影響納米粒藥動學(xué)、體內(nèi)分布和腫瘤滲透率的因素

影響納米粒藥動學(xué)、體內(nèi)分布和腫瘤滲透率的因素［摘要］將載藥納米粒遞送至腫瘤部位主要有三個過程：①避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)清除和腎臟過濾，在體液中長循環(huán);②通過腫瘤部位擴大的血管內(nèi)皮間隙進入致密的腫瘤基質(zhì)，最終到達腫瘤細胞；③維持在腫瘤部位的有效滯留時間，并釋放所載藥物從而發(fā)揮治療效果。在遞送的過程中，會受到多重因素的影響，RES與納米載體的相互作用以及納米粒子的物理化學(xué)性質(zhì)、材料、腫瘤和患者的特點均對遞送效率和治療效果發(fā)揮很大的影響。本文對納米粒的理化性質(zhì)和生物因素如何影響遞送納米粒至腫瘤部位的過程做了較為全面的闡述，并討論了如何提高遞送治療效率以期達到最佳的治療效果。最后，對納米粒在腫瘤治療中的應(yīng)用前景及發(fā)展方向進行了展望。［關(guān)鍵詞］納米遞藥系統(tǒng)腫瘤基質(zhì)體內(nèi)分布藥物釋放［ABSTRACT］Therearethreemajorphasesinnanoparticledrugdelivery:①nanoparticlesmustevadeclearancebyrenalfiltrationandthereticuloendothelialsystem;②extravasatethroughtheenlargedendothelialgapsintumors,penetratethroughdensestromainthetumormicroenvironmenttoreachthetumorcells；③remaininthetumortissueforaprolongedperiodoftime,andfinallyreleasetheactiveagenttoinducepharmacologicaleffect.Ofcourse，nanoparticledrugdeliverytothetumorisimpactedbymultiplefactors：interactbetweenRESandnanoparticlesandthephysicochemicalpropertiesofnanoparticles,composition,tumorbiologyandpatientcharacteristicsaffectthepharmacokinetics,biodistribution,intratumoralpenetrationandtumorbioavailability.Thisreviewprovidesacomprehensivesummaryofhowthesenanoparticleandbiologicalfactorsimpactnanoparticledeliverytotumors,withdiscussiononhowthetumormicroenvironmentcanbeadjustedandhowpatientscanbestratifiedbyimagingmethodstoreceivethemaximalbenefitofnanomedicine.Perspectivesandfuturedirectionsarealsoprovided.［Keywords］Nano-drugdeliversystem,tumorstroma,vivobiodistribution,drugrelease.作為一種新型的藥物遞送系統(tǒng)，納米粒(nanoparticles)可以提高難溶性藥物的生物利用度，提高治療效果，降低不良反應(yīng)，并且可以提高病人的順應(yīng)性，因而被廣泛應(yīng)用于藥學(xué)的各個領(lǐng)域的研究中。常見的納米藥物載體有脂質(zhì)體、聚合納米粒、樹枝狀高分子、膠束等。納米粒包載藥物后具有長循環(huán)的作用，增加藥物與病變部位的接觸，提高療效［1-］。納米粒遞送藥物至腫瘤一般有三個階段：首先，納米粒在體內(nèi)循環(huán)，部分被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬；其次，持續(xù)的向腫瘤部位滲透并釋放藥物；最后，藥物成分與靶細胞作用，發(fā)揮治療效果。本文綜述了影響納米粒載藥系統(tǒng)在體內(nèi)的藥動學(xué)及體內(nèi)分布等方面的因素。納米載體在血液中循環(huán)及與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的作相互用在納米載體遞送藥物的第一階段，其首先進入體液循環(huán)，并與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(主要是指肝、脾和骨髓的巨噬細胞系統(tǒng))相互作用。在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對納米粒的攝取中，主要是肝、脾的巨噬細胞對納米粒發(fā)揮吞噬作用。納米粒在體循環(huán)的過程中，其表面往往吸附一些可識別的調(diào)理素(主要是血清蛋白)，從而被吞噬細胞吞噬［45］,進而減少納米粒在血液中的有效循環(huán)量。