對仿制藥研發(fā)“兩座大山”的深入解析溶出度部分、引

謝沐風(fēng)上海市食品藥品檢驗(yàn)所xiemufeng@論溶出度試驗(yàn)對于口服固體制劑的重要意義——對仿制藥研發(fā)“兩座大山”的深入解析（溶出度部分）請大家將手機(jī)調(diào)至“振動”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等)

謝謝您的配合！本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合★

1990年~1998年

本科（5年）+碩士研究生

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1998年~至今在上海市藥品檢驗(yàn)所工作至今

經(jīng)歷了“1998年~2002年強(qiáng)仿期”和“2002~2006仿制藥瘋狂期”

十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕……

在2003年赴日本進(jìn)修前，對國內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術(shù)要素找不到科學(xué)合理的答案。

帶著太多的疑問踏上了征途……★

2003年8月~2004年2月承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、公派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國家藥品檢驗(yàn)所）進(jìn)修，主要收獲如下：

(1)通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評要點(diǎn)與審評“門檻”，知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術(shù)缺失……

（引申至技術(shù)門檻與批準(zhǔn)數(shù)量的關(guān)系）

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如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求★

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連續(xù)三批、每批10萬片。

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批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致

（再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花”）

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今后市場抽查只抽“多條溶出曲線”(2)掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評價(jià)指標(biāo)與檢測方法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以檢驗(yàn)出來。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測法/檢測指標(biāo)能否“一針見血、切中要害”，這也是我們藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！

從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開展工作

（口服固體制劑關(guān)鍵性評價(jià)指標(biāo)——多條溶出曲線）

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片劑/硬膠囊

：多條溶出曲線/釋放曲線、崩解時(shí)限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、硬度/脆碎度。

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注射用粉末：

(1)表面層次指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、水分、pH值、無菌、熱原/內(nèi)毒素和不溶性微粒等。

(2)深層次指標(biāo)：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等→復(fù)溶/溶解時(shí)間列舉各劑型關(guān)鍵性評價(jià)指標(biāo)(3)其時(shí)恰逢該國《藥品品質(zhì)再評價(jià)工程》如火如荼開展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。

該國彼時(shí)情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進(jìn)行了與原研品一致性的再評價(jià)工作”。

（該國注射劑仿制藥很少，無必要進(jìn)行）。(4)系統(tǒng)學(xué)習(xí)了《ICHQ系列指導(dǎo)原則》

該系列《指導(dǎo)原則》是本行業(yè)的精髓與核心，可謂“武林秘籍”和“葵花寶典”，如能融會貫通、舉一反三，定可成為業(yè)內(nèi)研發(fā)高手！

回國后所做的主要工作：一、撰寫了多篇藥品質(zhì)量評價(jià)文章（主要為溶出度

文章），在國內(nèi)率先提出“采用體外多條溶出

曲線進(jìn)行口服固體制劑研發(fā)與品質(zhì)評價(jià)”的

理念和觀點(diǎn)。

二、2009年伊始，在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站——丁香園

開辦了“溶出度研究”專欄；其上文章迄今為止

已成為國內(nèi)做口服固體制劑仿制藥研發(fā)的《必

讀手冊》。三、2009年5月月起，擔(dān)任國家家食品藥藥品監(jiān)督督管理局局市場監(jiān)督督辦公室室顧問，，在“全國評評價(jià)性抽抽驗(yàn)工作”中全面引引入了體體外多條條溶出曲曲線這一一檢測手段，，收到顯顯著效果果。四、2010年，為國家藥藥品審評評中心翻翻譯了《《日本橙皮書———近700個(gè)品種種的溶出出曲線數(shù)數(shù)據(jù)庫》》。五、2012年6月月起，作為為專家組組成員參參與到國國家仿制藥一致致性評價(jià)價(jià)工作中。。負(fù)責(zé)撰撰寫《如何測得得原原研品多多條特征征溶出曲曲線指導(dǎo)導(dǎo)原則》和《如何比較較仿仿制制劑劑與原研研制劑體體外溶出出曲線指指導(dǎo)原則則》以及各品品種具體體測定法法。本人人體體會會●工作中一一定要注注重思考考，帶著著問題去去學(xué)習(xí)、、有的放放矢地去去攻讀，，多查文文獻(xiàn)、多多領(lǐng)會，，日積月月累、潛潛移默化化之中就就會水到到渠成、、瓜熟蒂蒂落！●思維要開放放、活躍，，不要固步步自封、按按部就班，，因循守舊舊。●研發(fā)人員的的思路與方方向極為重要。。大量的交交流令我深深感：由于于方向性錯錯誤、固有有概念性錯錯誤、固有有思維的局局限，導(dǎo)致致許多人力力、物力、、財(cái)力與時(shí)時(shí)間的浪費(fèi)費(fèi)！十分榮幸有有這樣一個(gè)個(gè)機(jī)會——與大家交流流、研討??！寄望大家在在這一天時(shí)時(shí)間里，多多思考、多多提問！對固體制劑劑的關(guān)注點(diǎn)點(diǎn)與著眼點(diǎn)點(diǎn)：★療效才是硬硬道理★★即生生物利用度度★！客觀看待待安全性??！對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中各項(xiàng)指指標(biāo)的深入入剖析☆含量（均勻勻度）沒有有任何技術(shù)術(shù)含量。深入講述制制劑生產(chǎn)過過程——僅是將一物物件使成均均勻狀后按按照一定規(guī)規(guī)格制作而而已。闡闡述含量與與生物利用用度幾近無無關(guān)的根據(jù)據(jù)所在。一定牢固樹樹立“吃藥藥不是吃含含量、而是是吃生物利利用度”的的科學(xué)理念念！對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中各項(xiàng)指指標(biāo)的深入入剖析☆有關(guān)物質(zhì)與與毒副作用用的關(guān)系能夠建立起起準(zhǔn)確測定定雜質(zhì)的檢檢驗(yàn)方法固固然重要，，但與主藥藥在體內(nèi)吸吸收的重要要性相比就就顯得無足足輕重了。。因?yàn)槿绻魉幧袩o無有效吸收收、主體吸吸收，即便便有1~2%雜質(zhì)存在也也無關(guān)痛癢癢了！除非非一些明確確的、毒性性較強(qiáng)的雜雜質(zhì)。毒副作用的的引起往往往由低劣輔輔料所致?。≈挥腥艹龆榷?釋放度才是是☆這里所指的的溶出度/釋放度是指指：在多pH值值溶出介質(zhì)質(zhì)中溶出曲曲線的測定，絕絕非一個(gè)介介質(zhì)、一個(gè)個(gè)時(shí)間點(diǎn)、、一個(gè)限度度的測定?。?/p>

