心臟標(biāo)志物的臨床應(yīng)用課件

心臟標(biāo)志物的

臨床應(yīng)用心臟標(biāo)志物的

臨床應(yīng)用1心臟標(biāo)志物的概念與發(fā)展一、什么是心臟標(biāo)志物1.心臟標(biāo)志物通常是指一類或多項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)的綜合，用以反映心血管疾病過(guò)程的各個(gè)階段，而且能更敏感地早期發(fā)現(xiàn)疾病，用以反映心肌組織損傷、了解心臟功能并進(jìn)行心血管事件危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估及治療策略的選擇等。2.心臟標(biāo)志物正常情況下，主要或僅存在于心臟（心肌），在心臟或心血管異常情況下由心臟大量釋放心臟標(biāo)志物的概念與發(fā)展一、什么是心臟標(biāo)志物2心臟標(biāo)志物的分類一、主要反映心肌損傷的標(biāo)志物二、了解心臟功能的標(biāo)志物三、反映心血管炎癥的標(biāo)志物四、反映動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志物心臟標(biāo)志物的分類一、主要反映心肌損傷的標(biāo)志物3按臨床急性冠脈綜合征診治實(shí)踐分類一、早期標(biāo)志物（發(fā)病6小時(shí)以內(nèi)血中水平明顯升高的標(biāo)志物，如肌紅蛋白、高敏-C反應(yīng)蛋白等）二、確定標(biāo)志物（心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶）按臨床急性冠脈綜合征診治實(shí)踐分類4（一）反映心肌損傷的標(biāo)志物通常把心肌細(xì)胞損傷后因膜的完整性和通透性改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的大分子生物化學(xué)物質(zhì)溢出，且能在血循環(huán)中被檢出的這類大分子稱為心肌損傷標(biāo)志物。這些標(biāo)志物在正常情況下存在于心肌細(xì)胞中，MI發(fā)作后釋放入血，若在血中發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)水平升高則表明有心肌損傷存在。分類：1、CK及其同工酶2、cTn3、Mb（一）反映心肌損傷的標(biāo)志物通常把心肌細(xì)胞損傷后因膜的完整性和5CK及其同工酶一、CK廣泛分布于全身，在骨骼肌含量最高，其次是心肌和腦。CK分為CK-BB（腦組織）,CK–MB和CK-MM（骨骼肌中，98-99%）。CK-MB占心肌總CK的15%-25%（剩余為CK-MM），為提高臨床敏感性并減少測(cè)定誤差，目前建議測(cè)定其質(zhì)量（CK-MBmass）。二、參考范圍：CK（10-170U/L）、CK-MB（0-23U/L）CK-MBmass＜5μg/L三、臨床意義：CK、CK-MB對(duì)于診斷AMI貢獻(xiàn)卓著，曾一度是世界上應(yīng)用最廣泛的心肌損傷指標(biāo)。但由于骨骼肌和心肌中都有，因此懷疑心肌損傷時(shí)CK-MB增高首先應(yīng)考慮排除骨骼肌損傷的可能性。四、急性心梗，血清CK活力明顯升高，發(fā)病4-6hCK升高，12-24h達(dá)高峰，升高幅度大，2-4天恢復(fù)正常。心肌梗死后CK最大值很少超過(guò)7000U/L，如果＞7000U/L提示伴有骨骼肌疾病。肌酸激酶（CK）對(duì)心肌缺血和心內(nèi)膜下心肌梗塞的診斷比其它酶靈敏。CK及其同工酶一、CK廣泛分布于全身，在骨骼肌含量最高，其次6cTn肌鈣蛋白復(fù)合體存在于橫紋肌胞質(zhì)的細(xì)肌絲中，分TnC、TnI和TNTcTn廣泛用于ACS早期確診、危險(xiǎn)分層、預(yù)后及治療檢測(cè)。AMI發(fā)作后，cTn4-10小時(shí)升高，12-48小時(shí)達(dá)到高峰，增高可持續(xù)7-10天（cTnI）或10-14天（cTnT）。特別有利于診斷遲到的MI和不穩(wěn)定型心絞痛和心肌炎的一過(guò)性損傷。一般認(rèn)為，檢測(cè)到cTn即表明可能存在心肌損傷、壞死，并建議將能夠達(dá)到CV≤10%的cTn最小檢測(cè)值作為臨床AMI的診斷界值。cTn肌鈣蛋白復(fù)合體存在于橫紋肌胞質(zhì)的細(xì)肌絲中，分TnC、T7Hs-cTn一、用高敏感方法能夠把目前傳統(tǒng)方法不能檢測(cè)到的cTn（如低至1pg/ml水平）檢出，稱之為hs-cTn。二、由于hs-cTn檢測(cè)方法更敏感，不僅能夠檢測(cè)到表觀健康人群血中cTn，而且可使心肌損傷包括AMI的診斷提早，但可能假陽(yáng)性也會(huì)增多。尤其是那些年長(zhǎng)、腎功能不全、充血性心力衰竭、腦栓塞、長(zhǎng)時(shí)間的耐力鍛煉、膿毒癥、心包炎和心肌炎、急性腦卒中等患者。這些情況下hs-cTn從心肌釋放并非由于冠脈阻塞，而是心衰、心肌炎、肺栓塞或慢性腎衰竭等情況。三、如hs-cTn變化≥20%，就認(rèn)為很可能是急性、進(jìn)行性的心肌損傷。若有心肌缺血的依據(jù)，則應(yīng)高度提示為心肌缺血損傷或AMI。四、cTn僅僅是一個(gè)生物標(biāo)志物，它的升高只能說(shuō)明相關(guān)疾病的發(fā)生，卻不能解釋疾病發(fā)生的原因，因此，需要了解正常正常情況、心肌損傷或壞死以及引起cTn升高的慢性疾病等情況下cTn從心肌釋放入血的方式與機(jī)制，才能做出正確的診斷和鑒別。Hs-cTn一、用高敏感方法能夠把目前傳統(tǒng)方法不能檢測(cè)到的c8肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（一）1.、對(duì)心肌損傷的診斷：在諸多診斷急性心肌梗死(AMI)的臨床生化指標(biāo)中，CK-MB（血清心肌酶）曾一度被認(rèn)為是診斷AMI的“金標(biāo)準(zhǔn)”，已廣泛應(yīng)用多年.隨著對(duì)心肌肌鈣蛋白(cTn)深入研究，無(wú)論是對(duì)心肌的特異性還是診斷敏感性，CK-MB的地位都受到了嚴(yán)重挑戰(zhàn).cTn被認(rèn)為是目前最好的確定標(biāo)志物，正逐步取代CK-MB成為AMI的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。