免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的臨床診治建議

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的臨床診治建議邱維;鄭可;王漢萍;斯曉燕;張曉彤;李雪梅;張力【期刊名稱】《《中國肺癌雜志》》【年(卷)，期】2019(022)010【總頁數(shù)】4頁(P645-648)【關(guān)鍵詞】免疫檢查點(diǎn)抑制劑;免疫相關(guān)腎毒性;急性腎小管間質(zhì)性腎炎【作者】邱維;鄭可;王漢萍;斯曉燕;張曉彤;李雪梅;張力【作者單位】100730北京中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科;100730北京中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科【正文語種】中文近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immuno-checkpointinhibitors,ICIs)的研究有力推動(dòng)了腫瘤治療進(jìn)展。ICIs的重要機(jī)制為阻斷T細(xì)胞表面的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)(代表藥物ipilimumab)或程序化細(xì)胞死亡蛋白(programmeddeath1,PD-1)/程序化細(xì)胞死亡配體-1(programmeddeathligand1,PD-L1)(代表藥物nivolumab與pembrolizumab)信號通路，從而恢復(fù)其殺傷腫瘤細(xì)胞的活性［1］。然而過度的T細(xì)胞激活，可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)，從而引起正常組織損傷。既往認(rèn)為腎臟副作用雖相對罕見，仍可能存在嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)［2］。本文探討ICIs免疫相關(guān)腎毒性的臨床病理特點(diǎn)，聯(lián)合多種輔助檢查手段提高診斷效率，提出合理的治療方案從而改善ICIs免疫相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的預(yù)后，為將來ICIs更廣泛更安全地應(yīng)用于抗腫瘤治療提供參考。1發(fā)病率相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明ICIs腎損傷的總體發(fā)生率約為2.2%，其中3級或4級急性腎損傷(定義為血清肌酐〉基線3倍，增加至〉4mg/dL或需要腎臟替代治療)的發(fā)病率為0.6%。nivolumab治療中腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率約1.9%,pembrolizumab約1.4%，而ipilimumab治療中約2.0%［3］。增加劑量［4］及聯(lián)合用藥［5,6］均可能帶來更嚴(yán)重的腎毒性。更完善的隨訪及監(jiān)測在客觀上提高了診斷率。新近研究［7］中腎臟不良事件的發(fā)生率則可達(dá)9.9%-29%。急性腎損傷通常在ICIs治療后數(shù)周至數(shù)月發(fā)生，其中ipilimumab治療后多數(shù)在6周-12周，而nivolumab往往在治療后6個(gè)月-12個(gè)月［8］。2病理特點(diǎn)目前所有種類ICIs都有引起急性腎小管間質(zhì)損傷的個(gè)案報(bào)道［8,9］，尚缺乏準(zhǔn)確的病理分型。統(tǒng)計(jì)已有的個(gè)案報(bào)道，絕大多數(shù)表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)性腎炎(acutetubulointerstitialnephritis,ATIN)［3］。其中以淋巴細(xì)胞浸潤為主，伴有不同程度的漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，免疫熒光大多無明顯陽性染色。典型者以光鏡下間質(zhì)肉芽腫病變和電鏡下足突消失為較特異的病理表現(xiàn)［10］。目前認(rèn)為，正常組織對T細(xì)胞耐受下降，NSAIDS、PPIs及ICIs增加特異性T細(xì)胞活化以及自身抗體產(chǎn)生均是可能的免疫相關(guān)ATIN發(fā)病機(jī)制。此外，一些其他種類的腎小球病，如血栓性微血管病、微小病變腎?。?1］、狼瘡性腎炎［12］也偶見報(bào)道。3診斷及管理ICIs治療后急性腎小管間質(zhì)性腎炎是最常見的腎臟不良事件。以腎小管間質(zhì)損傷為主，單純的腎病綜合征罕見［11］。該類患者中血清肌酐升高發(fā)生率接近100%，部分伴有尿白細(xì)胞升高、血尿、血嗜酸性粒細(xì)胞增多以及繼發(fā)高血壓等［13］。少數(shù)患者出現(xiàn)低鈉、低鉀或低鈣血癥，其中低鈣血癥可能與繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退相關(guān)［14］,但在更大劑量的ICIs治療中則有待進(jìn)一步證實(shí)［6］。