☆該該測定已已成為“剖剖析”和““肢解”原原研固體制制劑內(nèi)在品品質(zhì)一種擘擘肌分理、、抽絲剝繭繭的重要手手段；成為為固體制劑劑內(nèi)在品質(zhì)質(zhì)呈現(xiàn)于外外在的一種種“表象””、“映射射”與“載載體”?！肮腆w制劑劑內(nèi)在品質(zhì)質(zhì)的靈魂與與核心所在在”！溶出度核心心理念★多條溶出曲曲線是——口服固體制制劑的““指紋圖譜譜”！★“多條溶出出/釋放曲線的的測定”(1)可用于評價(jià)價(jià)不同來源源同一制劑劑內(nèi)在品質(zhì)質(zhì)差距，從從而為彼此此間臨床療療效差距提提供佐證，，國家評價(jià)性性抽驗(yàn)就采采用了該理理念（效仿仿日本作法法）。(2)可用于固體體制劑藥物物研發(fā)與質(zhì)質(zhì)量評價(jià)。。(3)可用于生物物等效性試試驗(yàn)的前期期預(yù)測。(4)可用于各類類變更的評評價(jià)。(5)可用于與口口服固體制制劑內(nèi)在品品質(zhì)相關(guān)的的所有環(huán)節(jié)節(jié)。不同來源的的同一藥品品間生物利利用度差異異A藥廠/原研制劑療效差B藥廠/仿制制劑療效好制藥行業(yè)作作為高科技技行業(yè)的體體現(xiàn)在哪里里？兩者為什么會有有差異?兩者血藥濃濃度為什么么不一致?仿制藥研發(fā)發(fā)的瓶頸在在哪里？藥品療效的的優(yōu)劣主要要表現(xiàn)在——一個(gè)高品質(zhì)質(zhì)藥品（如原研制制劑），患有該疾病病的任何人人群服用都都會有一定定的療效和和作用，即即有效性廣廣。一個(gè)低品質(zhì)質(zhì)藥品（如仿制制制劑），可能只會對對患有該疾疾病的某一一部分人群群有效（如如體內(nèi)環(huán)境境正常者）），而對另另一部分病病人療效甚甚微（如胃胃酸缺乏者者、年老體體弱者），，即有效性性低。體外溶出度度試驗(yàn)體內(nèi)消化道道固體制劑固體制劑生物利用度度與體外溶溶出度試驗(yàn)驗(yàn)的相關(guān)性性，這一點(diǎn)點(diǎn)已被人們們所知！療效的的優(yōu)優(yōu)劣劣體內(nèi)生物利利用度的差差異體外溶出曲曲線的不同同制劑的優(yōu)劣劣關(guān)鍵、核心心如何將原料料制成（固固體）制劑劑即如何科學(xué)學(xué)、有效地地進(jìn)行制劑工藝/處方/輔料的篩選選主要評價(jià)：：溶出度試試驗(yàn)溶出度試驗(yàn)驗(yàn)的重要意意義消化道Tablet頭部到達(dá)作用部部位心臟崩解溶液溶出進(jìn)入血液循環(huán)環(huán)境（用pH值表達(dá)）蠕動強(qiáng)度（（雖年齡增增長、減弱弱）人體消化道道中最為關(guān)鍵鍵的兩個(gè)參參數(shù)人體內(nèi)消化化道各器官官的變化范范圍消化道各器器官變化范圍胃pH1.2-7.6表面張力(dyne/cm2)35-50胃液體積(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7收縮壓(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17液體流速(ml/min)0-2胃酸隨年齡齡變化統(tǒng)計(jì)計(jì)表（日本學(xué)者者2001年發(fā)表的統(tǒng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)））02040608010203040506070年齡胃酸缺乏者者的比例(%)19841989-19941995-1999從專業(yè)角度度看：療效效的優(yōu)劣，，即藥物在在體內(nèi)吸收收的多寡，，是與生物物利用度緊緊密相關(guān)的的。優(yōu)質(zhì)質(zhì)藥藥品品，，可可在在任任何何體體內(nèi)內(nèi)環(huán)環(huán)境境下下（即即pH值的的寬寬范范圍圍內(nèi)內(nèi)））都有有一一定定的的崩崩解解、、溶溶出出，，即即對對任任何何人人群群均均有有較較高高的的生生物物利利用用度度。。劣質(zhì)質(zhì)藥藥品品，，可可能能只只在在一一種種體體內(nèi)內(nèi)環(huán)環(huán)境境下下（（如如胃胃酸酸正正常常者者））才才有有一一定定的的溶溶出出和和吸吸收收，，而而在在其其他他體體內(nèi)內(nèi)環(huán)環(huán)境境下下可可能能崩崩解解、、溶溶出出就就會會很很差差，，生生物物利利用用度度也也就就很很低低。。如果果某某制制劑劑，，僅僅在在pH1.2條件件下下體體外外溶溶出出較較好好，，在在pH6.8條件件下下體體外外溶溶出出較較差差，，結(jié)結(jié)果果也也許許只只能能保保證證對對于于胃胃酸酸正正常常的的患患者者吸吸收收良良好好，，而而對對胃胃酸酸缺缺乏乏的的患患者者可可能能就就會會很很差差了了。。溶出出度度試試驗(yàn)驗(yàn)裝裝置置/轉(zhuǎn)速速與與消消化化道道蠕蠕動動的的關(guān)關(guān)系系一個(gè)個(gè)優(yōu)優(yōu)質(zhì)質(zhì)藥藥品品，，在在采采用用一一定定的的裝裝置置與與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速條條件件下下（通通常常認(rèn)認(rèn)為為槳槳板板法法/50轉(zhuǎn)最最接接近近中中老老人人人人群群）），，應(yīng)在在pH值的的寬寬范范圍圍內(nèi)內(nèi)（即即多多種種溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)中中））盡可可能能均均有有一一定定溶溶出出與與釋釋放放，，這這樣樣就就可可保保證證該該藥藥品品用用于于人人體體時(shí)時(shí)，，可可在在各各種種體體內(nèi)內(nèi)環(huán)環(huán)境境下下，，對對任任何何體體質(zhì)質(zhì)患患者者均均有有一一定定療療效效?。∪艹龀龆榷仍囋囼?yàn)驗(yàn)中中的的““轉(zhuǎn)速速”與與生生物物利利用用度度的的相相關(guān)關(guān)性性槳板板法法100轉(zhuǎn)槳板板法法50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA藥廠廠產(chǎn)產(chǎn)品品B藥廠廠產(chǎn)產(chǎn)品品020406080100024681012Time(h)%dissolved身體體機(jī)機(jī)能能良良好好者者體體內(nèi)內(nèi)02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身體機(jī)機(jī)能虛虛弱者者體內(nèi)內(nèi)相關(guān)不相關(guān)關(guān)相關(guān)100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具體實(shí)實(shí)例：：兩吲哚美美辛膠膠囊溶出度度與生物物利用用度的的相關(guān)關(guān)性不相關(guān)關(guān)相關(guān)關(guān)在身體體機(jī)能能虛弱弱者體體內(nèi)02461000246中年婦婦女0.6A藥廠產(chǎn)產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)產(chǎn)品05002460.20.400246Time(h)老年患患者02460246年輕小小伙不同制制劑的的溶出出度試試驗(yàn)曲曲線與與不同患患者體體內(nèi)生生物利利用度度的關(guān)關(guān)系——引申至至轉(zhuǎn)速速比較較溶出度度試驗(yàn)驗(yàn)不同患患者體體內(nèi)生生物利利用度度槳板法法、50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法法、75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法法、100轉(zhuǎn)彼此間間就不不相關(guān)關(guān)了?。∮纱丝煽梢?，，溶出出度（（釋放放度））研究究一定定要全全面、、即多多pH值溶出出曲線線的測測定。。機(jī)械參參數(shù)的的選擇擇一定定要具具有區(qū)區(qū)分力力。如如設(shè)定定得寬寬松（如槳槳板法法/100轉(zhuǎn)、加加高濃濃度表表面活活性劑劑、甚甚至有有機(jī)溶溶劑）），則于體體內(nèi)的的評價(jià)價(jià)可能能就會會失去去意義義，建建立不不起體體內(nèi)外外相關(guān)關(guān)性，，也無無法評評價(jià)生生物等等效性性了！！對于仿仿制藥藥、為提高高生物物等效效性試試驗(yàn)的的成功功率、如何確確定體體外溶溶出度度試驗(yàn)驗(yàn)條件件與參參數(shù)呢呢？如無原原研緩緩控釋釋制劑劑、不不建議議自行行開發(fā)發(fā)！且且該原研品品最好好為ICH組織內(nèi)內(nèi)國家家出品品。至關(guān)重重要溶出度度/釋放度度應(yīng)用用（一一）：：對于仿仿制藥藥的研研發(fā)●如何提提高BE試驗(yàn)成成功率率？不可能能試驗(yàn)驗(yàn)一個(gè)個(gè)處方方、進(jìn)進(jìn)行一一次生生物等等效性性試驗(yàn)驗(yàn)！●體內(nèi)外外相關(guān)關(guān)性理理解(Ⅰ)：體外一一致→→體體內(nèi)多多數(shù)一一致、、BE試驗(yàn)成成功率率高！！何謂““體外外一致致”？？均能夠夠具有有相似似的溶出出曲線線生物等等效大多數(shù)數(shù)藥物物極少數(shù)數(shù)藥物物生物不不等效效體外溶溶出度度試驗(yàn)驗(yàn)，在在各種種溶出出介質(zhì)質(zhì)中，，在嚴(yán)嚴(yán)格的的溶出出度條條件下下（低轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速））生物等等效性性試驗(yàn)驗(yàn)這樣就就大大大提高高了生生物等等效性性(BE)試驗(yàn)的的成功功率?。〉⒉徊荒芴嫣娲鶥E試驗(yàn)??！生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥

生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥藥研發(fā)發(fā)的必必由之之路→““殊途同同歸””仿制藥藥研發(fā)發(fā)的““瓶頸頸”——即工藝藝放大大!!!具體到到：●首先測測定原原研品品的多多條溶溶出曲曲線●仿制藥藥研發(fā)發(fā)進(jìn)程程：小試→中試→放大以以上上每一一步驟驟樣品品的多多條曲曲線均均應(yīng)與與原研研品一一致，，直至至放大大生產(chǎn)產(chǎn)到一一定規(guī)規(guī)模、、連續(xù)續(xù)三批批（每每批10萬片或或今后后最大大生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)模模的1/10），即即宣告告“仿仿制成成功””！pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲線線體內(nèi)血藥藥濃度ABAB日本仿制制藥申報(bào)報(bào)要求，，體外至至少四條條溶出曲曲線與原原研制劑劑一致，，方可申申報(bào)。并并根據(jù)藥藥物特性性，如BE試驗(yàn)需分分別進(jìn)行行“進(jìn)食食”和““禁食””兩種狀狀態(tài)，則則體外溶溶出研究究還需針針對性進(jìn)進(jìn)行加消消化酶溶溶出介質(zhì)質(zhì)中的比比對試驗(yàn)驗(yàn)。世界衛(wèi)生生組織、、美國與與歐盟要要求皆雷雷同日本本。我國新藥藥審評中中心2010年9月發(fā)布了了“關(guān)于于仿制藥藥通用技術(shù)術(shù)文件（簡稱:CTD）申報(bào)資資料提交交要求征征求意見見的通知知”，其其中明確確規(guī)定““需進(jìn)行行多溶出出介質(zhì)中中的比對對研究””！（對對不起?。≌恰└鲊鴮Ψ路轮扑幧晟陥?bào)要求求那么，原原研制劑劑什么樣樣的溶出出曲線是是(1)有區(qū)分力力、(2)有體內(nèi)外外相關(guān)性性呢？如去驗(yàn)證證，對于于仿制藥藥企業(yè)可可能會勞勞民傷財(cái)財(cái)。為此此，根據(jù)據(jù)最具制制劑難度度的五大大類藥物物，本人人給出直直截了當(dāng)當(dāng)?shù)那€線形態(tài)，，這些溶出出曲線都都是針對對大量已已上市的的此類原原研制劑劑和本人人在日本本學(xué)習(xí)體體會的經(jīng)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)結(jié)所得。。這些曲線線已基本本包括以以上2點(diǎn)！pH1.0介質(zhì)釋放放太快、、沒有區(qū)分分力pH6.8介質(zhì)釋放放太快、、沒有區(qū)分分力pH3.0介質(zhì)、45-60min達(dá)到85%以上，釋放速度度適中。pH4.5介質(zhì)、90-120min達(dá)到85%以上，釋放速度度適中。(1)pH值依賴性性藥物制制劑（50rpm）如沒有一一條曲線線能在45~120min達(dá)到85%，則可適適當(dāng)放寬寬試驗(yàn)條條件（以以原研制制劑樣品品批內(nèi)/批間精密密度為準(zhǔn)準(zhǔn)，加大大轉(zhuǎn)速或或加入低低濃度表表面活性性劑）、、且無突突釋和拐拐點(diǎn)，這樣的曲曲線通常常被認(rèn)為為是最具具體內(nèi)外外相關(guān)性性，也是是最理想想的曲線線。(2)難溶性藥藥物制劑劑（50rpm）(3)緩控釋制制劑如緩控釋仿仿制制劑的的制劑機(jī)理理與原研制制劑不同、、則無需強(qiáng)強(qiáng)求體外溶溶出行為一一致。此時(shí)時(shí)，只能通通過大量的的動物實(shí)驗(yàn)或人體預(yù)BE實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證仿制制制劑處方方與工藝的的合理性，，但耗資將很很大！■歐美與我國國允許“殊殊途同歸””■日本要求制制劑機(jī)理必必須一致，，因BE實(shí)驗(yàn)不是金標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)、存在嚴(yán)嚴(yán)重不足pH1.2(槳板法/50rpm)、測試2h(3)緩控釋制劑劑：前提/制劑機(jī)理一一致日本的“鹽鹽酸氨溴索索緩釋膠囊囊”仿制制制劑研發(fā)實(shí)實(shí)例（★共9個(gè)條件均需需一致★）pH5.0(槳板法/50rpm)、測試4hpH7.5(槳板法/50rpm)、測試22h(3)緩控釋制劑劑：前提/制劑機(jī)理一一致日本的“鹽鹽酸氨溴索索緩釋膠囊囊”仿制制制劑研發(fā)實(shí)實(shí)例水(槳板法/50rpm)、測試5hpH7.5+1.0%吐溫-80(槳板法/50rpm)、測試12h(3)緩控釋制劑劑：前提/制劑機(jī)理一一致日本本的的““鹽鹽酸酸氨氨溴溴索索緩緩釋釋膠膠囊囊””仿仿制制制制劑劑研研發(fā)發(fā)實(shí)實(shí)例例pH7.5(槳板板法法/100rpm)、測測試試12h(3)緩控控釋釋制制劑劑：：前前提提/制劑劑機(jī)機(jī)理理一一致致日本本的的““鹽鹽酸酸氨氨溴溴索索緩緩釋釋膠膠囊囊””仿仿制制制制劑劑研研發(fā)發(fā)實(shí)實(shí)例例pH7.5(槳板板法法/200rpm)、測測試試6hpH7.5(籃法法/100rpm)、測測試試14h(3)緩控控釋釋制制劑劑：：前前提提/制劑劑機(jī)機(jī)理理一一致致日本本的的““鹽鹽酸酸氨氨溴溴索索緩緩釋釋膠膠囊囊””仿仿制制制制劑劑研研發(fā)發(fā)實(shí)實(shí)例例pH7.5(籃法法/200rpm)、測測試試12h應(yīng)同同緩緩控控釋釋制制劑劑：：在在各各轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速下下/各介介質(zhì)質(zhì)中中均均應(yīng)應(yīng)進(jìn)進(jìn)行行比比較較（還還要要附附加加““劑劑量量傾傾瀉瀉試試驗(yàn)驗(yàn)””和和““添添加加消消化化酶酶試試驗(yàn)驗(yàn)””）），且且均均應(yīng)應(yīng)與與原原研研制制劑劑溶溶出出行行為為一一致致，，以最最大大限限度度地地保保障障臨臨床床用用藥藥有有效效性性和和安安全全性性。。溶出出度度工工作作量量確確實(shí)實(shí)較較大大，，但但值值得得且且應(yīng)應(yīng)該該??！(4)治療療窗窗狹狹窄窄藥藥物物制制劑劑酸性性介介質(zhì)質(zhì)(100rpm)pH6.8介質(zhì)質(zhì)(50rpm)請注注意意：：延延遲遲釋釋放放！！(5)腸溶溶制制劑劑pH6.0介質(zhì)(50rpm)pH6.0介質(zhì)(100rpm)請注意：：延遲釋釋放！請注意：：延遲釋釋放！（5）腸溶制制劑劑大量研發(fā)發(fā)案例表表明：未未能做到到多條溶溶出曲線線一致，，就冒然然進(jìn)行生生物等效效性試驗(yàn)驗(yàn)導(dǎo)致失失敗的案案例，可可謂比比比皆是?。【湍壳暗牡目萍际质侄味匝?，這是是口服固固體制劑劑仿制藥藥研發(fā)的的必由之之路！制劑人員員的工作作就是不不斷調(diào)整整自制品品的多條條溶出曲曲線，使使其盡可可能與原原研品一一致。因因?yàn)橹挥杏羞@種““微觀上上的一致致性”才才能證明明“內(nèi)在在品質(zhì)的的一致性性”！請不要懷懷疑：體體外多條條溶出曲曲線一致致性的重重要性!!!《仿制藥藥藥學(xué)研研究主要要信息匯匯總表》》中寫到：：需提供自自研產(chǎn)品品與已上上市對照照藥品在在處方開開發(fā)過程程中進(jìn)行行的質(zhì)量量特性對對比研究究結(jié)果，，例如：：(1)口服固體體制劑溶溶出度：：樣品批號號、對照照藥品批批號和生生產(chǎn)廠；；溶出條條件，取取樣點(diǎn)；；說明自自研產(chǎn)品品與對照照藥品在在不同溶溶出條件件下的溶溶出曲線線比較研研究結(jié)果果，推薦薦采用f2相似因子子比較方方式。