無(wú)論是不穩(wěn)定心絞痛還是無(wú)Q波的心肌梗死，最初24小時(shí)的cTnT最具預(yù)后價(jià)值.對(duì)不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾患病人的隨訪發(fā)現(xiàn)，cTnT和運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)兩項(xiàng)都正常者，死亡或AMI的僅1%;若異常，死亡或AMI可達(dá)50%.對(duì)急性冠狀動(dòng)脈疾患(包括心肌梗死)病人的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，cTnT小于0.1μg/L的病人的死亡率僅4%，相比而言，大于0.1μg/L的病人的死亡率則大3倍，發(fā)生休克的百分率大3倍，發(fā)生充血性心功能衰竭的百分率也增加1倍.對(duì)cTnI的觀察研究得到了類似的結(jié)果.不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾患病人中，cTnI大于0.1μg/L的病人死亡率較cTnI小于0.1μg/L的病人的死亡率大3倍多.因此，任何急性冠狀動(dòng)脈疾患病人同時(shí)測(cè)得cTn增高，應(yīng)視為高危險(xiǎn)性。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（一）1.、對(duì)心肌損傷的診斷：在諸多診斷急9肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（二）2、AMI后溶栓治療的指示物：靜脈注入溶栓藥物是近年來(lái)常用的AMI治療方法，在治療后判斷是否出現(xiàn)再灌注也成為臨床醫(yī)生最關(guān)注的問(wèn)題之一.在出現(xiàn)再灌注時(shí)cTnT往往有雙峰變化:第1天由于梗塞開通后，血流進(jìn)入病變部位，將游離的cTnT沖洗入血液而出現(xiàn)第1個(gè)峰;在第4天可觀察到第2個(gè)較小的峰(主要來(lái)自cTn復(fù)合物中的cTnT).這兩個(gè)峰值的比率有助于判斷是否出現(xiàn)再灌注:如第1峰值大于第2峰值，即比值>1.0，往往說(shuō)明出現(xiàn)再灌注.早期冠狀動(dòng)脈再灌注的指示物CK-MB、肌紅蛋白(Mgb)、cTnT和cTnI在血栓治療成功后的早期動(dòng)力學(xué)比較研究表明，4種標(biāo)志物在溶栓后釋放的早期動(dòng)力學(xué)基本相似，但是cTnT和cTnI在90min的冠狀動(dòng)脈再灌注平均指數(shù)顯著大于CK-MB和Mgb。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（二）2、AMI后溶栓治療的指示物：靜脈注10肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（三）3、對(duì)圍手術(shù)期心肌梗死的診斷：冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后心肌梗死的診斷在心臟手術(shù)中有重要作用.cTn是圍手術(shù)期心肌梗死的敏感和特異的標(biāo)志物，能夠鑒別出沒(méi)有達(dá)到常規(guī)圍手術(shù)期心肌梗死判斷標(biāo)準(zhǔn)的微小的圍手術(shù)期心肌損傷。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（三）3、對(duì)圍手術(shù)期心肌梗死的診斷：冠狀11肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（四）4、對(duì)心肌炎的診斷：與CK活性相比，心肌炎時(shí)cTnT因其相對(duì)較高的血清檢測(cè)值和較長(zhǎng)的上升時(shí)間而具有較高的檢測(cè)敏感性，血清cTnT可作為急性心肌炎的診斷標(biāo)志物。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（四）4、對(duì)心肌炎的診斷：與CK活性相比，12肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（五）5、與腎功能衰竭的關(guān)系：缺血性心臟病是晚期腎病病人發(fā)病和死亡的主要原因之一，占總死亡率的大約40%;這些缺血性心臟病中的大約25%發(fā)展為AMI.因此，在晚期腎臟病病人的臨床治療中，心血管并發(fā)癥的診斷成為至關(guān)重要的問(wèn)題.在晚期腎臟病病人血清中，cTnT和cTnI的檢測(cè)值存在著差異。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（五）5、與腎功能衰竭的關(guān)系：缺血性心臟病13肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（六）6、與骨骼肌損傷的鑒別診斷：心肌和骨骼肌細(xì)胞關(guān)系密切。在胚胎期，這兩種肌肉的基因表達(dá)有多處相同之處，但在最終分化時(shí)表達(dá)出現(xiàn)不同.因此骨骼肌損傷病人中的心肌損傷標(biāo)志物檢測(cè)的特異性令人關(guān)注。由于第2代cTnT分析法已排除了分析法的交叉反應(yīng).因此，cTn可作為骨骼肌損傷病人的心肌損傷診斷時(shí)的較好的標(biāo)志物。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（六）6、與骨骼肌損傷的鑒別診斷：心肌和14肌鈣蛋白升高就代表心梗嗎？2012年的全球心梗統(tǒng)一定義更進(jìn)一步對(duì)肌鈣蛋白升高的臨床意義做了說(shuō)明。肌鈣蛋白升高僅能代表心肌細(xì)胞損傷，而由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起急性閉塞導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧最終壞死，僅僅是心肌細(xì)胞損傷的眾多原因之一。該版心梗統(tǒng)一定義列舉了20余種可以引起心肌細(xì)胞損傷的病因（見表1）

