藝研究222010-6-184.實驗實施4.1工藝研究

對于原料—重點關注:對起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制；對制備中間體的質(zhì)量控制；對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等；關鍵中間體的質(zhì)量控制(包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標準、檢驗結(jié)果、對雜質(zhì)譜的分析)

222010-6-184.實驗實施4.1工藝研究232010-6-184.實驗實施4.3工藝研究

對于制劑—重點關注:

關注之一:關注各種工藝的關鍵步驟,如：濕法制粒壓片工藝----原輔料的處理、混合、制粒、干燥、壓片直接壓片工藝

----原輔料的處理、混合、壓片232010-6-184.實驗實施4.3工藝研究242010-6-18制劑工藝研究242010-6-18制劑工藝研究252010-6-18制劑工藝研究252010-6-18制劑工藝研究262010-6-18制劑工藝研究262010-6-18制劑工藝研究272010-6-18制劑工藝研究272010-6-18制劑工藝研究282010-6-18制劑工藝研究282010-6-18制劑工藝研究292010-6-18制劑工藝研究處方組成的考察292010-6-18制劑工藝研究302010-6-18制劑工藝研究處方組成的考察302010-6-18制劑工藝研究312010-6-18制劑工藝研究輔料相溶性考察312010-6-18制劑工藝研究322010-6-184.實驗實施4.3工藝研究

強化了工藝驗證—生產(chǎn)規(guī)模322010-6-184.實驗實施4.3工藝研究332010-6-18

實例1

固體口服制劑的全程控制與工藝驗證

XXXX片劑處方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂制備工藝:干粉直接壓片原輔料過篩→原輔料的混合→與潤滑劑的混合→直接壓片→包衣

332010-6-18

實例1

固體口服制劑的全程控制與342010-6-184.實驗實施4.3工藝研究

強化了工藝驗證—生產(chǎn)規(guī)模342010-6-184.實驗實施4.3工藝研究352010-6-18重點:各單元操作的控制1)原輔料過篩控制指標:--過篩的開始時間

--結(jié)束時間

--篩網(wǎng)的目數(shù)

--環(huán)境的溫濕度

--篩網(wǎng)的完整性(過篩前和過篩后)

關鍵工藝參數(shù):粒度

352010-6-18重點:各單元操作的控制1)原輔料過362010-6-182)混合控制指標:--混合的開始時間

--結(jié)束時間

--環(huán)境的溫濕度

--含量均一性

--含量

--水分

--密度

--休止角

--粒度

關鍵工藝參數(shù):時間

362010-6-182)混合372010-6-183)壓片壓片前--壓片后--硬度試驗--壓片速度試驗

控制指標:--外觀

--硬度

--脆碎度

--平均片重

--片重差異

--含量均勻度

--崩解時間

--水分關鍵工藝參數(shù):壓力、速度372010-6-183)壓片382010-6-184)包衣

對包衣混懸液進行取樣控制指標:--環(huán)境溫濕度

--包衣處方

--微生物限度對包衣樣品進行取樣控制指標:--外觀

--厚度

--長度

--硬度

--重量差異

--平均重量

--片重差異

--崩解時間

--水分關鍵工藝參數(shù):進風溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速

382010-6-184)包衣392010-6-18

研究思路——保證同質(zhì)性：◆全面掌握被仿制藥品的安全有效性及質(zhì)量控制信息；

◆核心是保證同質(zhì)性——以同產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究，并進行驗證性臨床試驗。4.4質(zhì)量研究重點問題：

跟蹤國際前沿質(zhì)量控制的信息致力于質(zhì)量標準的提高392010-6-184.4質(zhì)量研究重點問題：402010-6-18

質(zhì)量對比研究的核心:4.4質(zhì)量研究

原因:402010-6-184.4質(zhì)量研究412010-6-184.4質(zhì)量研究重點關注之一.