(2)有關(guān)物質(zhì)質(zhì)：樣品批號號、對照照藥品批批號和生生產(chǎn)廠；；測定及及計(jì)算方方法；比比較結(jié)果果。國家新藥藥審評中中心2011年4月12日最新發(fā)發(fā)布體外不一一致→→體內(nèi)內(nèi)多數(shù)不不一致、、BE試驗(yàn)成功功率低?。　度毡舅幤菲菲焚|(zhì)再再評價(jià)工工程》就是充分分利用了了該點(diǎn)。。再評價(jià)時(shí)時(shí)，由于于無法再再進(jìn)行大大量“BE試驗(yàn)”，，故只好好采用體體外溶出出曲線比比對方法法。給予予仿制藥藥廠一定定時(shí)間、、更改處處方與工工藝，使使多條溶溶出曲線線與原研研品一致致！體內(nèi)外相相關(guān)性的的最新理理解(Ⅱ)pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常?；颊哳A(yù)測體內(nèi)內(nèi)血藥濃濃度實(shí)測體內(nèi)內(nèi)血藥濃濃度胃酸缺乏乏患者不同廠家家生產(chǎn)的的甲硝唑片片體外溶出出度與體體內(nèi)學(xué)藥藥濃度的的相關(guān)性性A藥廠產(chǎn)品品B藥廠產(chǎn)品品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人人老年人人pH1.2兩不同藥藥廠生產(chǎn)產(chǎn)的地西泮片片體外溶出出度試驗(yàn)驗(yàn)與體內(nèi)內(nèi)血藥濃濃度的相相關(guān)性020406080010%dissolvedpH4.60204060Time(min)AB胃酸缺缺乏者者胃酸正正常者者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)AB我國從從2008年起開開始實(shí)實(shí)施“國家家評價(jià)價(jià)性抽抽驗(yàn)””●背景按目前前質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)檢驗(yàn)驗(yàn)幾乎乎皆合合格，，而臨臨床療療效差差異顯顯著。。力爭爭通過過“探探索性性研究究”，，找到到某種種體外外檢測測指標(biāo)標(biāo)上的的差距距，從從而為為臨床床療效效差距距提供供佐證證！●結(jié)果難溶性性藥物物口服服固體體制劑劑與緩緩控釋釋制劑劑，體體外多多條溶溶出曲曲線與與原研研品皆皆一致致的幾幾乎沒沒有，，相當(dāng)當(dāng)一部部分品品種多多條溶溶出曲曲線皆皆相差差甚遠(yuǎn)遠(yuǎn)！建建立起起體內(nèi)內(nèi)外相相關(guān)性性！也也可作作為質(zhì)質(zhì)量評評價(jià)指指標(biāo)!!!以下五五類制制劑值值得商商榷★難溶性性藥物物制劑劑★緩控釋釋制劑劑★腸溶制制劑★pH值依賴賴型制制劑★治療療窗窗狹狹窄窄藥藥物物制制劑劑2009年國國家家評評價(jià)價(jià)性性抽抽驗(yàn)驗(yàn)結(jié)結(jié)果果啟啟示示(一)原研研品品3個(gè)批批號號———完美美制制劑劑的的完完美美表表達(dá)達(dá)！！2009年國國家家評評價(jià)價(jià)性性抽抽驗(yàn)驗(yàn)結(jié)結(jié)果果啟啟示示(一)國內(nèi)內(nèi)五五家家企企業(yè)業(yè)產(chǎn)產(chǎn)品品4條溶溶出出曲曲線線?。?009年國國家家評評價(jià)價(jià)性性抽抽驗(yàn)驗(yàn)結(jié)結(jié)果果啟啟示示(一)國內(nèi)內(nèi)另另六六家家企企業(yè)業(yè)產(chǎn)產(chǎn)品品4條溶溶出出曲曲線線??！日本本規(guī)規(guī)定定：：如不不一一致致、、BE試驗(yàn)驗(yàn)受受試試者者必必須須酌酌情情進(jìn)進(jìn)行行針針對對性性選選取?。?！故日日本本《橙皮皮書書》中，，在在已已結(jié)結(jié)束束的的586個(gè)品品種種中中、、約約有有10個(gè)品品種種為為兩兩套套溶溶出出曲曲線線。。體外外溶溶出出曲曲線線比比對對研研究究的的人人性性化化規(guī)規(guī)定定使用用該該藥藥品品的的患患者是是特特定定人人群群嗎嗎?溶出出度度試試驗(yàn)驗(yàn)是普通受試者是胃酸缺乏受試者否體內(nèi)研究針對性受試者否是在低低轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)度度和和所所有有介介質(zhì)質(zhì)中中，，溶溶出出曲曲線線均均一一致致嗎嗎?否在中中性性介介質(zhì)質(zhì)條條件件下下溶出出曲曲線線一一致致嗎嗎？？體內(nèi)內(nèi)一一致致、、即即BE試驗(yàn)成成功→→并并不不意味味著仿仿制制制劑臨臨床療療效就就一定定與原原研制制劑相相當(dāng)。。因BE試驗(yàn)是是采用用年輕輕男性性、是是人體體的最最佳狀狀態(tài)、、這也也是BE試驗(yàn)的的局限限性所所在?。《醒兄苿﹦┰谂R臨床階階段經(jīng)經(jīng)過大大量病病例驗(yàn)驗(yàn)證。。體內(nèi)外外相關(guān)關(guān)性的的最新新理解解(Ⅲ)只有通通過對對體外外溶出出度（（釋放放度））的嚴(yán)嚴(yán)格要要求，，才能能盡可可能地地增加加在年年老患患者、、在體體質(zhì)虛虛弱患患者體體內(nèi)生生物利利用度度高的的概率率！以上這這一觀觀點(diǎn)彌彌補(bǔ)了了“生生物等等效性性試驗(yàn)驗(yàn)的局局限與與不足足”！！對溶出出度試試驗(yàn)嚴(yán)嚴(yán)格要要求的的意義義體內(nèi)不不一致致、即即BE試驗(yàn)失失敗→→則則肯肯定會會在體體外某某個(gè)溶溶出度度條件件下呈呈現(xiàn)顯顯著性性差異異，關(guān)關(guān)鍵就就看體體外溶溶出度度研究究的深深度了了。已幫助助眾多多企業(yè)業(yè)尋找找到這這種差差異；；越來越越多的的企業(yè)業(yè)開始始進(jìn)行行二次次開發(fā)發(fā)；介紹自自2008年始““國家家評價(jià)價(jià)性抽抽驗(yàn)””結(jié)果果；體內(nèi)外外相關(guān)關(guān)性的的最新新理解解(Ⅳ)<對原研研品/參比制制劑樣樣品品批號號的遴遴選>原則上上從市市場上上購買買來不不同時(shí)時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)的不不同批批號，，分別別測定定，觀觀測溶溶出曲曲線波波動情情況。。酌情情審定定（著重重講述述）。<對仿制制制劑劑樣品品的要要求>生產(chǎn)規(guī)規(guī)模10萬單位位或今今后最最大生生產(chǎn)規(guī)規(guī)模的的1/10（這就就是仿仿制藥藥研發(fā)發(fā)瓶頸頸、高高科技技的體體現(xiàn)?。≈刂刂v述述）。。含量與與參比比制劑劑的差差值應(yīng)應(yīng)在5%以以內(nèi)。。<對測定定樣品品數(shù)的的要求求>理論上上個(gè)測測定12個(gè)單位位，現(xiàn)現(xiàn)實(shí)情情況測測定6個(gè)單位位即可可，甚甚至可可以更更少（預(yù)試試驗(yàn)時(shí)時(shí)）！如何運(yùn)運(yùn)用溶溶出曲曲線剖剖析原原研品品的實(shí)實(shí)施步步驟至少四種溶溶出介介質(zhì)：：【普通制制劑】(1)酸性藥藥物pH值分別別為1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；；(2)中/堿性藥藥物和和包衣衣制劑劑pH值分別別為1.2、3.0~5.0、6.8和水；；(3)難溶性性藥物物制劑劑pH值分別別為1.2、4.0~4.5、6.8和水；；(4)腸溶制制劑pH值分別別為1.2、6.0、6.8和水；；【緩/控釋制制劑】pH值分別別為1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。。