在納米粒表面連接PEG、調(diào)整粒徑的大以及改變電位等均會影響納米粒與RES的作用，減少被RES的攝取，延長納米粒在體內(nèi)的有效循環(huán)時間，可顯著提高藥物的治療效果。1.1減少RES對納米粒攝取的策略對納米粒表面進行化學(xué)修飾常用的修飾方法是將納米粒進行PEG化，從而在納米粒的表面形成一種非特異性的立體障礙，進而阻止血清蛋白與納米粒的結(jié)合，最終達到長循環(huán)的效果［6］。Sadzukoetal.［7］報道說PEG化的納米粒被RES所攝取的量可減少3倍多，同時在腫瘤部位的聚集量提高3倍，從而顯著提高治療效果。不同分子量的PEG修飾后的納米粒所達到的效果也會不同。Fangetal.［8］在納米粒表面分別修飾了2.5KDa和lOKDa兩種不同的PEG，體內(nèi)結(jié)果表明修飾了lOKDa的納米粒具有更好的效果。PEG在減少納米粒與RES作用的同時，過量的PEG也會增加了載體的不穩(wěn)定性。如一種常見的PEG化的粒子DSPE-PEG2000，當(dāng)其表面修飾的PEG超過8%時會使脂質(zhì)體降解。此外，PEG也會引起體內(nèi)的免疫和過敏反應(yīng)，特別是含有siRNA和pDNA等免疫刺激物時，更加明顯。盡管修飾PEG后能有所改善納米粒在體內(nèi)的藥動學(xué)特點和腫瘤部位的分布，但RES的清除作用依然發(fā)揮很大的作用，導(dǎo)致納米粒體內(nèi)的分布效果并不十分理想。Rodriguez及其同事通過給納米粒接上自身肽，使得巨噬細胞對納米粒的清除率大大降低，進而增加了納米粒在腫瘤組織的聚集量。自身肽是一種通過計算設(shè)計出的模擬人體細胞膜蛋白CD47（具有自我識別作用）的多肽，它可使納米粒躲避巨噬細胞的吞噬，從而增強載體的長循環(huán)效果。調(diào)整納米粒的粒徑、形態(tài)、電位在特定的形態(tài)下，粒徑的大小在很大程度上會影響納米粒與RES作用的效果。一般而言，粒徑越小，被RES清除的越少長循環(huán)效果越好，因為粒徑小的粒子其表面的PEG密度大，其躲避能力也越強。但粒徑過小也會起到不利的作用，如50nm以下容易被肝、腎細胞攝取。有文獻報道，直徑100nm左右的粒子能最大程度的規(guī)避RES的清除作用并充分利用腫瘤的EPR效應(yīng)（enhancedpermeabilityandretentioneffect）［9］。粒子的形態(tài)對納米粒在腫瘤部位的聚集和體內(nèi)循環(huán)時間也有很大的影響，一般情況下，球形納米粒更易被巨噬細胞所吞噬。BD.Discherandcoworkers［i0］分別制備了纖維狀和球狀的兩種膠束，體內(nèi)實驗表明纖維狀的膠束具有更好的長循環(huán)效果。粒子表面的靜電荷用Zeta電勢憶）表示，一般來說，負電《-10mv）粒子易被RES攝取，正電粒子（g>10mv）容易誘導(dǎo)血清蛋白的粘附，中性粒子（大于-10mv，小于+10mv）的長循環(huán)效果最好⑶。綜合以上來看粒徑約為100nm的表面親水的中性納米粒可以延長藥物在血液中的循環(huán)時間并且增大藥物在腫瘤部位的濃度。優(yōu)化構(gòu)建納米粒材料的組成成分納米粒在體循環(huán)過程中與血液中血漿蛋白的結(jié)合很大程度上取決于構(gòu)建納米粒材料的疏水性［11,12］。據(jù)Sempleetal.［13‘14］報道，大于C16的中性飽和脂質(zhì)體比C14同類脂質(zhì)體結(jié)合更多的血漿蛋白。Moghimietal.［15］也表明相比于不含膽固醇的脂質(zhì)體，含較多膽固醇的相同載體結(jié)合的蛋白會大幅減少，這是由于膽固醇的存在使得脂質(zhì)體雙分子層的剛性增加。據(jù)文獻報道，脂質(zhì)的存在與含量的多少也會影響納米載體在體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)，有實驗表明，材料中有脂質(zhì)的存在會延長脂質(zhì)體的半衰期［16,17］。這可能是由于高含量的脂質(zhì)會與RES競爭反應(yīng)從而減少了RES對納米粒的攝?。?8］。1.2降低RES的活力及個性化劑量的調(diào)整納米粒在體循環(huán)過程中大部分都是被RES所清除［3,19,20］。因此，設(shè)法降低RES的活力將會很大程度延長載體的長循環(huán)時間，從而提高納米粒在腫瘤部位的聚集量，最終達到較為理想的治療效果。然而，在延長納米粒長循環(huán)時間的同時也會帶來更多的副作用，這是因為雖然改善了載體的長循環(huán)效果，提高了藥物在腫瘤部位的聚集，但同時也增加了藥物與正常組織接觸的時間，因而對正常組織產(chǎn)生的損傷也更大。在治療過程中，我們一方面希望延長納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時間，另一方面又希望減少不良反應(yīng)。MarkJ.Ernsting.給出以下兩個方案：首先，根據(jù)不同患者RES的活力，個性化的調(diào)整給藥劑量，從而減少副作用；其次，鑒于納米粒與RES的雙向反應(yīng)［21］（即首次給予納米粒后，一方面載體會對RES的活力存在抑制作用，減少其對納米載體的清除；另一方面由于首次給藥對RES產(chǎn)生的抑制作用，會導(dǎo)致接下來多次給藥后，增加藥物在體內(nèi)的血藥濃度，甚至有可能達到中毒劑量引起不良發(fā)應(yīng)），在設(shè)置多劑量給藥方案時應(yīng)仔細計劃，例如，通過對患者進行測試發(fā)現(xiàn)，在第三次給予包載紫杉醇的納米粒后，體內(nèi)對其清除率是第一次給藥后的43%,此外，患者的皮膚也相繼出現(xiàn)一些毒性反應(yīng)［22］。