聚集狀態(tài)---“晶型”的一致性

藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學和物理性質(zhì)。如不同的熔點、密度、表觀溶解度、溶出速率、光學和機械性質(zhì)、蒸汽壓等。原料藥制備工藝藥物的理化性質(zhì)制劑制備工藝藥物的穩(wěn)定性制劑體外溶出速率生物利用度晶型412010-6-184.4質(zhì)量研究重點關注之一.藥物的422010-6-18重點關注:仿制藥研發(fā)與評價中的晶型問題

仿制藥研發(fā)者首先應詳細調(diào)研擬仿藥物是否存在多要多晶型現(xiàn)象,評估晶型問題的重要性,并采取相應對策。

---對文獻進行充分的調(diào)研，取得有關多晶型方面的信息;---通過比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)（熔點、IR、DSC、粉末X-射線衍射圖譜），確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。422010-6-18重點關注:仿制藥研發(fā)與評價中的晶型問432010-6-184.4質(zhì)量研究重點關注之二.固體口服制劑體外釋藥度研究日本:采用4條曲線來評價美國:選取其中1條最能反映內(nèi)在質(zhì)量的曲線中國:?432010-6-184.4質(zhì)量研究重點關注之二.日本:采442010-6-184.4.2體外溶出問題具體要求:1）生產(chǎn)規(guī)模為不少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或不少于10萬個單位，個別昂貴品種可適當降低生產(chǎn)規(guī)模。

2）在至少四種pH值溶出介質(zhì)（分別為1.2、4.0、6.8和水）中與原研制劑的溶出曲線進行比較，均應一致、且f2因子大于50；且溶出度試驗條件應盡可能選用嚴格的參數(shù)。

3）產(chǎn)品上市后的市場抽查、處方在一定范圍內(nèi)的變更、生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等等，均采用溶出曲線的一致性來評價。442010-6-184.4.2體外溶出問題具體要求:452010-6-18溶出介質(zhì)的選擇---

普通制劑

(1)酸性藥物制劑pH值分別為:1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；

(2)中性或堿性藥物/包衣制劑pH值分別為:1.2、3.0-5.0、6.8和水；

(3)難溶性藥物制劑pH值分別為:1.2、4.0-4.5、6.8和水；

(4)腸溶制劑pH值分別為:1.2、6.0、6.8和水。

緩控釋制劑

pH值分別為:1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。采用多條溶出曲線剖析參比制劑4.4.2體外溶出問題452010-6-18采用多條溶出曲線剖析參比制劑4.4.2462010-6-18測定時間點的設定---

普通制劑和腸溶制劑可為:5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時直至6小時止。緩控釋制劑可為:15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時。結(jié)束時間點的設定---

當連續(xù)兩點溶出率均達90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時，試驗則可提前結(jié)束。對于結(jié)束時間點，在酸性介質(zhì)中最長測定時間為2小時，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為24小時。4.4.2體外溶出問題462010-6-18測定時間點的設定---4.4.2體外472010-6-18

裝置與轉(zhuǎn)速的確定---

片劑以槳板法/50轉(zhuǎn)起始；膠囊劑以轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)起始。不建議采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介質(zhì)體積一律采用900ml或1000ml。如樣品濃度過低，可采用加大進樣量至50μl、100μl，甚至200μl；同時加大流動相中有機相比例，以使出峰快速，峰形尖銳，從而提高精密度來滿足測定要求。4.4.2體外溶出問題472010-6-18裝置與轉(zhuǎn)速的確定---4.4.2482010-6-18

對于所選時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定---

所選用的第一時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)應不得過20%，自第二時間點至昀后時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)均應不得過10%。若超出，應從儀器的適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速或增加表面活性劑濃度，直至滿足精密度要求。4.4.2體外溶出問題482010-6-18對于所選時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定492010-6-18f2因子法進行溶出曲線的比較

公式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時間點的平均累積溶出率。當用于不同來源制劑間比較時，?2因子應≥50；當用于同一來源制劑間比較時（批間/批內(nèi)差異、各種變更等），?2因子應≥65。

4.4.2體外溶出問題492010-6-18f2因子法進行溶出曲線的比較4.4502010-6-18判斷結(jié)果的依據(jù)

當?2數(shù)值介于50～100時,被認為兩條曲線相似。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時間點溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。

4.4.2體外溶出問題502010-6-18判斷結(jié)果的依據(jù)當?2數(shù)值介于50512010-6-184.4質(zhì)量研究

新版藥典對雜質(zhì)控制的最新進展CDE對雜質(zhì)研究的最新要求重點關注之三.有關物質(zhì)研究

512010-6-184.4質(zhì)量研究重點關注522010-6-184.4.2有關物質(zhì)研究目前有關物質(zhì)研究存在的主要問題研究基礎薄弱雜質(zhì)來源不清雜質(zhì)檢查方法缺乏針對性雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評價