＃與美美國作作法有有所不不同：：美國國統(tǒng)一一采用用1.0、4.5、6.8和水。。如何運(yùn)運(yùn)用溶溶出曲曲線剖剖析原原研品品的實(shí)實(shí)施步步驟以上pH值的選選擇依依據(jù)：：(1)以pKa值3.0為界判判斷酸酸堿性性。。(2)“溶解解度-pH值曲線線”繪繪制（極其其簡單單、又又極為為重要要）。其上上陡峭峭變化化的pH值應(yīng)作作為第第5~6條曲線線予以以繪制制。(3)如該藥藥物pKa±1.0值未能能涵蓋蓋于以以上各各pH值中，，建議議增加加pKa±1.0值溶出出曲線線測定定。日本《橙皮書書》中一些些特例例。(4)無論何何種制制劑都都不建建議采采用pH8.0以上的的介質(zhì)質(zhì)進(jìn)行行表達(dá)達(dá)；如如確有有必要要，應(yīng)應(yīng)提供供充足足理由由。FDA公布的的溶出出度數(shù)數(shù)據(jù)庫庫中，，“阿阿維A膠囊””采用用pH9.6溶出介介質(zhì)特特例。。如何運(yùn)運(yùn)用溶溶出曲曲線剖剖析原原研品品的實(shí)實(shí)施步步驟講述如如何測測定（（日本本橙皮皮書中中收載載）。。由測定定數(shù)據(jù)據(jù)推算算出該該制劑劑是否否為““pH值依賴賴型制制劑””，從從而來來指導(dǎo)導(dǎo)仿制制制劑劑研發(fā)發(fā)與溶溶出度度質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)擬定定。絕非用用該數(shù)數(shù)據(jù)，，根據(jù)據(jù)漏槽槽條件件來推推算溶溶出介介質(zhì)中中添加加表面面活性性劑的的濃度度！“溶解解度-pH值曲線線”測測定意意義漏漕條條件的的定義義：溶溶出介介質(zhì)體體積要要大于于溶解解藥物物主成成分（（該量量為制制劑最最大規(guī)規(guī)格量量）所所需體體積的的至少少3倍量，，以保保證藥藥物溶溶出不不受其其溶解解性的的顯著著影響響。該理念念的推推出，，是美美國學(xué)學(xué)者在在最初初建立立溶出出度試試驗(yàn)方方法時(shí)時(shí)，斟斟酌確確定溶溶出杯杯體積積時(shí)所所推出出的一一個(gè)概概念，，從當(dāng)當(dāng)時(shí)所所研究究的藥藥物出出發(fā)，，針對對該理理念，，1000ml溶出杯可基基本滿足大大部分藥物物。漏槽條件對對溶出度試試驗(yàn)的意義義現(xiàn)今，溶出出介質(zhì)體積積已固定、、通常選用用900~1000ml。以此為出出發(fā)點(diǎn)，如如根據(jù)某藥藥物在某溶溶出介質(zhì)中中的溶解度度值來推算算采用“何何種溶出介介質(zhì)”或““添加多少少濃度的表表面活性劑劑”，將完全無視視“藥物制制劑”的作作用！將“藥劑可以以改善藥物物的水難溶溶性”這一至關(guān)重重要的理念念完全擯棄棄了！所以，該理理念在現(xiàn)今今溶出度試試驗(yàn)應(yīng)用中中已基本無無用武之地地。漏槽條件對對溶出度試試驗(yàn)的意義義溶出介質(zhì)配配制方法：：(1)各國不盡相相同、建議議根據(jù)原研研制劑生產(chǎn)產(chǎn)廠商的國國別而定。。詳細(xì)配制制方法請參參閱本人撰撰寫的文章章。(2)表面活性劑劑加入時(shí)，，一定采用用煮沸法配配制，絕對對不要采用用超聲法（（鹽的溶解解方式亦如如此）。(3)離子濃度越越低、樣品品越不易溶溶出，則要要求越高??！(4)試驗(yàn)前應(yīng)首首先進(jìn)行原原料藥在各各pH值溶出介質(zhì)質(zhì)中的穩(wěn)定定性考察，，以確保試試驗(yàn)數(shù)據(jù)的的準(zhǔn)確測定定。在日本橙皮皮書中，就就羅列了該該藥物在各各種溶出介介質(zhì)中的穩(wěn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)據(jù)。如何運(yùn)用溶溶出曲線剖剖析原研品品的實(shí)施步步驟對原研制劑劑的剖析（知己知彼彼、百戰(zhàn)不不殆?。海?lt;對于測定時(shí)時(shí)間點(diǎn)>普通制劑與與腸溶制劑劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩緩控釋制劑劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)點(diǎn)溶出率均均達(dá)90%（緩控釋制制劑為85%）以上、且且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試試驗(yàn)則可提提前結(jié)束。。<對于結(jié)束時(shí)時(shí)間點(diǎn)>在酸性介質(zhì)質(zhì)中最長測測定時(shí)間為為2小時(shí)，在其其他各pH值介質(zhì)中普普通制劑為為6小時(shí)，緩控控釋制劑為為24小時(shí)。如何運(yùn)用溶溶出曲線剖剖析原研品品的實(shí)施步步驟對原研制劑劑的剖析：：<裝置與轉(zhuǎn)速速><闡述故有錯錯誤理念>片劑：槳板板法/50轉(zhuǎn)起始。膠囊劑：轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)或槳板法法/50轉(zhuǎn)（加沉降降藍(lán)）起始始。<溶出介質(zhì)>不建議采用用小杯法，，一律采用900ml或1000ml。如樣品濃度度過低，可可采用加大大進(jìn)樣量至至50~500μl。如何運(yùn)用溶溶出曲線剖剖析原研品品的實(shí)施步步驟對原研制劑劑的剖析：：<試驗(yàn)參數(shù)的的放寬>在某溶出介介質(zhì)中最終終溶出量未未達(dá)要求、、無法進(jìn)行行比較時(shí)，，首選加表表面活性劑劑方式：濃濃度以0.01％(w/v)為起點(diǎn)、按按照1、2、5級別逐步增增加，不建建議采用3.0%以上濃度。。但當(dāng)精密度度差、必須須提高精密密度才能使使溶出均值值更具代表表性時(shí)，采采用提高轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速至75~100轉(zhuǎn)方式。有機(jī)溶劑：：對比剖析析時(shí)可加入入，但最終終擬定質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)決決不允許添添加。（其其后“傾斜斜試驗(yàn)”詳詳述……）<表面活性劑劑種類>闡述最常用用的十二烷烷基硫酸鈉鈉和吐溫-80的優(yōu)缺點(diǎn)點(diǎn)如何運(yùn)用用溶出曲曲線剖析析原研品品的實(shí)施施步驟裝置：槳槳板法轉(zhuǎn)速：100轉(zhuǎn)加入表面面活性劑劑：3.0%濃度引申至創(chuàng)新藥：在以上上條件下下，如仍仍難以有有任何一一個(gè)介質(zhì)質(zhì)達(dá)85%以上溶出出量，則則建議慎慎重考慮，放放棄研發(fā)發(fā)?。ㄕf說明這是是比石頭頭還堅(jiān)硬硬的藥物物?。┓艑捜艹龀鲈囼?yàn)參參數(shù)的““最極端端條件””原研制劑劑曲線類類型<參比制劑劑15分鐘溶出出量達(dá)85%以上時(shí)（（前提50轉(zhuǎn)）>★無需采用用f1和f2因子比較較。★仿制制劑劑在15分鐘內(nèi)平平均溶出出率也達(dá)達(dá)85%以上。★強(qiáng)調(diào):無需關(guān)注注5、10分鐘、20/30分鐘溶出出量，但但需測定定。體外溶出出曲線比比較的具具體操作作原研制劑劑曲線類類型<參比制劑劑在15~30分鐘內(nèi)溶溶出量達(dá)達(dá)85%以上時(shí)>?采用f2因子比較較時(shí)，比比較5或10、15、30分鐘三個(gè)個(gè)時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)。