肌肉疾病的診斷與治療課件

小兒遺傳性

肌肉系統(tǒng)疾病的診治

1肌肉解剖生理2病因、分類及臨床特點(diǎn)3進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良4先天性肌病5代謝性肌病目錄CONTENTS

肌肉疾病通常指骨骼肌疾病人體有600多塊肌肉,重量約占成人體重的40%骨骼肌是機(jī)體運(yùn)動(dòng)、能量代謝的主要器官

骨骼肌由縱向排列的肌纖維(肌細(xì)胞)組成，肌纖維長(zhǎng)2cm-15cm,

直徑7-100um,肌纖維為多核細(xì)胞,肌膜下縱向排列數(shù)千個(gè)細(xì)胞核外為漿膜(肌膜)內(nèi)含肌漿,肌漿內(nèi)有肌原纖維、縱管、細(xì)胞器(線粒體等)一、肌肉解剖生理

收縮蛋白包括：肌球蛋白肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白包括原肌球蛋白(tropomyosin)肌鈣蛋白(troponin)伴肌動(dòng)蛋白(nebulin)在Ca++作用下,收縮蛋白與調(diào)節(jié)蛋白完成肌肉收縮&舒張所需能量來自ATP,由線粒體氧化代謝提供二、肌肉疾病病因、分類及臨床特征

病因原發(fā)性損傷

遺傳性：炎性肌?。焊腥拘?、免疫性繼發(fā)性損傷

神經(jīng)源性：脊肌萎縮癥、周圍神經(jīng)病內(nèi)科疾病合并癥：營養(yǎng)缺乏、內(nèi)分泌代謝異常

分類肌細(xì)胞膜內(nèi)病變：肌營養(yǎng)不良，先天性肌病線粒體肌病和線粒體腦肌病代謝性肌病肌細(xì)胞膜電位異常：離子通道病肌肉疾病特點(diǎn)臨床特點(diǎn)肌無力：近端、對(duì)稱。最重要、最常見的臨床表現(xiàn)肌萎縮：常落后于肌無力出現(xiàn)肌肉疲勞：休息后可緩解肌張力低下：新生兒、嬰幼兒的重要體征感覺：正常腱反射：明顯無力區(qū)域反射減退或消失

一組遺傳性肌肉變性病,多有家族史,1/3患兒散發(fā)

特點(diǎn):緩慢進(jìn)行性加重的對(duì)稱性肌無力、肌萎縮，病變累及肢體、軀干、頭面肌,少數(shù)累及心肌根據(jù)遺傳方式、發(fā)病年齡、受累肌肉分布、肌肉假肥大、病程、預(yù)后等分為不同的臨床類型三、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良

(progressivemusculardystrophy)

二DMD和BMD：X-linkedR,Xp21,dystrophinDys跨度2300kb,cDNA14kb，79exon,3685aaDys427kD,細(xì)胞骨架蛋白，分布于骨骼肌&心肌細(xì)胞膜質(zhì)膜面,起細(xì)胞支架、抗?fàn)坷?、防撕裂作用Dys數(shù)量減少和結(jié)構(gòu)異常引起肌纖維膜不穩(wěn)定可導(dǎo)致肌纖維壞死

1.假肥大型肌營養(yǎng)不良病因、發(fā)病機(jī)制骨盆帶肌肉無力---走路向兩側(cè)搖擺(鴨步)髂腰肌&股四頭肌無力---登樓&蹲位站立困難背部伸肌無力--腰椎前凸

Gower征--本病特征性表現(xiàn),腹肌、髂腰肌無力→仰臥位站起須先→俯臥位→用雙手臂攀附身體直立

翼狀肩胛--前鋸肌、斜方肌無力,不能固定肩胛內(nèi)緣→肩胛游離,雙臂前推時(shí)尤明顯翼狀肩胛腰椎前凸Gower征示意圖

90%的患兒腓腸肌假肥大(首發(fā)癥狀)--體積增大/堅(jiān)硬&無力,也見于臂肌/三角肌/岡下肌/股四頭肌約30%的患兒精神發(fā)育遲滯多伴心肌損害：心律不齊、瓣膜關(guān)閉不全等病程：12歲不能行走；20~30歲呼吸和心力衰竭死亡

1967年Becker首先報(bào)告,與DMD等位基因病，1/10肌肉Dys水平正常,但蛋白性質(zhì)改變(良性型)

具有DMD基本特征:X連鎖隱性遺傳,腓腸肌假肥大,近端肌無力,血清CK水平↑,肌源性損害EMG

不同點(diǎn):發(fā)病(5~15歲)&死亡年齡較晚,進(jìn)展慢,12歲仍能行走,通常不伴心肌受累&認(rèn)知功能缺損,預(yù)后較好(2)Becker型肌營養(yǎng)不良(Beckermusculardystrophy,BMD)輔助檢查：

EMG--典型肌源性損害血清CK↑(CK↑50倍以上),病程晚期心臟受累,ECG異?；驒z測(cè)病理：肌纖維小圓形，大小不一，分布廣泛；玻璃樣變，核內(nèi)移，壞死、再生；間質(zhì)內(nèi)大量脂肪、結(jié)締組織增生填充兒童期至中年期起病,多在青春期發(fā)病肌無力典型局限于面、肩、臂肌,常見翼狀肩胛,心臟不受累臨床表現(xiàn)