肌鈣蛋白升高就代表心梗嗎？15Mb（肌紅蛋白）一、Mb存在于占橫紋肌（骨骼肌和心?。淮嬖谟谄交〉绕渌M織。心肌中的Mb約為23.6mg/g心臟濕重組織。雖然Mb的心肌特異性不高，但由于其在診斷心肌損傷時(shí)具有高度的臨床敏感性，成為目前公認(rèn)的診斷心肌損傷的早期生物標(biāo)志物。二、參考范圍：＜70μg/LMb（肌紅蛋白）一、Mb存在于占橫紋?。ü趋兰『托募。?，不存16Mb（肌紅蛋白）三、臨床意義：疑有心肌損傷而Mb未增高特別有助于排除AMI的診斷。Mb的半衰期短，有助于觀察AMI病程中有無(wú)再梗死發(fā)生以及梗死有無(wú)擴(kuò)展。Mb也可在AMI后的溶栓治療中作為評(píng)價(jià)有否再灌注時(shí)較敏感而準(zhǔn)確的指標(biāo)。Mb（肌紅蛋白）三、臨床意義：疑有心肌損傷而Mb未增高特別有17心肌損傷標(biāo)志物近期共識(shí)一、cTn取代CK-MB成為檢出心肌損傷的首選標(biāo)準(zhǔn)。二、臨床檢驗(yàn)中只需開展一項(xiàng)cTn測(cè)定。三、放棄所謂的心肌酶學(xué)測(cè)定，即不再將LD、AST和HBDH用于診斷ACS。如果因某些原因暫不開展cTn測(cè)定，可以保留CK和CK-MB測(cè)定以診斷ACS，但建議使用CK-MB質(zhì)量測(cè)定法。四、Mb列為常規(guī)早期心臟標(biāo)志物。由于其特異性不高，主要用于早期除外AMI診斷。五、如果患者已有典型的AMI的ECG變化，應(yīng)立即按照AMI處理。對(duì)這些患者進(jìn)行心臟標(biāo)志物的檢查有助于進(jìn)一步確診AMI的診斷，判斷梗死部位的大小，檢查有無(wú)并發(fā)癥如再梗死或者梗死擴(kuò)展。六、對(duì)那些發(fā)病6小時(shí)后的就診患者，不需要檢測(cè)早期標(biāo)志物如Mb。此時(shí)只需測(cè)定確定標(biāo)志物如cTn。心肌損傷標(biāo)志物近期共識(shí)一、cTn取代CK-MB成為檢出心肌損18（二）反應(yīng)心力衰竭的標(biāo)志物NPs是心肌細(xì)胞產(chǎn)生的一類心血管肽類激素，其主要功能是增加尿/鈉排泄，降低血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)引起的血管收縮及血壓升高。NPs主要有三種：①A型利鈉肽（ANP）；②B型利鈉肽（BNP）；③C型利鈉肽（CNP）當(dāng)前可用于診斷HF的是檢查兩種利鈉肽：BNP和NT-proBNP。BNP在體外保存穩(wěn)定性較差（室溫或4℃約4小時(shí)），NT-proBNP在體外較穩(wěn)定。參考范圍：BNP＜100ng/L（＜70歲）NT-proBNP＜125ng/L（＜70歲）（二）反應(yīng)心力衰竭的標(biāo)志物NPs是心肌細(xì)胞產(chǎn)生的一類心血管肽19BNP作為心衰定量標(biāo)志物，不僅反映左室收縮功能障礙，也反映左室舒張功能障礙、瓣膜功能障礙和右室功能障礙情況。在急性呼吸困難患者中有30-40%存在急診醫(yī)生難以確診而影響預(yù)后，以BNP100pg/ml作為臨界值的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到90%，可以減少74%的臨床不確定性；而BNP超過(guò)400pg/ml提示患者存在心力衰竭（HeartFailure，簡(jiǎn)稱HF）的可能性達(dá)95%。而BNP在100-400pg/ml時(shí)可能由肺部疾病、右心衰、肺栓塞等情況引起。BNP作為心衰定量標(biāo)志物，不僅反映左室收縮功能障礙，也反映左20心臟收到牽引力后，BNP就開始由心肌細(xì)胞合成，但是并不是直接合成BNP，而是先合成pro-BNP（可以翻譯成前腦鈉肽或者腦鈉肽原），pro-BNP具有108個(gè)氨基酸，在血液中會(huì)分解，產(chǎn)生BNP，分解下來(lái)的片段是其N端的76個(gè)氨基酸，這76個(gè)氨基酸就是NT-proBNP，也就是經(jīng)常檢測(cè)的那個(gè)指標(biāo)，剩下的32個(gè)氨基酸才叫BNP。沒(méi)有NT-BNP的概念，所謂的NT-BNP應(yīng)該是指NT-proBNP。有點(diǎn)類似于C肽與胰島素的關(guān)系。從這個(gè)角度上來(lái)講，都叫腦鈉肽不妥，腦鈉肽英文應(yīng)該叫rain（腦）natriuretic（利鈉或者鈉）peptide（肽），他應(yīng)該是指有活性的那32個(gè)氨基酸片段，應(yīng)該不包括NT-proBNP這76個(gè)氨基酸片段。心臟收到牽引力后，BNP就開始由心肌細(xì)胞合成，但是并不是直接21BNP和NT-pro-BNP的診斷價(jià)值