（根根據(jù)溶出出量等分分原則選選擇5或10min）?對應(yīng)于參參比制劑劑平均溶溶出率分分別為60％和85％兩個(gè)時(shí)時(shí)間點(diǎn)，，兩者平平均溶出出量差均均在±15%范圍內(nèi)；；<參比制劑劑在30分鐘后達(dá)達(dá)85%以上時(shí)>采用f1和f2因子比較較法。體外溶出出曲線比比較的具具體操作作F1因子計(jì)計(jì)算公式式Rt和Tt分別表示示兩制劑劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)點(diǎn)的平均均累積溶溶出率。。F2因子計(jì)計(jì)算公式式Rt和Tt分別表示示兩制劑劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)點(diǎn)的平均均累積溶溶出率。。n對于計(jì)算算結(jié)果的的貢獻(xiàn)尤尤甚！溶出量在在85%（緩控釋釋制劑80%）以上的的時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)僅能選選取一個(gè)個(gè)。普通速釋釋制劑選選取3~4個(gè)、緩控控釋制劑劑選取3~5個(gè)時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)。因f2因子計(jì)算算結(jié)果有有依賴于于比較時(shí)時(shí)間點(diǎn)個(gè)個(gè)數(shù)的特特性（列列舉Excel軟件計(jì)算算具體實(shí)實(shí)例，本本人可提提供）。。時(shí)間點(diǎn)的的選擇以以溶出量量盡可能能等分為為原則。。f2因子計(jì)算算時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)的選擇擇精密度的的優(yōu)劣說說明均值值是否具具有代表表性：（注意非非測定時(shí)時(shí)間點(diǎn)、、而是計(jì)計(jì)算時(shí)間間點(diǎn)）<對于原研制劑劑>以上所選選用的第第一時(shí)間間點(diǎn)溶出出結(jié)果變變異系數(shù)數(shù)(RSD)應(yīng)不得過過20%，自第二二時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)至最后后時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)溶出結(jié)結(jié)果變異異系數(shù)(RSD)均應(yīng)不得得過10%。若不符合合，應(yīng)從從儀器適適用性予予以考慮慮解決，，如增加轉(zhuǎn)速速。對于本身身變異性性較大的的品種，，n應(yīng)增至12~18。<對于仿制制制劑>如各時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)變異系數(shù)數(shù)超出規(guī)規(guī)定，說說明制劑工藝藝/處方篩選選尚待優(yōu)優(yōu)化、工工藝尚未未穩(wěn)定。。對于f2因子計(jì)算算時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)數(shù)據(jù)精精密度的的規(guī)定<f1因子子和和f2因子子的的判判定定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)>f1因子子應(yīng)應(yīng)介介于于0~15；f2因子子應(yīng)應(yīng)至至少少大大于于50。<f2因子子數(shù)值值與與溶溶出出量量差差值值的的關(guān)關(guān)系系>體外外溶溶出出曲曲線線比比較較的的具具體體操操作作比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%?2因子臨界值8365504136若直直接接觀觀察察，，各各時(shí)時(shí)間間點(diǎn)點(diǎn)差差異異均均在在10%以內(nèi)內(nèi)，，則則可可斷斷定定?2因子子大大于于50。體外外溶溶出出曲曲線線比比對對的的附附加加要要求求(ⅠⅠ)、彌彌補(bǔ)補(bǔ)BE試驗(yàn)驗(yàn)不不足足☆當(dāng)某某些些藥藥物物要要求求必必須須飯飯后后服服用用、、且且生生物物等等效效性性試試驗(yàn)驗(yàn)需需分分別別進(jìn)進(jìn)行行““空空腹腹””與與““進(jìn)進(jìn)食食””兩兩種種狀狀態(tài)態(tài)下下時(shí)時(shí)，，體體外外溶溶出出度度試試驗(yàn)驗(yàn)則則需需進(jìn)進(jìn)行行溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)中中添添加加酶酶液液研研究究。?！町?dāng)原原研研制制劑劑具具有有延延遲遲釋釋放放現(xiàn)現(xiàn)象象時(shí)時(shí)（現(xiàn)現(xiàn)已已發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)至至少少10%原研研品品有有該該現(xiàn)現(xiàn)象象）），仿仿制制制制劑劑亦亦應(yīng)應(yīng)具具有有該該現(xiàn)現(xiàn)象象；；兩兩者者平平均均延延遲遲時(shí)時(shí)間間差差不不應(yīng)應(yīng)超超出出3~5分鐘鐘，，各各自自減減去去延延遲遲時(shí)時(shí)間間后后再再行行溶溶出出曲曲線線比比較較。。否否則則將將會會出出現(xiàn)現(xiàn)BE試驗(yàn)驗(yàn)中中的的tmax不一一致致結(jié)結(jié)果果。?！钤醒衅菲肥故褂糜谜f說明明書書明明確確標(biāo)標(biāo)注注：：本本品品吸吸收收易易受受食食物物影影響響☆所有有緩緩控控釋釋制制劑劑☆原研研品品標(biāo)標(biāo)注注為為““本本品品僅僅能能在在進(jìn)進(jìn)食食狀狀態(tài)態(tài)下下服服用用””時(shí)時(shí)，，體體內(nèi)內(nèi)僅僅做做進(jìn)進(jìn)食食狀狀態(tài)態(tài)下下的的BE試驗(yàn)驗(yàn)即即可可。。國外外目目前前必必須須進(jìn)進(jìn)行行““進(jìn)進(jìn)食食””狀狀態(tài)態(tài)下下的的BE試驗(yàn)驗(yàn)☆為防防止止劑劑量量傾傾瀉瀉（（dose-dumping）現(xiàn)現(xiàn)象象發(fā)發(fā)生生<日本本>在最最具具區(qū)區(qū)分分力力的的溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)中中，，還還要要增增加加100或200轉(zhuǎn)比比較較研研究究；；腸腸溶溶制制劑劑還還要要增增加加pH6.0溶出出介介質(zhì)質(zhì)稀稀釋釋5倍后后的的比比對對研研究究。。<美國國>在最最具具區(qū)區(qū)分分力力的的溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)中中，，增增加加5%、20%和40%有機(jī)機(jī)溶溶劑劑溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)測測定定比比對對。?！^觀測測仿仿制制制制劑劑能能否否像像原原研研制制劑劑那那樣樣““收收放放自自如如””?。。。。?！<我國國>已上上市市緩緩控控釋釋制制劑劑極極發(fā)發(fā)生生““劑劑量量傾傾瀉瀉現(xiàn)現(xiàn)象象””。。