需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗證水平。522010-6-184.4.2有關物質(zhì)研究目前有關物質(zhì)研究532010-6-184.4.2體外溶出問題532010-6-184.4.2體外溶出問題542010-6-18雜質(zhì)譜:對存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。雜質(zhì)譜研究基本要求：

雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。

----通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；

----有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認；

----跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，評估雜質(zhì)的可接受水平；

----結(jié)合規(guī)模化生產(chǎn)時雜質(zhì)譜的變化，評估雜質(zhì)安全性風險，確立安全的雜質(zhì)控制水平。

4.4.2體外溶出問題542010-6-18雜質(zhì)譜:雜質(zhì)譜包括藥物中所552010-6-18

原料藥的雜質(zhì)譜

---原料藥中該藥物實體之外的任何成分：⒈各種無機雜質(zhì)來源：⑴工藝設備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個反應起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機雜質(zhì)來源：⑴各個反應起始物和中間體引入（包括有機殘留溶劑）⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物

---因為時間或反應引起的藥物分子的化學改變生成的雜質(zhì)。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應物552010-6-18原料藥的雜質(zhì)譜562010-6-18

藥物制劑的雜質(zhì)譜

---藥物制劑中原料藥及輔料化學實體之外的其他任何成分⒈各種無機雜質(zhì)來源：⑴工藝設備的表面材料的脫落和浸出。⑵各個原料藥和輔料引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機雜質(zhì)來源：⑴各個原料藥和輔料引入⑵不潔凈的工藝設備引入（清場不干凈）⑶降解物：

---因為時間或反應引起的藥物分子的化學改變生成的雜質(zhì)。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應物562010-6-18藥物制劑的雜質(zhì)譜572010-6-18原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異原料藥主要應控制---⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的⑵降解物

藥物制劑主要應控制---⑴降解物⑵由原料藥帶入且隨時間和環(huán)境的影響會不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物⑶與包裝材料產(chǎn)生的反應物572010-6-18原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異原料藥主要應582010-6-18關注之二:雜質(zhì)檢查方法

根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當手段將雜質(zhì)的信號放大，易于辨認和定量?；衔锝Y(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標準要素、……綜合設計、嚴謹研究、規(guī)范驗證專屬、靈敏、準確、簡捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和驗證。－《化學藥物雜質(zhì)研究技術指導原則》582010-6-18關注之二:雜質(zhì)檢查方法根據(jù)主成分及雜592010-6-18

雜質(zhì)檢查方法的科學、適用性是雜質(zhì)控制的關鍵。

在研究過程中應該高度關注:---該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典有無收載

---其檢查方法與國內(nèi)藥典或已批準標準方法的差異

---進行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學驗證

在此基礎上，選擇科學、適用、高效的檢查方法。－CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術要求》

592010-6-18雜質(zhì)檢查方法的科學、適用性是602010-6-18

雜質(zhì)檢查方法的科學、適用性是雜質(zhì)控制的關鍵。

在研究過程中應該高度關注:---該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典有無收載

---其檢查方法與國內(nèi)藥典或已批準標準方法的差異

---進行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學驗證

在此基礎上，選擇科學、適用、高效的檢查方法。－CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術要求》

602010-6-18雜質(zhì)檢查方法的科學、適用性是612010-6-18

CDE發(fā)補實例：

多淵立酮片阿奇霉素分散片612010-6-18CDE發(fā)補實例：622010-6-182010版中國藥典實例.

阿奇霉素原料藥雜質(zhì)控制

近年，USP、EP、BP對阿奇霉素原料藥有關物質(zhì)控制越來越嚴格，成為目前雜質(zhì)控制最為嚴格的化學藥品之一。622010-6-182010版中國藥典實例.