在2012年ESC心力衰竭指南中，對(duì)懷疑心衰的患者檢測(cè)BNP和NT-pro-BNP作為IIa級(jí)推薦，意義在于排除其他原因?qū)е碌暮粑щy，提供預(yù)后的信息。

排除心衰的閾值在急性心衰（慢性心衰急性失代償）與慢性心衰逐漸加重這兩類患者中是不同的。急性心衰時(shí)，理想的NT-pro-BNP切點(diǎn)是300pg/ml,BNP是100pg/ml，意味著小于該值心衰的可能性小，錯(cuò)估的可能性分別是0.015％和0.13％。曾有報(bào)道：急性心衰時(shí)MR-pro-ANP的切點(diǎn)是120pg/ml,與BNP和BT-pro-BNP價(jià)值相當(dāng)。

BNP和NT-pro-BNP的診斷價(jià)值在2012年ESC22非急性起病的情況下，ESC推薦的NT-pro-BNP切點(diǎn)是125pg/ml,BNP是35pg/ml，指出該值的敏感性和特異性較低。非急性起病的慢性心衰患者，心衰的診斷不依賴于BNP和NT-pro-BNP，兩者的檢測(cè)主要在急性心衰的診斷中具有較大參考價(jià)值，這兩個(gè)切點(diǎn)與正常值有重疊，尤其是老年患者，臨床應(yīng)用價(jià)值有限。

NT-pro-BNP水平受年齡的影響，以年齡分層劃分：50歲以下，理想的切點(diǎn)是450pg/ml；50-75歲900pg/ml；75歲以上1800pg/ml，大于該值，診斷急性心衰的可能性大。NT-pro-BNP小于300pg/ml，排除急性心衰。如果不依照年齡，以NT-pro-BNP大于2000pg/ml診斷急性心衰的可能性大。

總體而言BNP和NT-pro-BNP陰性預(yù)測(cè)率高，如果BNP和NT-pro-BNP在正常范圍，心源性的可能性小，應(yīng)更多考慮非心源性的因素非急性起病的情況下，ESC推薦的NT-pro-BNP切點(diǎn)是123BNP和NT-pro-BNP升高見于很多心血管疾病，包括：心肌病變：收縮性心力衰竭和舒張性心衰，心肌肥厚，心肌纖維化或疤痕，心肌侵潤(rùn)性病變等；心臟瓣膜病變：二尖瓣狹窄或返流，主動(dòng)脈瓣狹窄或返流，三尖瓣返流，肺動(dòng)脈瓣狹窄；心腔大小：心室擴(kuò)大，心房擴(kuò)大；充盈壓增大：心房，心室，肺血管；缺血性心臟?。汗跔顒?dòng)脈缺血；心律失常：心房纖顫或房撲；心包疾病：心包積液或填塞，縮窄性心包炎；先心?。盒那粌?nèi)異常通道，狹窄性病變等。