表情肌無力,眼瞼閉合不全，吹哨、鼓腮困難，斧頭臉逐漸侵犯上肢帶肌如三角肌、岡上肌、岡下肌,以及肱二頭肌、肱三頭肌、胸大肌上半部；翼狀肩胛口輪匝肌假肥大,口唇變厚微噘的肌病面容；三角肌、腓腸肌偶見假肥大病情進(jìn)展緩慢,可向軀干、骨盆帶肌蔓延（20%輪椅）接近正常生命年限臨床表現(xiàn)

包含一組肌營養(yǎng)不良變異型常染色體顯性(LGMD1)或隱性遺傳(LGMD2),散發(fā)病例不少見

LGMD1:A~E

LGMD2:A~H(90%)病變主要累及肢體近端一般包括:不符合DMD、BMD或面肩肱型肌營養(yǎng)不良診斷標(biāo)準(zhǔn),但表現(xiàn)肢帶肌無力患者

3.肢帶型(limb-girdledystrophy）10~20歲起病與Duchenne型和Becker型相比,肩帶肌、骨盆帶肌幾乎同等程度受累首發(fā)癥狀:骨盆帶肌萎縮,腰椎前凸,呈鴨步,上樓&坐位站起困難逐漸發(fā)展到肩胛帶肌，可見肌萎縮、抬臂、梳頭困難、翼狀肩胛病情進(jìn)展緩慢,病后平均20年喪失勞動(dòng)能力4.先天性肌營養(yǎng)不良先天性肌營養(yǎng)不良(CMD）是一組異質(zhì)性遺傳性肌肉病，該疾病的分型有十余種，其中的先天性肌營養(yǎng)不良1A型占總CMD的30%-40%，迄今國內(nèi)共報(bào)道15例。與編碼Laminin-α2的LAMA2基因突變有關(guān)生后6個(gè)月內(nèi)起病，生后早期即表現(xiàn)出明顯的肌張力低下，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，以端坐延遲、不能扶站就診者居多，最大獲得運(yùn)動(dòng)功能多為獨(dú)坐血清學(xué)檢查見CK水平明顯升高，數(shù)倍至數(shù)十倍升高治療糖皮質(zhì)激素延緩病情進(jìn)展，改善肺部功能成肌細(xì)胞移植（Dys缺陷鼠）基因治療（minigene）氨基糖甙類藥物治療（影響終止密碼子）干細(xì)胞治療Duchenne型肌營養(yǎng)不良研究進(jìn)展建立了Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥的誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞?心肌細(xì)胞模型。近年來，關(guān)于Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥第51外顯子跳躍治療的臨床研究發(fā)展十分迅速，業(yè)已順利通過Ⅰ和Ⅱa期臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行Ⅱb和Ⅲ期臨床試驗(yàn)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明氯沙坦與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥心臟損害具有同等療效臨床表現(xiàn)患兒大多生后即有四肢肌無力和肌張力低下，多以近端受累為主，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，多數(shù)患兒身材消瘦，臉型較長(zhǎng)，幾乎均有硬腭抬高。常于疾病早期即可見到關(guān)節(jié)攣縮、脊柱側(cè)彎。腱反射減弱或消失。輔助檢查血清CK多正?；蜉p微升高。肌電圖正?；蚣≡葱該p害。病理分析：無明顯的肌纖維變性、壞死，多數(shù)病例存在肌纖維類型分布異常。線粒體脂質(zhì)糖原五、代謝性肌病(Metabolicmyopathy）四代謝（能量產(chǎn)生）障礙而引起的肌肉功能障礙、肌纖維變性壞死和多臟器系統(tǒng)受累線粒體肌病和線粒體腦肌?。╩itochondrialmyopathy/mitochondrialencephalomyopathy)脂質(zhì)沉積病糖原沉積病1.線粒體腦肌病伴乳酸中毒及卒中樣發(fā)作（mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes,MELAS）臨床特點(diǎn)：青少年發(fā)病，多為突然發(fā)病突發(fā)卒中樣表現(xiàn)，如精神障礙、肢體癱瘓、皮質(zhì)盲、癲癇和嘔吐身材矮小和神經(jīng)性耳聾，不耐疲勞，可能陽性家族史血和腦脊液乳酸增高分子遺傳學(xué)：約80%MELAS病例mtDNA編碼的tRNA亮氨酸基因3243位點(diǎn)A→G突變→產(chǎn)生ApaI酶切位點(diǎn)2.肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維病(myoclonusepilepsyandraggedredfibers,MERRF)

臨床特點(diǎn)：

兒童發(fā)病，可有陽性家族史肌陣攣；癲癇；共濟(jì)失調(diào)；破碎紅纖維RRF:大量異常線粒體集中在肌細(xì)胞中被染成紅色所致分子遺傳學(xué)：

80%～90%的MERRF患者mtDNA的tRNALys(賴氨酸)基因存在8344位點(diǎn)A→G點(diǎn)突變少數(shù)患者是該基因8356位點(diǎn)T→C點(diǎn)突變3.Leigh綜合征（亞急性壞死性腦脊髓病）

臨床表現(xiàn)：嬰幼兒期起??；兒童中最常見的線粒體腦肌病肌無力、肌張力降低、癲癇發(fā)作、發(fā)育遲緩；眼球