阿奇霉素原632010-6-18有關物質(zhì)USP31EP6.0BP2008ChP2005檢測方法方法1（電化學法檢測）方法2（UV法檢測）HPLC-UV法檢測等度洗脫HPLC-UV法檢測梯度洗脫TLC法特定雜質(zhì)desosaminylazithromycin≤0.3％N-demethylazithromycin≤0.7％AzithromycinN-oxide≤0.40％雜質(zhì)B≤2.0％雜質(zhì)A，C，E，F(xiàn)，G，H，I，L,M，N，O，P≤0.5%雜質(zhì)D和J之和≤0.5％雜質(zhì)B≤2.0％雜質(zhì)A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P≤0.5%雜質(zhì)D和J之和≤0.5％未控制3’-(N,N-didemethyl)-3’-N-formylazithromycin≤0.30％3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer1）≤0.15％;3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer2）≤0.15％AzaerythromycinA≤0.50％3’-De(dimethylamino)-3’-oxoazithromycin≤0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin≤0.50%,雜質(zhì)B≤0.50％3’-N-demethyl-3’-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤0.50％其他任一雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）≤1.0％≤0.2％≤0.2％≤0.2％最大雜質(zhì)≤2％，其他任一雜質(zhì)≤1％總雜質(zhì)≤3.0％≤2.0％≤3.0％≤3.0％各國藥典阿奇霉素有關物質(zhì)控制情況632010-6-18USP31EP6.0BP2008ChP642010-6-18

歐洲藥典6.0版（HPLC法）要求雜質(zhì)總量不得過3.0%，同時規(guī)定雜質(zhì)B≤2.0％，雜質(zhì)A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P≤0.5%，雜質(zhì)D和J之和≤0.5％，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；

BP07和08均收載原料藥標準，BP07標準與EP6.0相同，BP08標準做了很大改進，測定方法由等度洗脫改為梯度洗脫，16種對照品定位，對照品外標法、雜質(zhì)自身對照法和主成分自身對照法相結(jié)合，雜質(zhì)定量的準確性更為可靠，限度不變；

642010-6-18歐洲藥典6.0版（HPLC法）要652010-6-18

USP30（2007年增補版）采用HPLC法UV檢測和電化學檢測兩種方式檢測有關物質(zhì)，要求雜質(zhì)總量不得過2.0%，同時規(guī)定四種特定雜質(zhì)限度在不超過0.15%～0.3%之間，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；

USP31更新了有關物質(zhì)檢查項，要求雜質(zhì)總量不得過2.0%，同時規(guī)定九種特定雜質(zhì)限度在不超過0.15%、0.15%、0.25%、0.30%、0.40%、0.50%之間，其它任一雜質(zhì)≤0.20％；

CP2005版阿奇霉素標準采用TLC法控制有關物質(zhì)，要求最大雜質(zhì)不得過2%，其它單個雜質(zhì)不得過1%,未控制總雜質(zhì)。652010-6-18USP30（2007年增補版）采662010-6-18CP2010版修訂了該品有關物質(zhì)檢查項系統(tǒng)適用性試驗中用對照品定位

系統(tǒng)適用性試驗附圖系統(tǒng)適用性試驗中各雜質(zhì)的相關信息雜質(zhì)名稱相對保留時間校正因子紅霉素A偕亞胺醚ErythromycinAIminoether0.270.4雜質(zhì)I+JN-去甲基阿奇霉素（N-Demethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素(Desosaminlyazithromycin）0.361.0雜質(zhì)H3’-N-[[4-acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’-N-Demethylazithromycin,阿奇霉素雜質(zhì)Gx，0.610.1雜質(zhì)BAzithromycinB,阿奇霉素B1.531.0662010-6-18CP2010版修訂了該品有關物質(zhì)檢672010-6-18重點關注:制劑中還需重點關注的雜質(zhì)是降解產(chǎn)物672010-6-18重點關注:制劑中還需重點關注的雜質(zhì)是降682010-6-184.3穩(wěn)定性研究提示682010-6-184.3穩(wěn)定性研究提示692010-6-184.4再次強調(diào)原始記錄問題其它相關技術要求（1）藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則(國食藥監(jiān)注[2008]255號文)（2）藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則(國食藥監(jiān)注[2008]255號文)（3）化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準（國食藥監(jiān)注[2008]271號

）

……692010-6-184.4再次強調(diào)原始記錄問題其它相關技702010-6-185.撰寫申報材料5.1撰寫要求

形式符合CDE相關模板/技術指導原則內(nèi)容以實驗數(shù)據(jù)為依據(jù)，表達真實準確5.2關注

新增加CTD格式申報材料702010-6-185.撰寫申報材料5.1撰寫要求712010-6-186.注冊申報略712010-6-186.注冊申報略722010-6-18謝謝大家！722010-6-18謝謝大家！