BNP和NT-pro-BNP升高也見于一些非心血管疾病，例如：急性呼吸窘迫綜合征、睡眠呼吸暫停綜合癥，貧血、敗血癥、燒傷、卒中和腎功能異常，休克等。腎功能異常eGFR＞60ml/min/1.73m2時(shí)，BNP的切點(diǎn)是200pg/ml,NT-pro-BNP不考慮年齡是1200pg/ml。BNP和NT-pro-BNP升高見于很多心血管疾病，包括24幾種新的反應(yīng)心衰的標(biāo)志物一、腎上腺髓質(zhì)素（ADM）和腎上腺髓質(zhì)中段肽（MR-proADM）:腎上腺髓質(zhì)具有強(qiáng)有力的擴(kuò)血管作用，并有正性肌力和排鈉利尿的作用。ADM半衰期22分鐘，且臨床測(cè)定受技術(shù)的限制而較少采用。MR-proADM是腎上腺髓質(zhì)前體的另一部分，無(wú)活性，在循環(huán)中和體外更穩(wěn)定，室溫下至少72小時(shí)保持穩(wěn)定，是ADM的可靠替代指標(biāo)。HF時(shí)ADM和MR-proADM血清濃度升高，并和HF程度呈正比。幾種新的反應(yīng)心衰的標(biāo)志物一、腎上腺髓質(zhì)素（ADM）和腎上腺髓25幾種新的反應(yīng)心衰的標(biāo)志物二、可溶性ST2：是白介素-1受體家族成員之一，有跨膜ST2和可溶性ST2兩種，白介素-33是ST2L的功能配體。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)ST2水平升高和BNP、NT-proBNP一樣，可以反映心臟負(fù)荷。ST2的預(yù)測(cè)價(jià)值不受年齡、腎功能損害和體重指數(shù)的影響，而BNP、NT-proBNP的檢測(cè)通常受到這些因素的影響，因此，ST2的測(cè)定結(jié)合BNP或NT-proBNP的測(cè)定可以更好的提高HF預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。但ST2水平也在炎性或免疫性疾病中升高，因此，臨床應(yīng)用時(shí)需考慮這些疾病的影響。幾種新的反應(yīng)心衰的標(biāo)志物二、可溶性ST2：是白介素-1受體家26（三）反應(yīng)心血管炎癥的標(biāo)志物CRP：CRP是由肝細(xì)胞合成，含5個(gè)多肽鏈亞單位，非共價(jià)地結(jié)合為盤形多聚體。大量研究表明，CRP和冠心病發(fā)病密切相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化的血栓形成除了是脂肪堆積的過(guò)程外，也是一個(gè)慢性炎癥過(guò)程，而CRP是動(dòng)脈粥樣化血栓形成疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物。由于健康人體內(nèi)的CRP水平通常＜3mg/L，因此一定要使用高敏感的方法檢測(cè)，即檢測(cè)方法應(yīng)具有能檢測(cè)到≤0.3mg/L的CRP的能力。（三）反應(yīng)心血管炎癥的標(biāo)志物CRP：CRP是由肝細(xì)胞合成，含27Hs-CRP的參考范圍因性別不同而異。分析結(jié)果時(shí)要注意考慮的因素包括：人群（種族）、性別和年齡等生理性差別和生活習(xí)慣引起的差異。檢測(cè)應(yīng)進(jìn)行兩次（最好間隔兩周），取平均值作為觀測(cè)的基礎(chǔ)。臨床意義：一般認(rèn)為，用于心血管疾病危險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，hs-CRP＜1.0mg/L為低危險(xiǎn)性；1.0-3.0mg/L為中度危險(xiǎn)性，＞3.0mg/L為高度危險(xiǎn)性。如果hs-CRP＞10mg/L，表明可能存在其他感染，應(yīng)在感染得到控制以后重新采集標(biāo)本檢測(cè)。Hs-CRP的參考范圍因性別不同而異。分析結(jié)果時(shí)要注意考慮的28（四）反映動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志物髓過(guò)氧化物酶（MPO）、CD40配體、妊娠相關(guān)血漿蛋白A等在了解早期心肌缺血和ACS危險(xiǎn)性分類特別是反映動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定方面也顯示較好的應(yīng)用前景。但由于檢測(cè)方法在臨床實(shí)際應(yīng)用上還存在一些有待解決的問(wèn)題，這些心臟標(biāo)志物還未能在臨床得到大規(guī)模的應(yīng)用。（四）反映動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志物髓過(guò)氧化物酶（MPO）、29一、髓過(guò)氧化物酶：MPO與心血管疾病之間存在著密切的聯(lián)系，作為一種炎癥特別是反應(yīng)動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定標(biāo)志物，在心血管疾病的診斷和危險(xiǎn)評(píng)估中有重要意義。二、基體金屬蛋白酶-9：MMP-9濃度的增加與斑塊中炎癥有關(guān)，總量可能與冠心病的程度有關(guān)。在急性心臟損傷后一定程度上MMP產(chǎn)物可能對(duì)于部分的修復(fù)過(guò)程是必須的，MMP-9的濃度有助于評(píng)價(jià)心臟的重建。三、可溶性CD-40配體：它的濃度可以鑒別出患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，也是心臟局部缺血及ACS時(shí)斑塊不穩(wěn)定的有用標(biāo)志物。一、髓過(guò)氧化物酶：MPO與心血管疾病之間存在著密切的聯(lián)系，作30心臟標(biāo)志物的