納米粒從腫瘤血管中外滲及在腫瘤組織中的滯留一般通過靜脈將納米粒注入體內(nèi)，然后納米粒便隨血液一起進入體循環(huán)并到達腫瘤部位，利用EPR效應(yīng)，納米粒從腫瘤部位的血管中滲出，然后進一步滲入腫瘤組織。這是納米載體遞送藥物過程的第二階段。腫瘤血管的滲透性與納米粒的外滲正常組織部位的血液與組織之間隔著連續(xù)完整的血管壁，阻止了大分子和粗粒子的進入，避免了對組織的損傷作用［23］。然而與正常組織相比，腫瘤組織部位的血管更加致密、成熟度差、管腔較大以及具有很多雜亂的分支［24］。在早期的腫瘤研究中，研究者觀察到有蛋白質(zhì)等大分子從腫瘤組織中溢出的現(xiàn)象，表明腫瘤血管具有高滲透性［25，26］。人體和動物的腫瘤生物學(xué)研究已證明，這種選擇性的外滲作用有利于長循環(huán)的納米粒被動轉(zhuǎn)運入腫瘤組織。盡管基于腫瘤血管的獨特性，長循環(huán)的納米粒能顯著改善體內(nèi)的藥動學(xué)、體內(nèi)分布以及對臨床前動物模型的有效性和安全性，但與一般化學(xué)療法相比，其并不能提高大多數(shù)患者的總體存活時間［27］°Ernstingetal】28】.報道腫瘤細胞攝取納米粒以及納米粒釋放藥物發(fā)揮效用與腫瘤血管的密度呈線性相關(guān)。由于不同的患者，其腫瘤血管的特點不盡相同，在實際治療過程中因而會導(dǎo)致不同的治療結(jié)果。研究表明，僅那些腫瘤血管具有較高滲透性能的患者能通過納米載體遞藥獲得較好的療效。增強納米粒進入腫瘤的策略降低納米粒的粒徑研究表明納米粒的最佳粒徑為100nm左右，此粒徑范圍能較好的避免肝、脾、腎的清除作用。然而，對于滲透力不同的腫瘤而言，其藥物載體的最佳粒徑大小不盡相同。Cabraletal.［29］以荷高滲透性結(jié)腸癌小鼠為模型，分別給以30nm、50nm、70nm和100nm四種粒徑的載藥膠束，最后比較了它們在腫瘤部位的聚集以及療效。結(jié)果表明，腫瘤對以上四種納米粒的攝取量并無明顯區(qū)別。同樣的實驗方法給以荷低滲透性胰腺癌小鼠模型，卻有著不同的實驗結(jié)果，只有低于50nm的載藥膠束才能在穿透血管進入腫瘤，其中粒徑為30nm的膠束發(fā)揮最佳的治療效果。通過對腫瘤血管的影響達到對治療作用的調(diào)節(jié)腫瘤血管無序、扭曲和高滲透性的特點對納米粒在腫瘤組織部位的轉(zhuǎn)運起到很大的阻礙作用［30-32］。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤新生血管的主要驅(qū)動因子，因而限制VEGF的表達，就能阻礙血管內(nèi)皮細胞的分裂，從而減小血管管腔的直徑，達到增大血流灌注，提高小分子藥物的遞送能力的目的［33］。然而，減小腫瘤血管管腔，使血管趨于正?；?，對納米遞藥系統(tǒng)而言卻是不利的。Tanakaetal.［34］采用前列腺素類似物Beroprost降低腫瘤血管的血壓以增大腫瘤的EPR效應(yīng)。這是由于前列腺素能使血管舒張，降低腫瘤毛細血管壁的厚度，進而增加大分子的血管外滲率。Sekietal」35】表明硝酸甘油能維持腫瘤對PEG化鋅原卟啉保持較高的EPR效應(yīng)超過24小時。Kanoetal.［36］研究發(fā)現(xiàn)對患者預(yù)周細胞在腫瘤血管內(nèi)皮層的覆蓋率，進而增加納米粒的滲透率。此外，諸多對實體瘤的研究表明，放射治療也能有效的增加腫瘤血管的滲透性能，進而顯著增強載藥納米粒的遞送效果。Lietal」37］以O(shè)Ca-1卵巢癌為模型，分別給以原形紫杉醇和聚谷氨酸（PG）連接的紫杉醇先給予TGF-傳卬制劑，能有效的減少，然后再給予5-15Gy輻射，實驗結(jié)果表明，PG-TXL組的效果非常明顯，接受輻射后腫瘤血管的滲透率提高了26%,PG-TXL的腫瘤外滲提高了30%,而對于PTX組，卻并未發(fā)現(xiàn)相同的結(jié)果。納米粒滲入腫瘤以及在腫瘤部位釋放藥物高度的組織間隙壓、致密的腫瘤基質(zhì)以及納米粒與巨噬細胞、纖維細胞和腫瘤細胞的復(fù)雜反應(yīng)是納米載體進入腫瘤的另一個主要的障礙。腫瘤的生理因素對納米粒滲透率的影響腫瘤脈管系統(tǒng)的異常和異構(gòu)化與正常組織相比，腫瘤部位的血管具有高度的不規(guī)則性，包括異構(gòu)化的空間分布，不均等的灌注和滲透性能等特點。Yuanetal」38］制備了人腺癌轉(zhuǎn)移模型，并觀察了腫瘤血管的結(jié)構(gòu)特點以及熒光素PE標(biāo)記的PEG-DSPE在腫瘤部位的滲透行為。結(jié)果表明與正常組織相比，PE標(biāo)記的PEG-DSPE在腫瘤部位會有更多的聚集，但其主要分布在腫瘤的血管周邊，只有少量會深入腫瘤內(nèi)部。Leeatal.［39］用MicroSPECT成像系統(tǒng)觀察，比較了111In標(biāo)記的聚合膠束分別在MCF-7和MDA-MB-468腫瘤中的分布情況，最終得到與Yuanetal.的實驗類似的分布結(jié)果。以上兩個實驗均顯示納米粒大多被腫瘤的擴散邊緣所攝取，這表明納米粒滲入腫瘤的障礙主要來自于腫瘤邊緣部位的擴散.