藥品立項開發(fā)流程

及應重點注意的問題梳理

主講：劉春平以下內(nèi)容僅代表個人意見

藥品立項開發(fā)流程

及應重點注意的問題梳理

742010-6-18目錄1.風險控制2.產(chǎn)品立項3.方案設計4.實驗實施5.撰寫材料6.注冊申報22010-6-18目錄1.風險控制752010-6-181.研發(fā)風險控制1.1技術風險

現(xiàn)有技術條件、專利/行政保護1.2市場風險

臨床必需1.3財務風險32010-6-181.研發(fā)風險控制1.1技術風險762010-6-18仿制藥研究總體思路已有國家標準的藥品申請→仿制藥申請－－對象：已批準上市的非專利藥品、監(jiān)測期已過的藥品（國產(chǎn)、進口）；－－范圍：中藥-9、化學藥品-6、生物制品－15；－－基本原則：

等同性

可替代性---

關鍵點:可規(guī)模化的生產(chǎn)工藝嚴格的質(zhì)控措施

42010-6-18仿制藥研究總體思路已有國家標準的藥品申請772010-6-1852010-6-18782010-6-18新藥/改劑品種開發(fā)總體思路總的目標：

1、有效調(diào)控，鼓勵創(chuàng)新；

2、提高服務于臨床的要求：－－可替代性；－－明顯的臨床優(yōu)勢。

基本原則：

原劑型藥品經(jīng)過系統(tǒng)評價，具有較全面的安全有效性信息、存在不足或缺陷；更加強調(diào)----

采用新技術（技術合理）

臨床應用優(yōu)勢（研究制的必要性）62010-6-18新藥/改劑品種開發(fā)總體思路總的目標：792011-10-282.立項重點關注：

密切結(jié)合臨床要求

把握選題、立項的合理性---仿制基礎的可靠性立項調(diào)研:

技術調(diào)研市場調(diào)研

法規(guī)符合性有效性評價

-適應證/功能主治支持力度不足安全性評價

-難以保證臨床用藥人群安全性潛在嚴重的、不可接受的后果綜合評價

-與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢（安全性、有效性、順應性）72011-10-282.立項重點關注：立項調(diào)研:有效性評802011-10-2882011-10-28812011-10-2892011-10-28822011-10-28102011-10-28832011-10-28112011-10-28842011-10-28122011-10-28852011-10-28132011-10-28862011-10-28立項相關檢索技巧1.藥監(jiān)網(wǎng)站相關信息檢索

批準情況、受理情況、保護情況、說明書、處方等2.專利信息檢索3.專業(yè)文獻信息檢索142011-10-28立項相關檢索技巧1.藥監(jiān)網(wǎng)站相關信息872010-6-183.實驗設計3.1實驗總體規(guī)劃

研發(fā)團隊組建實驗條件

采購管理

進度（/時間）管理3.2各階段實驗設計

處方工藝研究階段

尤其做好處方前分析

質(zhì)量研究階段

穩(wěn)定性研究階段

152010-6-183.實驗設計3.1實驗總體規(guī)劃882010-6-18處方前分析BCS(biopharmaceuticsclassificationsystem)::物藥劑學分類系統(tǒng)1、藥物的水溶解性2、藥物滲透性測定法/resources/services/162010-6-18處方前分析BCS(biopharmac892010-6-184.實驗實施實施原則：

真實、科學、可靠

技術要求：

藥品注冊管理辦法（圣經(jīng)）CDE/FDA技術指導原則

可到/下載

藥典、其它法規(guī)等……172010-6-184.實驗實施實施原則：902010-6-184.實驗實施其它相關技術要求（1）藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則(國食藥監(jiān)注[2008]255號文)（2）藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則(國食藥監(jiān)注[2008]255號文)（3）化學藥品技術標準（國食藥監(jiān)注[2008]271號

）（4）化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準（國食藥監(jiān)注[2008]271號

）

……182010-6-184.實驗實施其它相關技術要求912010-6-184.實驗實施192010-6-184.實驗實施922010-6-18202010-6-18932010-6-184.1工藝研究