臨床應(yīng)用心臟標(biāo)志物的

臨床應(yīng)用31心臟標(biāo)志物的概念與發(fā)展一、什么是心臟標(biāo)志物1.心臟標(biāo)志物通常是指一類或多項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)的綜合，用以反映心血管疾病過(guò)程的各個(gè)階段，而且能更敏感地早期發(fā)現(xiàn)疾病，用以反映心肌組織損傷、了解心臟功能并進(jìn)行心血管事件危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估及治療策略的選擇等。2.心臟標(biāo)志物正常情況下，主要或僅存在于心臟（心?。?，在心臟或心血管異常情況下由心臟大量釋放心臟標(biāo)志物的概念與發(fā)展一、什么是心臟標(biāo)志物32心臟標(biāo)志物的分類一、主要反映心肌損傷的標(biāo)志物二、了解心臟功能的標(biāo)志物三、反映心血管炎癥的標(biāo)志物四、反映動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志物心臟標(biāo)志物的分類一、主要反映心肌損傷的標(biāo)志物33按臨床急性冠脈綜合征診治實(shí)踐分類一、早期標(biāo)志物（發(fā)病6小時(shí)以內(nèi)血中水平明顯升高的標(biāo)志物，如肌紅蛋白、高敏-C反應(yīng)蛋白等）二、確定標(biāo)志物（心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶）按臨床急性冠脈綜合征診治實(shí)踐分類34（一）反映心肌損傷的標(biāo)志物通常把心肌細(xì)胞損傷后因膜的完整性和通透性改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的大分子生物化學(xué)物質(zhì)溢出，且能在血循環(huán)中被檢出的這類大分子稱為心肌損傷標(biāo)志物。這些標(biāo)志物在正常情況下存在于心肌細(xì)胞中，MI發(fā)作后釋放入血，若在血中發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)水平升高則表明有心肌損傷存在。分類：1、CK及其同工酶2、cTn3、Mb（一）反映心肌損傷的標(biāo)志物通常把心肌細(xì)胞損傷后因膜的完整性和35CK及其同工酶一、CK廣泛分布于全身，在骨骼肌含量最高，其次是心肌和腦。CK分為CK-BB（腦組織）,CK–MB和CK-MM（骨骼肌中，98-99%）。CK-MB占心肌總CK的15%-25%（剩余為CK-MM），為提高臨床敏感性并減少測(cè)定誤差，目前建議測(cè)定其質(zhì)量（CK-MBmass）。二、參考范圍：CK（10-170U/L）、CK-MB（0-23U/L）CK-MBmass＜5μg/L三、臨床意義：CK、CK-MB對(duì)于診斷AMI貢獻(xiàn)卓著，曾一度是世界上應(yīng)用最廣泛的心肌損傷指標(biāo)。但由于骨骼肌和心肌中都有，因此懷疑心肌損傷時(shí)CK-MB增高首先應(yīng)考慮排除骨骼肌損傷的可能性。四、急性心梗，血清CK活力明顯升高，發(fā)病4-6hCK升高，12-24h達(dá)高峰，升高幅度大，2-4天恢復(fù)正常。心肌梗死后CK最大值很少超過(guò)7000U/L，如果＞7000U/L提示伴有骨骼肌疾病。肌酸激酶（CK）對(duì)心肌缺血和心內(nèi)膜下心肌梗塞的診斷比其它酶靈敏。CK及其同工酶一、CK廣泛分布于全身，在骨骼肌含量最高，其次36cTn肌鈣蛋白復(fù)合體存在于橫紋肌胞質(zhì)的細(xì)肌絲中，分TnC、TnI和TNTcTn廣泛用于ACS早期確診、危險(xiǎn)分層、預(yù)后及治療檢測(cè)。AMI發(fā)作后，cTn4-10小時(shí)升高，12-48小時(shí)達(dá)到高峰，增高可持續(xù)7-10天（cTnI）或10-14天（cTnT）。特別有利于診斷遲到的MI和不穩(wěn)定型心絞痛和心肌炎的一過(guò)性損傷。一般認(rèn)為，檢測(cè)到cTn即表明可能存在心肌損傷、壞死，并建議將能夠達(dá)到CV≤10%的cTn最小檢測(cè)值作為臨床AMI的診斷界值。cTn肌鈣蛋白復(fù)合體存在于橫紋肌胞質(zhì)的細(xì)肌絲中，分TnC、T37Hs-cTn一、用高敏感方法能夠把目前傳統(tǒng)方法不能檢測(cè)到的cTn（如低至1pg/ml水平）檢出，稱之為hs-cTn。二、由于hs-cTn檢測(cè)方法更敏感，不僅能夠檢測(cè)到表觀健康人群血中cTn，而且可使心肌損傷包括AMI的診斷提早，但可能假陽(yáng)性也會(huì)增多。尤其是那些年長(zhǎng)、腎功能不全、充血性心力衰竭、腦栓塞、長(zhǎng)時(shí)間的耐力鍛煉、膿毒癥、心包炎和心肌炎、急性腦卒中等患者。這些情況下hs-cTn從心肌釋放并非由于冠脈阻塞，而是心衰、心肌炎、肺栓塞或慢性腎衰竭等情況。三、如hs-cTn變化≥20%，就認(rèn)為很可能是急性、進(jìn)行性的心肌損傷。若有心肌缺血的依據(jù)，則應(yīng)高度提示為心肌缺血損傷或AMI。四、cTn僅僅是一個(gè)生物標(biāo)志物，它的升高只能說(shuō)明相關(guān)疾病的發(fā)生，卻不能解釋疾病發(fā)生的原因，因此，需要了解正常正常情況、心肌損傷或壞死以及引起cTn升高的慢性疾病等情況下cTn從心肌釋放入血的方式與機(jī)制，才能做出正確的診斷和鑒別。Hs-cTn一、用高敏感方法能夠把目前傳統(tǒng)方法不能檢測(cè)到的c38肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（一）1.、對(duì)心肌損傷的診斷：在諸多診斷急性心肌梗死(AMI)的臨床生化指標(biāo)中，CK-MB（血清心肌酶）曾一度被認(rèn)為是診斷AMI的“金標(biāo)準(zhǔn)”，已廣泛應(yīng)用多年.隨著對(duì)心肌肌鈣蛋白(cTn)深入研究，無(wú)論是對(duì)心肌的特異性還是診斷敏感性，CK-MB的地位都受到了嚴(yán)重挑戰(zhàn).cTn被認(rèn)為是目前最好的確定標(biāo)志物，正逐步取代CK-MB成為AMI的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。無(wú)論是不穩(wěn)定心絞痛還是無(wú)Q波的心肌梗死，最初24小時(shí)的cTnT最具預(yù)后價(jià)值.對(duì)不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾患病人的隨訪發(fā)現(xiàn)，cTnT和運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)兩項(xiàng)都正常者，死亡或AMI的僅1%;若異常，死亡或AMI可達(dá)50%.對(duì)急性冠狀動(dòng)脈疾患(包括心肌梗死)病人的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，cTnT小于0.1μg/L的病人的死亡率僅4%，相比而言，大于0.1μg/L的病人的死亡率則大3倍，發(fā)生休克的百分率大3倍，發(fā)生充血性心功能衰竭的百分率也增加1倍.對(duì)cTnI的觀察研究得到了類似的結(jié)果.不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾患病人中，cTnI大于0.1μg/L的病人死亡率較cTnI小于0.1μg/L的病人的死亡率大3倍多.因此，任何急性冠狀動(dòng)脈疾患病人同時(shí)測(cè)得cTn增高，應(yīng)視為高危險(xiǎn)性。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（一）1.、對(duì)心肌損傷的診斷：在諸多診斷急39肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（二）2、AMI后溶栓治療的指示物：靜脈注入溶栓藥物是近年來(lái)常用的AMI治療方法，在治療后判斷是否出現(xiàn)再灌注也成為臨床醫(yī)生最關(guān)注的問(wèn)題之一.在出現(xiàn)再灌注時(shí)cTnT往往有雙峰變化:第1天由于梗塞開通后，血流進(jìn)入病變部位，將游離的cTnT沖洗入血液而出現(xiàn)第1個(gè)峰;在第4天可觀察到第2個(gè)較小的峰(主要來(lái)自cTn復(fù)合物中的cTnT).這兩個(gè)峰值的比率有助于判斷是否出現(xiàn)再灌注:如第1峰值大于第2峰值，即比值>1.0，往往說(shuō)明出現(xiàn)再灌注.早期冠狀動(dòng)脈再灌注的指示物CK-MB、肌紅蛋白(Mgb)、cTnT和cTnI在血栓治療成功后的早期動(dòng)力學(xué)比較研究表明，4種標(biāo)志物在溶栓后釋放的早期動(dòng)力學(xué)基本相似，但是cTnT和cTnI在90min的冠狀動(dòng)脈再灌注平均指數(shù)顯著大于CK-MB和Mgb。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（二）2、AMI后溶栓治療的指示物：靜脈注40肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（三）3、對(duì)圍手術(shù)期心肌梗死的診斷：冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后心肌梗死的診斷在心臟手術(shù)中有重要作用.cTn是圍手術(shù)期心肌梗死的敏感和特異的標(biāo)志物，能夠鑒別出沒(méi)有達(dá)到常規(guī)圍手術(shù)期心肌梗死判斷標(biāo)準(zhǔn)的微小的圍手術(shù)期心肌損傷。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（三）3、對(duì)圍手術(shù)期心肌梗死的診斷：冠狀41肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（四）4、對(duì)心肌炎的診斷：與CK活性相比，心肌炎時(shí)cTnT因其相對(duì)較高的血清檢測(cè)值和較長(zhǎng)的上升時(shí)間而具有較高的檢測(cè)敏感性，血清cTnT可作為急性心肌炎的診斷標(biāo)志物。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（四）4、對(duì)心肌炎的診斷：與CK活性相比，42肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（五）5、與腎功能衰竭的關(guān)系：缺血性心臟病是晚期腎病病人發(fā)病和死亡的主要原因之一，占總死亡率的大約40%;這些缺血性心臟病中的大約25%發(fā)展為AMI.因此，在晚期腎臟病病人的臨床治療中，心血管并發(fā)癥的診斷成為至關(guān)重要的問(wèn)題.在晚期腎臟病病人血清中，cTnT和cTnI的檢測(cè)值存在著差異。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（五）5、與腎功能衰竭的關(guān)系：缺血性心臟病43肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（六）6、與骨骼肌損傷的鑒別診斷：心肌和骨骼肌細(xì)胞關(guān)系密切。在胚胎期，這兩種肌肉的基因表達(dá)有多處相同之處，但在最終分化時(shí)表達(dá)出現(xiàn)不同.因此骨骼肌損傷病人中的心肌損傷標(biāo)志物檢測(cè)的特異性令人關(guān)注。由于第2代cTnT分析法已排除了分析法的交叉反應(yīng).因此，cTn可作為骨骼肌損傷病人的心肌損傷診斷時(shí)的較好的標(biāo)志物。肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用（六）6、與骨骼肌損傷的鑒別診斷：心肌和44肌鈣蛋白升高就代表心梗嗎？2012年的全球心梗統(tǒng)一定義更進(jìn)一步對(duì)肌鈣蛋白升高的臨床意義做了說(shuō)明。肌鈣蛋白升高僅能代表心肌細(xì)胞損傷，而由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起急性閉塞導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧最終壞死，僅僅是心肌細(xì)胞損傷的眾多原因之一。該版心梗統(tǒng)一定義列舉了20余種可以引起心肌細(xì)胞損傷的病因（見表1）