間質(zhì)液壓（IFP）從血管中滲出的納米粒依賴于間質(zhì)液的對流而進入腫瘤實質(zhì)。正常組織中，血管與胞間隙間存在著凈負壓降，使得間質(zhì)液流入胞間隙并最終進入淋巴導(dǎo)管，但在腫瘤部位，由于滲透率異?；?、淋巴液回流障礙、間質(zhì)纖維化、基質(zhì)纖維細胞的增殖而引起的間質(zhì)組織收縮以及腫瘤細胞的快速增殖而帶來的擠壓使得腫瘤部位的間質(zhì)液壓顯著升高I35,40】，最高能達到60mmHg［41,42］。較高的間質(zhì)液壓擾亂了正常的間質(zhì)液對流，從而導(dǎo)致大分子物質(zhì)包括納米載體難以進入腫瘤實質(zhì)。研究表明，增強的滲透率使得納米粒趨于分布在腫瘤外周部位，然而較高的間質(zhì)液壓阻礙了納米粒向腫瘤內(nèi)部進一步的滲入?；|(zhì)密度腫瘤細胞的四周圍繞著纖維細胞、免疫細胞、基膜和細胞外基質(zhì)，我們將其統(tǒng)稱為基質(zhì)，它是腫瘤實質(zhì)的主要組成部分［43,44］，腫瘤內(nèi)的纖維細胞具有不規(guī)則性、持續(xù)增殖和生命力強的特點。間質(zhì)液對流和擴散轉(zhuǎn)運是納米粒進入腫瘤的主要途徑，然而，由活化纖維細胞產(chǎn)生的細胞外基質(zhì)對這條途徑形成了很大的阻礙，此外，基質(zhì)纖維細胞的增殖增加了腫瘤內(nèi)部的收縮力，從而提高了IFP，進一步對納米粒的轉(zhuǎn)運和滲透形成了不利因素。Jainetal」30］通過研究證實，致密的膠原網(wǎng)絡(luò)阻礙納米載體在腫瘤內(nèi)部的轉(zhuǎn)運，并將其分布主要限制在腫瘤血管附近。3?1.4.腫瘤組織中的巨噬細胞（TAM）腫瘤組織富含巨噬細胞，在有些腫瘤中甚至占到整個細胞數(shù)的60%［45,46］。關(guān)于TAM在免疫抑制、促進腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移等方面的作用已有廣泛研究。已經(jīng)證實，TAM對納米粒在腫瘤部位的轉(zhuǎn)運及藥物釋放均產(chǎn)生重要的影響［47］。以多聚谷氨酸紫杉醇（PG-TAXOL）和放射性元素標(biāo)記的藥物為研究對象，實驗結(jié)果表明TAM為藥物的主要代謝場所，其他地方的代謝量則為TAM的100-1000分之一，進一步對PG-DTPA-Gd進行研究觀察，發(fā)現(xiàn)在TAM分布較多的腫瘤核心部位，PG-DTPA-Gd被攝取的量最多，表明TAM確實對載體在瘤內(nèi)的分布轉(zhuǎn)運發(fā)揮重要的影響［48,49］。納米粒的性狀對其在腫瘤內(nèi)灌注的影響粒徑和電位的影響Leeetal?［39］報道25nm的粒子從血管滲入腫瘤的量是60nm粒子的兩倍，這是由于膠原網(wǎng)絡(luò)的存在，使得粒徑大于60nm的粒子難以滲入腫瘤內(nèi)部［50］。然而許多研究表明，對于不同粒徑的粒子，其在腫瘤部位的聚集量不盡相同，并且在一定的時間范圍內(nèi)，粒徑較大的粒子能達到較小粒徑粒子相同的腫瘤聚集量。中性粒子（±10mV）深入腫瘤內(nèi)部的距離是同類帶電粒子的三倍，并且在腫瘤中的分布更加趨于同質(zhì)性。這是由于正電粒子（＞10mV）會與帶負電的基質(zhì)聚合物如透明質(zhì)酸反應(yīng)，相反，負電粒子（＜10mV）則會與正電基質(zhì)聚合物如膠原反應(yīng)，而這些反應(yīng)對納米粒在腫瘤內(nèi)部的轉(zhuǎn)運會起到很大的阻礙作用［51］。Nomuraetal」52】通過實驗證實電位在-2至-5mV之間的粒子滲入腫瘤的速率是+48mV相同粒子的14倍之多。靶向配體的影響Leeetal?［53］研究了25nm大小的嵌段共聚膠束滲入腫瘤內(nèi)部的效果，結(jié)果表明，與具有靶向血管內(nèi)皮生長因子受體（EGFR）功能的膠束相比，未具有靶向功能的同類膠束反而有更好的滲入效果。Leeetal.對這一現(xiàn)象做了解釋：這是由于“結(jié)合點位阻”效應(yīng)（靶向配體的存在使得被靶向細胞對納米粒有更強的親和力，反而阻礙了納米粒進一步深入腫瘤內(nèi)部）的存在。調(diào)節(jié)治療藥物有效進入腫瘤細胞的策略降低IFP通過降低IFP,使腫瘤內(nèi)部的間質(zhì)液流動性恢復(fù)正常，從而達到促進納米粒子轉(zhuǎn)運的目的。MarkJ.Ernsting給出了三種降低IFP的方法：第一個方法是用貝伐單抗和西地尼布等抗新生血管藥靶向腫瘤血管，從而使IFP下降到一個較低的水平［30,31,54］；第二個方法是靶向腫瘤基質(zhì)纖維母細胞，通過使用前列腺素抑制劑如伊馬替尼，減少前列腺素與基質(zhì)纖維細胞的反應(yīng)，從而降低IFP,進而顯著增加小分子物質(zhì)和小粒徑納米載體在腫瘤的滲入率；第三個方法是用透明質(zhì)酸酶和膠原酶等細胞基質(zhì)降解酶使基質(zhì)細胞和細胞外基質(zhì)發(fā)生降解，從而達到IFP降低的目的。使腫瘤基質(zhì)降解目前，以腫瘤基質(zhì)為靶點的方案逐漸成為了新的研究熱點，主要是通過破壞腫瘤基質(zhì)從而達到抗腫瘤、降低腫瘤誘發(fā)幾率、緩和較高的IFP以及增強納米載體的腫瘤滲入量和藥物遞送的效果。Murakamietal.[55]用乳腺癌模型進行實驗，在給予PEG化載紫杉醇的乙?