212010-6-184.1工藝研究942010-6-184.實驗實施4.1工藝研究

對于原料—重點關注:對起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制；對制備中間體的質(zhì)量控制；對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等；關鍵中間體的質(zhì)量控制(包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標準、檢驗結(jié)果、對雜質(zhì)譜的分析)

222010-6-184.實驗實施4.1工藝研究952010-6-184.實驗實施4.3工藝研究

對于制劑—重點關注:

關注之一:關注各種工藝的關鍵步驟,如：濕法制粒壓片工藝----原輔料的處理、混合、制粒、干燥、壓片直接壓片工藝

----原輔料的處理、混合、壓片232010-6-184.實驗實施4.3工藝研究962010-6-18制劑工藝研究242010-6-18制劑工藝研究972010-6-18制劑工藝研究252010-6-18制劑工藝研究982010-6-18制劑工藝研究262010-6-18制劑工藝研究992010-6-18制劑工藝研究272010-6-18制劑工藝研究1002010-6-18制劑工藝研究282010-6-18制劑工藝研究1012010-6-18制劑工藝研究處方組成的考察292010-6-18制劑工藝研究1022010-6-18制劑工藝研究處方組成的考察302010-6-18制劑工藝研究1032010-6-18制劑工藝研究輔料相溶性考察312010-6-18制劑工藝研究1042010-6-184.實驗實施4.3工藝研究

強化了工藝驗證—生產(chǎn)規(guī)模322010-6-184.實驗實施4.3工藝研究1052010-6-18

實例1

固體口服制劑的全程控制與工藝驗證

XXXX片劑處方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂制備工藝:干粉直接壓片原輔料過篩→原輔料的混合→與潤滑劑的混合→直接壓片→包衣

332010-6-18

實例1

固體口服制劑的全程控制與1062010-6-184.實驗實施4.3工藝研究

強化了工藝驗證—生產(chǎn)規(guī)模342010-6-184.實驗實施4.3工藝研究1072010-6-18重點:各單元操作的控制1)原輔料過篩控制指標:--過篩的開始時間

--結(jié)束時間

--篩網(wǎng)的目數(shù)

--環(huán)境的溫濕度

--篩網(wǎng)的完整性(過篩前和過篩后)

關鍵工藝參數(shù):粒度

352010-6-18重點:各單元操作的控制1)原輔料過1082010-6-182)混合控制指標:--混合的開始時間

--結(jié)束時間

--環(huán)境的溫濕度

--含量均一性

--含量

--水分

--密度

--休止角

--粒度

關鍵工藝參數(shù):時間

362010-6-182)混合1092010-6-183)壓片壓片前--壓片后--硬度試驗--壓片速度試驗

控制指標:--外觀

--硬度

--脆碎度

--平均片重

--片重差異

--含量均勻度

--崩解時間

--水分關鍵工藝參數(shù):壓力、速度372010-6-183)壓片1102010-6-184)包衣

對包衣混懸液進行取樣控制指標:--環(huán)境溫濕度

--包衣處方

--微生物限度對包衣樣品進行取樣控制指標:--外觀

--厚度

--長度

--硬度

--重量差異

--平均重量

--片重差異

--崩解時間

--水分關鍵工藝參數(shù):進風溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速

382010-6-184)包衣1112010-6-18

研究思路——保證同質(zhì)性：◆全面掌握被仿制藥品的安全有效性及質(zhì)量控制信息；

◆核心是保證同質(zhì)性——以同產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究，并進行驗證性臨床試驗。4.4質(zhì)量研究重點問題：

跟蹤國際前沿質(zhì)量控制的信息致力于質(zhì)量標準的提高392010-6-184.4質(zhì)量研究重點問題：1122010-6-18

質(zhì)量對比研究的核心:4.4質(zhì)量研究

原因:402010-6-184.4質(zhì)量研究1132010-6-184.4質(zhì)量研究重點關注之一.