肌鈣蛋白升高就代表心梗嗎？45Mb（肌紅蛋白）一、Mb存在于占橫紋?。ü趋兰『托募。?，不存在于平滑肌等其他組織。心肌中的Mb約為23.6mg/g心臟濕重組織。雖然Mb的心肌特異性不高，但由于其在診斷心肌損傷時(shí)具有高度的臨床敏感性，成為目前公認(rèn)的診斷心肌損傷的早期生物標(biāo)志物。二、參考范圍：＜70μg/LMb（肌紅蛋白）一、Mb存在于占橫紋?。ü趋兰『托募。?，不存46Mb（肌紅蛋白）三、臨床意義：疑有心肌損傷而Mb未增高特別有助于排除AMI的診斷。Mb的半衰期短，有助于觀察AMI病程中有無(wú)再梗死發(fā)生以及梗死有無(wú)擴(kuò)展。Mb也可在AMI后的溶栓治療中作為評(píng)價(jià)有否再灌注時(shí)較敏感而準(zhǔn)確的指標(biāo)。Mb（肌紅蛋白）三、臨床意義：疑有心肌損傷而Mb未增高特別有47心肌損傷標(biāo)志物近期共識(shí)一、cTn取代CK-MB成為檢出心肌損傷的首選標(biāo)準(zhǔn)。二、臨床檢驗(yàn)中只需開展一項(xiàng)cTn測(cè)定。三、放棄所謂的心肌酶學(xué)測(cè)定，即不再將LD、AST和HBDH用于診斷ACS。如果因某些原因暫不開展cTn測(cè)定，可以保留CK和CK-MB測(cè)定以診斷ACS，但建議使用CK-MB質(zhì)量測(cè)定法。四、Mb列為常規(guī)早期心臟標(biāo)志物。由于其特異性不高，主要用于早期除外AMI診斷。五、如果患者已有典型的AMI的ECG變化，應(yīng)立即按照AMI處理。對(duì)這些患者進(jìn)行心臟標(biāo)志物的檢查有助于進(jìn)一步確診AMI的診斷，判斷梗死部位的大小，檢查有無(wú)并發(fā)癥如再梗死或者梗死擴(kuò)展。六、對(duì)那些發(fā)病6小時(shí)后的就診患者，不需要檢測(cè)早期標(biāo)志物如Mb。此時(shí)只需測(cè)定確定標(biāo)志物如cTn。心肌損傷標(biāo)志物近期共識(shí)一、cTn取代CK-MB成為檢出心肌損48（二）反應(yīng)心力衰竭的標(biāo)志物NPs是心肌細(xì)胞產(chǎn)生的一類心血管肽類激素，其主要功能是增加尿/鈉排泄，降低血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)引起的血管收縮及血壓升高。NPs主要有三種：①A型利鈉肽（ANP）；②B型利鈉肽（BNP）；③C型利鈉肽（CNP）當(dāng)前可用于診斷HF的是檢查兩種利鈉肽：BNP和NT-proBNP。BNP在體外保存穩(wěn)定性較差（室溫或4℃約4小時(shí)），NT-proBNP在體外較穩(wěn)定。參考范圍：BNP＜100ng/L（＜70歲）NT-proBNP＜125ng/L（＜70歲）（二）反應(yīng)心力衰竭的標(biāo)志物NPs是心肌細(xì)胞產(chǎn)生的一類心血管肽49BNP作為心衰定量標(biāo)志物，不僅反映左室收縮功能障礙，也反映左室舒張功能障礙、瓣膜功能障礙和右室功能障礙情況。在急性呼吸困難患者中有30-40%存在急診醫(yī)生難以確診而影響預(yù)后，以BNP100pg/ml作為臨界值的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到90%，可以減少74%的臨床不確定性；而BNP超過(guò)400pg/ml提示患者存在心力衰竭（HeartFailure，簡(jiǎn)稱HF）的可能性達(dá)95%。而BNP在100-400pg/ml時(shí)可能由肺部疾病、右心衰、肺栓塞等情況引起。BNP作為心衰定量標(biāo)志物，不僅反映左室收縮功能障礙，也反映左50心臟收到牽引力后，BNP就開始由心肌細(xì)胞合成，但是并不是直接合成BNP，而是先合成pro-BNP（可以翻譯成前腦鈉肽或者腦鈉肽原），pro-BNP具有108個(gè)氨基酸，在血液中會(huì)分解，產(chǎn)生BNP，分解下來(lái)的片段是其N端的76個(gè)氨基酸，這76個(gè)氨基酸就是NT-proBNP，也就是經(jīng)常檢測(cè)的那個(gè)指標(biāo)，剩下的32個(gè)氨基酸才叫BNP。沒(méi)有NT-BNP的概念，所謂的NT-BNP應(yīng)該是指NT-proBNP。有點(diǎn)類似于C肽與胰島素的關(guān)系。從這個(gè)角度上來(lái)講，都叫腦鈉肽不妥，腦鈉肽英文應(yīng)該叫rain（腦）natriuretic（利鈉或者鈉）peptide（肽），他應(yīng)該是指有活性的那32個(gè)氨基酸片段，應(yīng)該不包括NT-proBNP這76個(gè)氨基酸片段。心臟收到牽引力后，BNP就開始由心肌細(xì)胞合成，但是并不是直接51BNP和NT-pro-BNP的診斷價(jià)值