體外外溶溶出出曲曲線線比比對對的的附附加加要要求求(ⅡⅡ)、彌彌補(bǔ)補(bǔ)BE試驗(yàn)驗(yàn)不不足足某一一原原研研制制劑劑添添加加不不同同有有機(jī)機(jī)溶溶劑劑時(shí)時(shí)的的溶溶出出曲曲線線某一一仿仿制制制制劑劑添添加加不不同同有有機(jī)機(jī)溶溶劑劑時(shí)時(shí)的的溶溶出出曲曲線線紅色色為為原原研研制制劑劑；；藍(lán)藍(lán)色色為為仿仿制制制制劑劑體外外溶溶出出度度試試驗(yàn)驗(yàn)的的意意義義總之之，，體體外外溶溶出出度度試試驗(yàn)驗(yàn)比比對對得得越越充充分分、、越越全全面面，，越越可可使使仿仿制制品品內(nèi)內(nèi)在在品品質(zhì)質(zhì)無無限限趨趨近近于于原原研研品品。。目目前前““關(guān)關(guān)于于通通過過BE試驗(yàn)驗(yàn)的的仿仿制制品品在在臨臨床床療療效效上上依依然然有有別別于于原原研研品品””的的報(bào)報(bào)道道也也在在逐逐漸漸增增多多，，故故該該實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)可可最最大大程程度度上上彌彌補(bǔ)補(bǔ)BE試驗(yàn)驗(yàn)的的不不足足。。這這就就是是溶溶出出度度試試驗(yàn)驗(yàn)最最值值得得借借鑒鑒之之處處??！同時(shí)時(shí)，，這這一一要要求求也也可可為為仿仿制制藥藥的的申申報(bào)報(bào)審審評評設(shè)設(shè)立立一一個(gè)個(gè)科科學(xué)學(xué)合合理理的的““高高標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)、、嚴(yán)嚴(yán)要要求求””技技術(shù)術(shù)門門檻檻，，從從而而有有效效地地遏遏制制仿仿制制藥藥的的申申報(bào)報(bào)數(shù)數(shù)量量、、切切實(shí)實(shí)提提高高仿仿制制藥藥品品質(zhì)質(zhì)。?！叭毡颈舅a品品品品質(zhì)質(zhì)再再評評価価工工程程””針對對的的藥藥物物類類型型主要要針針對對于于生生物物藥藥劑劑學(xué)學(xué)分分類類系系統(tǒng)統(tǒng)的的ⅡⅡ和和Ⅳ類藥藥物物。。這這些些類類型型藥藥物物目目前前又又多多是是較較為為熱熱門門藥藥物物：：如如心心血血管管類類、、抗抗高高血血壓壓、、高高血血脂脂類類。。截截止止目目前前、、日日本本已已進(jìn)進(jìn)行行了了約約700個(gè)品品種種的的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)溶溶出出曲曲線線繪繪制制工工作作。。全部部譯譯文文已已于于今今年年1月份份在在藥藥審審中中心心網(wǎng)網(wǎng)站站主主頁頁登登出出“日本本薬品品品品質(zhì)質(zhì)再再評評価価工工程程””的流流程程一年年3～～4次次，，一一次次20～～30個(gè)個(gè)品品種種，，每每次次結(jié)結(jié)束束后后有有專專門門的的書書籍籍出出版版。。原創(chuàng)創(chuàng)廠廠先先行行測測定定本本廠廠產(chǎn)產(chǎn)品品多多條條溶溶出出曲曲線線，，報(bào)報(bào)送送給給國國家家；；經(jīng)經(jīng)專專家家與與該該企企業(yè)業(yè)協(xié)協(xié)商商溝溝通通后后確確定定并并予予以以公公布布““標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)四四條條溶溶出出曲曲線線””。。仿制制廠廠家家根根據(jù)據(jù)該該““曲曲線線””，，測測定定本本廠廠品品種種，，并并將將資資料料報(bào)報(bào)送送，，一致致則通通過過；；如如不不一一致致將將給給一一定定的的時(shí)時(shí)間間進(jìn)進(jìn)行行制制劑劑工工藝藝的的改改進(jìn)進(jìn)。。仍未未果果、、文文號號撤撤銷銷??！卡馬馬西西平平片片的的四四條條溶溶出出曲曲線線槳板板法法、、75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)、、在在四四種種介介質(zhì)質(zhì)中中，5分分鐘鐘和和30分分鐘鐘時(shí)時(shí)分分別別取取樣樣測測定定，，限限度度分分別別為為不不得得過過60%和和不不得得少少于于70%。。我國國藥藥典典：：槳槳板板法法、、150轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)、、0.1mol/L鹽酸酸1000ml、、60min、、65％％公布布標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)批批號號的的意意義義完美美制制劑劑的的完完美美表表達(dá)達(dá)?。∧崛喝旱氐仄狡狡牡乃乃臈l條溶溶出出曲曲線線槳板板法法、、100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)、、在在四四種種介介質(zhì)質(zhì)中中（（其其中中均均含含0.15％％的的吐吐溫溫-80）），45分鐘，，限度均均為70%中國藥典典：槳板板法、100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液液－乙醇醇(70:30)900ml，60分分鐘，60%。。法莫替丁丁片的四四條溶出出曲線“錯落有有致”與與“溶解解度”相相一致闡述仿制制藥意義義！奧美拉唑唑腸溶片片四條溶溶出曲線線pH＝4.0～6.0間的研究究國內(nèi)幾幾乎無人人去做?。a(chǎn)腸腸溶衣缺缺陷所在在。延遲釋放放請注意意！茶堿堿緩緩釋釋片片槳板法、、50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)、在四四種介質(zhì)質(zhì)中完美緩釋釋制劑的的完美表表達(dá)?。ǎㄓ枰灾卦忈屷專。┫醣降氐仄狡骄忈屷屍昝谰忈屷屩苿┑牡耐昝辣肀磉_(dá)?。ǎㄓ枰灾卦忈屷專。┤毡镜姆路轮扑幧晟陥?bào)規(guī)定定與其后后的質(zhì)量量控制第一步：：生產(chǎn)規(guī)模模不小于于10萬單位或或今后最最大生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)模的的1/10。第二步：：四條溶出出曲線與與原研制制劑（或或公布出出來）一一致。如如不一致致，根據(jù)據(jù)不一致致的pH值，有針針對性地地選取BE試驗(yàn)受試試者。（（故《日本橙皮皮書》中極個(gè)別別品種有有兩套““標(biāo)準(zhǔn)四四條溶出出曲線””）第三步：：上市后后的產(chǎn)品品抽查采采用多條條溶出曲曲線評價(jià)價(jià)?！具@樣就起起到了事事半功倍倍、一針針見血的的監(jiān)管功功效】“第三條條規(guī)定””所帶來來的震撼撼力！嚴(yán)格控制制生產(chǎn)工工藝，每每批生產(chǎn)產(chǎn)樣品均均要保持持均一。。批間差異異評價(jià)：：均以繪繪制得到到的原研研制劑標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)曲線線為藍(lán)本本，最終終導(dǎo)致““質(zhì)量源源于設(shè)計(jì)計(jì)（簡稱稱QbD）”理念的形形成！該規(guī)定如如同“緊緊箍咒””，對企企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)提出了了更高、、更嚴(yán)謹(jǐn)謹(jǐn)?shù)囊笄?！因溶出曲曲線自該該樣品合合法誕生生之日起起，便開開始伴隨隨，其必必須保持持恒定性性與穩(wěn)定定性！（講述案案例）“撬動””了整個(gè)個(gè)日本制制藥行業(yè)業(yè)和相關(guān)關(guān)產(chǎn)業(yè)的的全面發(fā)發(fā)展!對固體制制劑溶出出度的深深入研究究和嚴(yán)格格要求猶如“四四兩撥千千斤”DrugNameDosageFormUSP

ApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarboseTablet

II(Paddle)

75

Water(deaerated)

900

10,20,30and45

01/12/2004

溶出度技技術(shù)應(yīng)用用（二））——(1)pKa值或其他他常數(shù)測測定，以以及藥物物成鹽形形式(2)原料藥在在各pH值溶出介介質(zhì)中的的溶解度度(3)粒徑分布布及比表表面積對對溶出度度的影響響（（應(yīng)應(yīng)注意的的是“粒粒徑并非非越小越越好”?。。?4)多晶型藥藥物（有有效晶型型及形狀狀）、各各晶型溶溶解性(5)原料藥直直接做溶溶出度試試驗(yàn)（考考察以上上各參數(shù)數(shù)）通通過溶溶出度試試驗(yàn)對以以上這些些有可能能影響到到生物利利用度的的特性予予以優(yōu)化化，以獲獲得更佳佳藥物特特性！對于原料料藥和輔輔料相關(guān)關(guān)性質(zhì)的的研究溶出度技技術(shù)應(yīng)用用（三））——通過對產(chǎn)產(chǎn)品溶出出曲線的的測定，，可以評評價(jià)出生生產(chǎn)工藝藝是否穩(wěn)穩(wěn)定；還還可通過過批間/批內(nèi)樣品品溶出曲曲線的比比較，辨辨明內(nèi)在在質(zhì)量是是否發(fā)生生改變。。值得一提提的是：：在質(zhì)量量研究穩(wěn)穩(wěn)定性考考核中，，對于考考核各時(shí)時(shí)間點(diǎn)樣樣品內(nèi)在在品質(zhì)是是否有所所變化亦亦可通過過溶出曲曲線的測測定和比比較予以以知曉和和確證。?！?4號資料中中增加測測定6個(gè)月長期期試驗(yàn)與與加速試試驗(yàn)樣品品多條溶溶出曲線線測定、、起到““畫龍點(diǎn)點(diǎn)睛”之之效！對于生產(chǎn)產(chǎn)工藝穩(wěn)穩(wěn)定性、、批間/批內(nèi)以及及

穩(wěn)定定性考核核樣品內(nèi)內(nèi)在質(zhì)量量均一性性的評價(jià)價(jià)生物利用用度的不不同同一廠家家不同批批號間內(nèi)內(nèi)在品質(zhì)質(zhì)差異性性在胃腸道溶溶出的不同同溶出度試驗(yàn)驗(yàn)溶出度