；燃谆w維素納米粒后，發(fā)現(xiàn)載體會選擇性的與腫瘤基質(zhì)纖維細胞作用，并且有超過85%的納米粒被處于腫瘤微環(huán)境中的纖維細胞所攝取。優(yōu)化構(gòu)建納米粒的材料成分，調(diào)節(jié)載體對藥物的釋放在腫瘤部位釋放所包載藥物從而達到良好的治療效果是納米遞藥系統(tǒng)的最終目的，一般而言，納米粒主要在兩個部位釋放藥物：其一是在細胞間隙，之后藥物進一步被細胞攝取發(fā)揮治療作用；其二是腫瘤細胞直接攝取納米載體，然后載體在胞內(nèi)釋藥。不管是在胞內(nèi)還是胞間，都要求構(gòu)建納米粒的材料具有良好的生物相容性以及納米粒有較好的緩釋功能。納米載體的緩釋功能與構(gòu)建材料的穩(wěn)定性有直接關(guān)系，穩(wěn)定性過高或過低均會對納米粒釋藥產(chǎn)生不好的影響。穩(wěn)定性過高會過度減緩釋藥的速度，如阿霉素脂質(zhì)體能夠遞送比一般給藥方法要高出10-15倍量的阿霉素，但它在腫瘤組織中釋藥極其緩慢，生物相容性低，導(dǎo)致其綜合治療效果并沒有得到有效的提升[56-58]。相反，穩(wěn)定性過低，會造成納米粒在未遞送至腫瘤組織之前就被降解釋藥，一方面影響療效，另一方面會帶來不良反應(yīng)。以常用抗腫瘤藥物紫杉醇為例，有實驗將其制備成NK105和Genexo1兩種聚合物膠束，在給患者注入體內(nèi)后觀察發(fā)現(xiàn)，其在血液循環(huán)過程中就有很多紫杉醇從膠束中漏出，最終得到的PK與Taxol相比沒有很大的改進[59-61]。4.總結(jié)與展望納米載藥系統(tǒng)利用EPR效應(yīng)，可以進入血管內(nèi)皮間隙疏松的腫瘤部位。納米粒的理化性質(zhì)(包括粒徑，所帶電荷，表面化學(xué)等)會極大的影響所載藥物的藥動學(xué)和體內(nèi)分布，通過對這些條件的控制(粒徑，zeta電位，納米粒表面的化學(xué)修飾)可減少巨噬細胞系統(tǒng)對納米粒的攝取，從而延長納米粒在血液循環(huán)中的滯留時間。其次，通過優(yōu)化構(gòu)建納米粒的材料以及接上適合的靶向配體，使得載體的釋藥特性能夠得到有效改善。雖然近年來，通過納米載藥系統(tǒng)給藥取得了很多重大的進展，但是依然有很多的問題和挑戰(zhàn)有待解決，如納米粒的長循環(huán)效果不理想，在腫瘤部位的聚集量不高，容易導(dǎo)致不良反應(yīng)等等。此外，目前關(guān)于納米載藥系統(tǒng)的研究依然僅是集中在腫瘤EPR效應(yīng)的滲透方面，而對腫瘤損傷的淋巴引流引起的滯留效應(yīng)卻很少見到有關(guān)研究報道。未來，應(yīng)當(dāng)發(fā)展更多具有定量性能的成像技術(shù)用來研究腫瘤部位的淋巴功能，探究其如何影響IFP以及納米粒的滲透與滯留。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計出更加完善的納米給藥系統(tǒng)，獲得最大的治療效果，并實現(xiàn)從實驗室走向臨床的轉(zhuǎn)變。參考文獻J.Fang,H.Nakamura,H.Maeda,TheEPReffect:uniquefeaturesoftumorbloodvesselsfordrugdelivery,factorsinvolved,andlimitationsandaugmentationoftheeffect,Adv.DrugDeliv.Rev.63(2011)136-151.J.Fang,T.Sawa,H.Maeda,Factorsandmechanismof“EPR”effectandtheenhancedantitumoreffectsofmacromoleculardrugsincludingSMANCS,Adv.Exp.Med.Biol.519(2003)29-49.S.D.Li,L.Huang,Pharmacokineticsandbiodistributionofnanoparticles,Mol.Pharm.5(2008)496-504.D.Liu,A.Mori,L.Huang,RoleofliposomesizeandRESblockadeincontrollingbiodistributionandtumoruptakeofGM1-containingliposomes,Biochim.Biophys.Acta1104(1992)95—101.S.M.Moghimi,A.C.Hunter,Captureofstealthnanoparticlesbythebody'sdefences,Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.18(2001)527-550.H.Otsuka,Y.Nagasaki,K.Kataoka,PEGylatednanoparticlesforbiologicalandpharmaceuticalapplications,Adv.DrugDeliv.Rev.55(2003)403-419.Y.Sadzuka,S.Hirotsu,S.Hirota,Effectofliposomalizationontheantitumoractivity,side-effectsandtissuedistributionofCPT-11,CancerLett.127(1998)99—106.C.Fang,B.Shi,Y.Y.Pei,M.H.Hong,J.Wu,H.Z.Chen,Invivotumortargetingoftumornecrosisfactor-alpha-loadedstealthnanoparticles:effectofMePEGmolecularweightandparticlesize,Eur.J.Pharm.Sci.27(2006)27—36.F.Yuan,M.Dellian,D.Fukumura,M.Leunig,D.A.Berk,V.P.Torchilin,R.K.Jain,Vascularpermeabilityinahumantumorxenograft:molecularsizedependenceandcutoffsize,CancerRes.55(1995)3752-3756.Y.Geng,P.Dalhaimer,S.Cai,R.Tsai,M.Tewari,T.Minko,D.E.Discher,Shapeeffectsoffilamentsversussphericalparticlesinflowanddrugdelivery,Nat.Nanotechnol.2(2007)249-255.T.Cedervall,I.Lynch,M.Foy,T.Berggard,S.C.Donnelly,G.Cagney,S.Linse,K.A.Dawson,Detailedidentificationofplasmaproteinsadsorbedoncopolymernanoparticles,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.46(2007)5754-5756.A.Gessner,R.Waicz,A.Lieske,B.Paulke,K.Mader,R.H.Muller,Nanoparticleswithdecreasingsurfacehydrophobicities:influenceonplasmaproteinadsorption,Int.J.Pharm.196(2000)245-249.P.R.Cullis,A.Chonn,S.C.Semple,Interactionsofliposomesandlipid-basedcarriersystemswithbloodproteins:relationtoclearancebehaviourinvivo,Adv.DrugDeliv.Rev.32(1998)3-17.A.Chonn,S.C.Semple,P.R.Cullis,Associationofbloodproteinswithlargeunilamellarliposomesinvivo.Relationtocirculationlifetimes,J.Biol.Chem.267(1992)18759-18765.S.M.Moghimi,H.M.Patel,Tissuespecificopsoninsforphagocyticcellsandtheirdifferentaffinityforcholesterol-richliposomes,FEBSLett.233(1988)143-147.J.Senior,J.C.Crawley,G.Gregoriadis,Tissuedistributionofliposomesexhibitinglonghalf-livesinthecirculationafterintravenousinjection,Biochim.Biophys.Acta839(1985)1-8.T.M.Allen,C.Hansen,Pharmacokineticsofstealthversusconventionalliposomes:effectofdose,Biochim.Biophys.Acta1068(1991)133-141.D.C.Drummond,O.Meyer,K.Hong,D.B.Kirpotin,D.Papahadjopoulos,Optimizingliposomesfordeliveryofchemotherapeuticagentstosolidtumors,Pharmacol.Rev.51(1999)691-743.W.Li,F.C.SzokaJr.,Lipid-basednanoparticlesfornucleicaciddelivery,Pharm.Res.24(2007)438-449.M.Wang,M.Thanou,Targetingnanoparticlestocancer,Pharmacol.Res.62(2010)90-99.H.Wu,R.K.Ramanathan,B.A.Zamboni,S.Strychor,S.Ramalingam,R.P.Edwards,D.M.Friedland,R.G.Stoller,C.P.Belani,L.J.Maruca,Y.J.Bang,W.C.Zamboni,Mechanism-basedmodelcharacterizingbidirectionalinteractionbetweenPEGylatedliposomalCKD-602(S-CKD602)andmonocytesincancerpatients,Int.J.Nanomedicine7(2012)5555—5564.A.Gabizon,R.Isacson,O.Rosengarten,D.Tzemach,H.Shmeeda,R.Sapir,Anopen-labelstudytoevaluatedoseandcycledependenceofthepharmacokineticsofpegylatedliposomaldoxorubicin,CancerChemother.Pharmacol.61(2008)695-702F.Alexis,E.Pridgen,L.K.Molnar,O.C.Farokhzad,Factorsaffectingtheclearanceandbiodistributionofpolymericnanoparticles,Mol.Pharm.5(2008)505-515.W.Lewis,Thevascularpatternoftumors,Bull.JohnsHopkinsHosp.41(1927)156-162.J.C.Underwood,I.Carr,Theultrastructureandpermeabilitycharacteristicsofthebloodvesselsofatransplantableratsarcoma,J.Pathol.107(1972)157-166.H.I.Peterson,K.L.Appelgren,Experimentalstudiesontheuptakeandrententionoflabelledproteinsinarattumour,Eur.J.Cancer9(1973)543-547.R.K.Jain,T.Stylianopoulos,Deliveringnanomedicinetosolidtumors,Nat.Rev.Clin.Oncol.7(2010)653-664.M.J.Ernsting,W.D.Foltz,E.Undzys,T.Tagami,S.D.Li,Tumor-targeteddrugdeliveryusingMR-contrasteddocetaxelcarboxymethylcellulosenanoparticles,Biomaterials33(2012)3931-3941.H.Cabral,Y.Matsumoto,K.Mizuno,Q.Chen,M.Murakami,M.Kimura,Y.Terada,M.R.Kano,K.Miyazono,M.Uesaka,N.Nishiyama,K.Kataoka,Accumulationofsub-100nmpolymericmicellesinpoorlypermeabletumoursdependsonsize,Nat.Nanotechnol.6(2011)815-823.R.K.Jain,T.Stylianopoulos,Deliveringnanomedicinetosolidtumors,Nat.Rev.Clin.Oncol.7(2010)653-664.R.K.Jain,Determinantsoftumorbloodflow:areview,CancerRes.48(1988)2641-2658.R.K.Jain,Normalizingtumorvasculaturewithanti-angiogenictherapy:anewparadigmforcombinationtherapy,Nat.Med.7(2001)987-989.F.Winkler,S.V.Kozin,R.T.Tong,S.S.Chae,M.F.Booth,I.Garkavtsev,L.Xu,D.J.Hicklin,D.Fukumura,E.diTomaso,L.L.Munn,R.K.Jain,KineticsofvascularnormalizationbyVEGFR2blockadegovernsbraintumorresponsetoradiation:roleofoxygenation,angiopoietin-1,andmatrixmetalloproteinases,CancerCell6(2004)553-563.S.Tanaka,T.Akaike,J.Wu,J.Fang,T.Sawa,M.Ogawa,T.Beppu,H.Maeda,Modulationoftumor-selectivevascularbloodflowandextravasationbythestableprostaglandin12analogueberaprostsodium,J.DrugTarget.11(2003)45-52.C.H.Heldin,K.Rubin,K.Pietras,A.Ostman,Highinterstitialfluidpressure—anobstacleincancertherapy,Nat.Rev.Cancer4(2004)806-813.M.R.Kano,Y.Bae,C.Iwata,Y.Morishita,M.Yashiro,M.Oka,T.Fujii,A.Komuro,K.Kiyono,M.Kaminishi,K.Hirakawa,Y.Ouchi,N.Nishiyama,K.Kataoka,K.Miyazono,Improvementofcancer-targetingtherapy,usingnanocarriersforintractablesolidtumorsbyinhibitionofTGF-betasignaling,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.104(2007)3460-3465.C.Li,S.Ke,Q.P.Wu,W.Tansey,N.Hunter,L.M.Buchmiller,L.Milas,C.Charnsangavej,S.Wallace,Tumorirradiationenhancesthetumor-specificdistributionofpoly(L-glutamicacid)-conjugatedpaclitaxelanditsantitumorefficacy,Clin.CancerRes.6(2000)2829-2834.F.Yuan,M.Dellian,D.Fukumura,M.Leunig,D.A.Berk,V.P.Torchilin,R.K.Jain,Vascularpermeabilityinahumantumorxenograft:molecularsizedependenceandcutoffsize,CancerRes.55(1995)3752-3756.H.Lee,B.Hoang,H.Fonge,R.M.Reilly,C.Allen,Invivodistributionofpolymericnanoparticlesatthewhole-body,tumor,andcellularlevels,Pharm.Res.27(2010)2343-2355.S.K.Pal,B.H.Childs,M.Pegram,Triplenegativebreastcancer:unmetmedicalneeds,BreastCancerRes.Treat.125(2011)627-636.R.K.Jain,Transportofmoleculesinthetumorinterstitium:areview,CancerRes.47(1987)3039-3051.J.R.Less,M.C.Posner,Y.Boucher,D.Borochovitz,N.Wolmark,R.K.Jain,Interstitialhypertensioninhumanbreastandcolorectaltumors,CancerRes.52(1992)6371-6374.H.F.Dvorak,Tumors:woundsthatdonotheal.Similaritiesbetweentumorstromagenerationandwoundhealing,N.Engl.J.Med.315(1986)1650-1659.L.Ronnov-Jessen,O.W.Petersen,M.J.Bissell,Cellularchangesinvolvedinconversionofnormaltomalignantbreast:importanceofthestromalreaction,Physiol.Rev.76(1996)69-125.D.Toomey,J.Harmey,C.Condron,E.Kay,D.Bouchier-Hayes,Phenotypingofimmunecellinfiltratesinbreastandcolorectaltumours,Immunol.Invest.28(1999)29-41.H.H.vanRavenswaayClaasen,P.M.Kluin,G.J.Fleuren,Tumorinfiltratingcellsinhumancancer.OnthepossibleroleofCD16+macrophagesinantitumorcytotoxicity,Lab.Invest.67(1992)166-174.B.al-Sarireh,O.Eremin,Tumour-associatedmacrophages(TAMS):disorderedfunction,immunesuppressionandprogressivetumourgrowth,J.R.Coll.Surg.Edinb.45(2000)1-16.S.A.Shaffer,C.Baker-Lee,J.Kennedy,M.S.Lai,P.deVries,K.Buhler,J.W.Singer,Invitroandinvivometabolismofpaclitaxelpoliglumex:identificationofmetabolitesandactiveproteases,CancerChemother.Pharmacol.59(2007)537-548.E.F.Jackson,E.Esparza-Coss,X.Wen,C.S.Ng,S.L.Daniel,R.E.Price,B.Rivera,C.Charnsangavej,J.G.Gelovani,C.Li,Magneticresonanceimagingoftherapy-inducednecrosisusinggadolinium-chelatedpolyglutamicacids,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.68(2007)830-838.S.Ramanujan,A.Pluen,T.D.McKee,E.B.Brown,Y.Boucher,R.K.Jain,Diffusionandconvectionincollagengels:implicationsfortransportinthetumorinterstitium,Biophys.J.83(2002)1650-1660.O.Lieleg,R.M.Baumgartel,A.R.Bausch,Selectivefilteringofparticlesbytheextracellularmatrix:anelectrostaticbandpass,Biophys.J.97(2009)1569-1577.T.No