在2012年ESC心力衰竭指南中，對(duì)懷疑心衰的患者檢測(cè)BNP和NT-pro-BNP作為IIa級(jí)推薦，意義在于排除其他原因?qū)е碌暮粑щy，提供預(yù)后的信息。

排除心衰的閾值在急性心衰（慢性心衰急性失代償）與慢性心衰逐漸加重這兩類患者中是不同的。急性心衰時(shí)，理想的NT-pro-BNP切點(diǎn)是300pg/ml,BNP是100pg/ml，意味著小于該值心衰的可能性小，錯(cuò)估的可能性分別是0.015％和0.13％。曾有報(bào)道：急性心衰時(shí)MR-pro-ANP的切點(diǎn)是120pg/ml,與BNP和BT-pro-BNP價(jià)值相當(dāng)。

BNP和NT-pro-BNP的診斷價(jià)值在2012年ESC52非急性起病的情況下，ESC推薦的NT-pro-BNP切點(diǎn)是125pg/ml,BNP是35pg/ml，指出該值的敏感性和特異性較低。非急性起病的慢性心衰患者，心衰的診斷不依賴于BNP和NT-pro-BNP，兩者的檢測(cè)主要在急性心衰的診斷中具有較大參考價(jià)值，這兩個(gè)切點(diǎn)與正常值有重疊，尤其是老年患者，臨床應(yīng)用價(jià)值有限。

NT-pro-BNP水平受年齡的影響，以年齡分層劃分：50歲以下，理想的切點(diǎn)是450pg/ml；50-75歲900pg/ml；75歲以上1800pg/ml，大于該值，診斷急性心衰的可能性大。NT-pro-BNP小于300pg/ml，排除急性心衰。如果不依照年齡，以NT-pro-BNP大于2000pg/ml診斷急性心衰的可能性大。

總體而言BNP和NT-pro-BNP陰性預(yù)測(cè)率高，如果BNP和NT-pro-BNP在正常范圍，心源性的可能性小，應(yīng)更多考慮非心源性的因素非急性起病的情況下，ESC推薦的NT-pro-BNP切點(diǎn)是153BNP和NT-pro-BNP升高見于很多心血管疾病，包括：心肌病變：收縮性心力衰竭和舒張性心衰，心肌肥厚，心肌纖維化或疤痕，心肌侵潤(rùn)性病變等；心臟瓣膜病變：二尖瓣狹窄或返流，主動(dòng)脈瓣狹窄或返流，三尖瓣返流，肺動(dòng)脈瓣狹窄；心腔大?。盒氖覕U(kuò)大，心房擴(kuò)大；充盈壓增大：心房，心室，肺