聚集狀態(tài)---“晶型”的一致性

藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學和物理性質(zhì)。如不同的熔點、密度、表觀溶解度、溶出速率、光學和機械性質(zhì)、蒸汽壓等。原料藥制備工藝藥物的理化性質(zhì)制劑制備工藝藥物的穩(wěn)定性制劑體外溶出速率生物利用度晶型412010-6-184.4質(zhì)量研究重點關注之一.藥物的1142010-6-18重點關注:仿制藥研發(fā)與評價中的晶型問題

仿制藥研發(fā)者首先應詳細調(diào)研擬仿藥物是否存在多要多晶型現(xiàn)象,評估晶型問題的重要性,并采取相應對策。

---對文獻進行充分的調(diào)研，取得有關多晶型方面的信息;---通過比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)（熔點、IR、DSC、粉末X-射線衍射圖譜），確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。422010-6-18重點關注:仿制藥研發(fā)與評價中的晶型問1152010-6-184.4質(zhì)量研究重點關注之二.固體口服制劑體外釋藥度研究日本:采用4條曲線來評價美國:選取其中1條最能反映內(nèi)在質(zhì)量的曲線中國:?432010-6-184.4質(zhì)量研究重點關注之二.日本:采1162010-6-184.4.2體外溶出問題具體要求:1）生產(chǎn)規(guī)模為不少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或不少于10萬個單位，個別昂貴品種可適當降低生產(chǎn)規(guī)模。

2）在至少四種pH值溶出介質(zhì)（分別為1.2、4.0、6.8和水）中與原研制劑的溶出曲線進行比較，均應一致、且f2因子大于50；且溶出度試驗條件應盡可能選用嚴格的參數(shù)。

3）產(chǎn)品上市后的市場抽查、處方在一定范圍內(nèi)的變更、生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等等，均采用溶出曲線的一致性來評價。442010-6-184.4.2體外溶出問題具體要求:1172010-6-18溶出介質(zhì)的選擇---

普通制劑

(1)酸性藥物制劑pH值分別為:1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；

(2)中性或堿性藥物/包衣制劑pH值分別為:1.2、3.0-5.0、6.8和水；

(3)難溶性藥物制劑pH值分別為:1.2、4.0-4.5、6.8和水；

(4)腸溶制劑pH值分別為:1.2、6.0、6.8和水。

緩控釋制劑

pH值分別為:1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。采用多條溶出曲線剖析參比制劑4.4.2體外溶出問題452010-6-18采用多條溶出曲線剖析參比制劑4.4.21182010-6-18測定時間點的設定---

普通制劑和腸溶制劑可為:5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時直至6小時止。緩控釋制劑可為:15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時。結(jié)束時間點的設定---

當連續(xù)兩點溶出率均達90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時，試驗則可提前結(jié)束。對于結(jié)束時間點，在酸性介質(zhì)中最長測定時間為2小時，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為24小時。4.4.2體外溶出問題462010-6-18測定時間點的設定---4.4.2體外1192010-6-18

裝置與轉(zhuǎn)速的確定---

片劑以槳板法/50轉(zhuǎn)起始；膠囊劑以轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)起始。不建議采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介質(zhì)體積一律采用900ml或1000ml。如樣品濃度過低，可采用加大進樣量至50μl、100μl，甚至200μl；同時加大流動相中有機相比例，以使出峰快速，峰形尖銳，從而提高精密度來滿足測定要求。4.4.2體外溶出問題472010-6-18裝置與轉(zhuǎn)速的確定---4.4.21202010-6-18

對于所選時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定---

所選用的第一時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)應不得過20%，自第二時間點至昀后時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)均應不得過10%。若超出，應從儀器的適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速或增加表面活性劑濃度，直至滿足精密度要求。4.4.2體外溶出問題482010-6-18對于所選時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定1212010-6-18f2因子法進行溶出曲線的比較

公式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時間點的平均累積溶出率。當用于不同來源制劑間比較時，?2因子應≥50；當用于同一來源制劑間比較時（批間/批內(nèi)差異、各種變更等），?2因子應≥65。

4.4.2體外溶出問題492010-6-18f2因子法進行溶出曲線的比較4.41222010-6-18判斷結(jié)果的依據(jù)

當?2數(shù)值介于50～100時,被認為兩條曲線相似。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時間點溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。

4.4.2體外溶出問題502010-6-18判斷結(jié)果的依據(jù)當?2數(shù)值介于501232010-6-184.4質(zhì)量研究

新版藥典對雜質(zhì)控制的最新進展CDE對雜質(zhì)研究的最新要求重點關注之三.有關物質(zhì)研究

512010-6-184.4質(zhì)量研究重點關注1242010-6-184.4.2有關物質(zhì)研究目前有關物質(zhì)研究存在的主要問題研究基礎薄弱雜質(zhì)來源不清雜質(zhì)檢查方法缺乏針對性雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評價

需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗證水平。522010-6-184.4.2有關物質(zhì)研究目前有關物質(zhì)研究1252010-6-184.4.2體外溶出問題532010-6-184.4.2體外溶出問題1262010-6-18雜質(zhì)譜:對存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。雜質(zhì)譜研究基本要求：

雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。

----通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；

----有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認；

----跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，評估雜質(zhì)的可接受水平；

----結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時雜質(zhì)譜的變化，評估雜質(zhì)安全性風險，確立安全的雜質(zhì)控制水平。

4.4.2體外溶出問題542010-6-18雜質(zhì)譜:雜質(zhì)譜包括藥物中所1272010-6-18

原料藥的雜質(zhì)譜

---原料藥中該藥物實體之外的任何成分：⒈各種無機雜質(zhì)來源：⑴工藝設備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個反應起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機雜質(zhì)來源：⑴各個反應起始物和中間體引入（包括有機殘留溶劑）⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物

---因為時間或反應引起的藥物分子的化學改變生成的雜質(zhì)。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應物552010-6-18原料藥的雜質(zhì)譜1282010-6-18

藥物制劑的雜質(zhì)譜

---藥物制劑中原料藥及輔料化學實體之外的其他任何成分⒈各種無機雜質(zhì)來源：⑴工藝設備的表面材料的脫落和浸出。⑵各個原料藥和輔料引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機雜質(zhì)來源：⑴各個原料藥和輔料引入⑵不潔凈的工藝設備引入（清場不干凈）⑶降解物：

---因為時間或反應引起的藥物分子的化學改變生成的雜質(zhì)。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應物562010-6-18藥物制劑的雜質(zhì)譜1292010-6-18原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異原料藥主要應控制---⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的⑵降解物

藥物制劑主要應控制---⑴降解物⑵由原料藥帶入且隨時間和環(huán)境的影響會不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物⑶與包裝材料產(chǎn)生的反應物572010-6-18原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異原料藥主要應1302010-6-18關注之二:雜質(zhì)檢查方法

根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當手段將雜質(zhì)的信號放大，易于辨認和定量。化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標準要素、……綜合設計、嚴謹研究、規(guī)范驗證專屬、靈敏、準確、簡捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和驗證。－《化學藥物雜質(zhì)研究技術指導原則》582010-6-18關注之二:雜質(zhì)檢查方法根據(jù)主成分及雜1312010-6-18

雜質(zhì)檢查方法的科學、適用性是雜質(zhì)控制的關鍵。

在研究過程中應該高度關注:---該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典有無收載

---其檢查方法與國內(nèi)藥典或已批準標準方法的差異

---進行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學驗證

在此基礎上，選擇科學、適用、高效的檢查方法。－CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術要求》

592010-6-18雜質(zhì)檢查方法的科學、適用性是1322010-6-18

雜質(zhì)檢查方法的科學、適用性是雜質(zhì)控制的關鍵。

在研究過程中應該高度關注:---該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典有無收載

---其檢查方法與國內(nèi)藥典或已批準標準方法的差異

---進行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學驗證

在此基礎上，選擇科學、適用、高效的檢查方法。－CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術要求》

602010-6-18雜質(zhì)檢查方法的科學、適用性是1332010-6-18

CDE發(fā)補實例：

多淵立酮片阿奇霉素分散片612010-6-18CDE發(fā)補實例：1342010-6-182010版中國藥典實例.

阿奇霉素原料藥雜質(zhì)控制

近年，USP、EP、BP對阿奇霉素原料藥有關物質(zhì)控制越來越嚴格，成為目前雜質(zhì)控制最為嚴格的化學藥品之一。622010-6-182010版中國藥典實例.

阿奇霉素原1352010-6-18有關物質(zhì)USP31EP6.0BP2008ChP2005檢測方法方法1（電化學法檢測）方法2（UV法檢測）HPLC-UV法檢測等度洗脫HPLC-UV法檢測梯度洗脫TLC法特定雜質(zhì)desosaminylazithromycin≤0.3％N-demethylazithromycin≤0.7％AzithromycinN-oxide≤0.40％