因此尿常規(guī)及沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐是初篩最重要的指標(biāo)。根據(jù)尿蛋白及肌酐水平，我們可以更合理地做出臨床決策（表1、表2）。與其他腎小球病類似，建議尿蛋白〉3.5g/24h或反復(fù)尿蛋白1g-3.5g/24h作為腎活檢的指征。建議PD-1抑制劑通常在用藥后3個(gè)月-6個(gè)月內(nèi)開始腎功能的監(jiān)測，而CTLA-4抑制劑則相對更早，建議早期（＜3個(gè)月）就可開始。腫瘤患者在治療期間發(fā)生急性腎損傷的原因較復(fù)雜，如尿常規(guī)等檢查基本陰性，未除外其他繼發(fā)因素時(shí)不推薦首先應(yīng)用激素治療。當(dāng)監(jiān)測出現(xiàn)血肌酐異常時(shí)，應(yīng)開始腎功能異常的鑒別診斷，以區(qū)分腎前性、腎性及腎后性因素。詳細(xì)詢問病史，包括液體攝入、腹瀉及感染、使用藥物［非甾體類抗炎藥（nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs）及質(zhì)子泵抑制劑（Protonpumpinhibitors,PPIs）等］，完善尿常規(guī)及沉渣、腎功能及電解質(zhì)、腎臟超聲等輔助檢查。篩查尿常規(guī)如提示白細(xì)胞或紅細(xì)胞升高，應(yīng)首先除外尿路感染可能。如患者此前存在長期少量血尿、蛋白尿及腎功能損傷，則首先應(yīng)除外代謝疾病弓I起的腎損傷，如高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）2019指南的建議，如出現(xiàn)符合急性腎損傷標(biāo)準(zhǔn)的情況（血清肌酐升高至基線以上1.5倍或增加0.3mg/dL），可至少每3-7天監(jiān)測一次，警惕出現(xiàn)嚴(yán)重的腎衰相關(guān)并發(fā)癥（表3）。目前血清肌酐雖不夠敏感，但仍是最為經(jīng)濟(jì)有效的篩查方式。如出現(xiàn)病情明顯變化或影響重要藥物使用的決策，腎活檢是確診腎臟損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。在病情發(fā)展的初期、即使腎功能損傷不嚴(yán)重，也應(yīng)積極考慮腎活檢以合理決定此后治療方案。如腎臟病理證實(shí)ATIN，在停藥及免疫抑制治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)組織多學(xué)科討論將來是否具有重啟ICIs治療的指征。4治療原則主要包括停用藥物、糖皮質(zhì)激素及必要的腎臟替代治療。除ICIs外，許多個(gè)案報(bào)道指出質(zhì)子泵抑制劑和非甾體類抗炎藥的應(yīng)用可能導(dǎo)致急性腎小管間質(zhì)性腎炎［15］，必要時(shí)應(yīng)停藥觀察。其他可能弓I起腎毒性的傳統(tǒng)藥物，如氨基糖苷類和造影劑也應(yīng)在急性期盡量避免使用。如腎活檢確診急性小管間質(zhì)性腎炎且合并嚴(yán)重腎功能損傷，應(yīng)考慮永久停藥。在其他病因引起或腎功能損傷較輕的情況下，可根據(jù)病情需要重啟治療。激素治療的最佳劑量和療程尚無明確證據(jù)，可部分參照傳統(tǒng)急性間質(zhì)性腎炎的治療方案?，F(xiàn)有證據(jù)表明應(yīng)用潑尼松0.5mg/kg-2mg/kg劑量以及至少1個(gè)月-2個(gè)月的減量過程，對于多數(shù)病例反應(yīng)良好。如病情相對嚴(yán)重或遷延不愈，也可考慮適度增加激素及延長療程。其他免疫抑制治療如霉酚酸酯和抗腫瘤壞死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)藥物等，已逐步應(yīng)用于臨床，但尚需更多證據(jù)支持。此外，即使病情緩解，也同樣建議在治療后1個(gè)月-3個(gè)月繼續(xù)每周監(jiān)測血清肌酐水平。5預(yù)后表1ICIs尿常規(guī)及肌酐的管理Tab1RecommendationsonmanagementofroutineurinetestandserumcreatineonICIstherapyICIs:immunocheckpointinhibitors;sCr:serumcreatinine;UPro:urinaryprotein.ConditionsWork-upICIsmanagementTreatmentsCr1-1.5xbaselineUPro>2+RuleoutotherfactorsContinueDiscontinuepotentialnephrotoxicdrugsCorrectprerenalfactorsLeukocyturia(>5wbc/hpf)Checkafter1weeksCr1.5-3.0xbaselineUPro>2+RuleoutotherfactorsWithholdtherapyDiscontinuepotentialnephrotoxicdrugsWhenkidneybiopsyconfirmsATIN:Leukocyturia(>5wbc/hpf)ConsiderkidneybiopsyPrednisolone0.5mg/kg/d-1.0mg/kg/dorequivalentandcontinueuntilimprovementtomild.Taperover1monthssCr>3.0xbaselineUPro>2+RuleoutotherfactorsWithholdtherapyDiscontinuepotentialnephrotoxicdrugsWhenkidneybiopsyconfirmsATIN:Leukocyturia(>5wbc/hpf)PerformkidneybiopsyPrednisolone1.0mg/kg/d-2.0mg/kg/dorequivalentandcontinueuntilimprovementtomild.Taperover1months表2ICIs尿蛋白定量的管理Tab2RecommendationsonmanagementofproteinuriaonICIstherapyConditionsWork-upICIsmanagementTreatmentUpro<1g/24hRuleoutotherfactorsChecksCr,urineroutineandsediment,ContinueObserveifurinesedimentshowsnegativeUpro13.5g/24hRuleoutotherfactorsChecksCr,urineroutineandsedimentWhenkidneybiopsyconfirms:TreatthediagnosedglomerulardiseaseConsiderkidneybiopsyWithholdtherapyUpro>3.5g/24hPerformkidneybiopsyWhenkidneybiopsyconfirms:TreatthediagnosedglomerulardiseaseWithholdtherapy表3AKI的處理(NCCN2019V2-免疫治療相關(guān)毒性管理)Tab3ManagementofAKI(NCCN2019V2managementofimmunotherapy-relatedtoxicities)CTX:Cyclophosphamide;AZA:Azathioprine;CsA:Cyclosporine;MMF:Mycophenolate;NCCN:NationalComprehensiveCancerNetwork.ManagementMild(Grade1)sCr1-1.5xbaselineWithholdICIsorincrease0.3mg/dLMonitorsCrandUproatleastevery3d-7dModerate(Grade2)sCr2-3xbaselineWithholdICIsMonitorsCrandUproatleastevery3d-7dNephrologyconsultationRuleoutotherfactorsStartprednisolone0.5mg/kg/d-1.0mg/kg/dForpersistentG2>1week,prednisolone1.0mg/kg/d-2.0mg/kg/dSevere(Grade3)sCr>3xbaselinePermanentlydiscontinueICIsConsiderinpatientcareor>4mg/dLNephrologyconsultationConsiderrenalbiopsyStartprednisolone1.0mg/kg/d-2.0mg/kg/dLife-Threatening(Grade4)sCr>6xbaselineIf>G2after1weekofsteroidsConsiderImmunosuppressivetherapy(CTX,AZA,CsA,MMF,Infliximab)OrdialysisindicatedConditionsWork-up糖皮質(zhì)激素對于ICIs所致急性腎小管間質(zhì)性腎炎有較好的效果。大多數(shù)診斷明確的患者如及時(shí)干預(yù)，腎功能多數(shù)可部分甚至完全恢復(fù)，同時(shí)病情復(fù)發(fā)的情況少見［3］。如腎臟病理提示明確的肉芽腫病變形成，可能提示對激素的反應(yīng)及腎功能恢復(fù)均不佳。此外，其他特殊類型的腎小球疾病十分罕見，預(yù)后方面仍需進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)。6總結(jié)隨著ICIs在腫瘤治療的應(yīng)用愈來愈廣泛，T細(xì)胞過度活化帶來的免疫不良事件須引起警惕。最近的數(shù)據(jù)［7］表明腎臟不良事件高于原先的估計(jì)。更高劑量ICIs和聯(lián)合治療中腎臟不良事件發(fā)生率更高。急性腎小管間質(zhì)性腎炎是常見的ICIs腎損傷的病理類型，而其他腎小球疾病也偶有報(bào)道。具體的病理分型有待于更多的臨床個(gè)例驗(yàn)證。尿常規(guī)及沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐檢測是早期篩查的重要指標(biāo)。初步除外其他繼發(fā)因素后，如不能明確診斷，腎活檢仍是確診腎臟病變的金標(biāo)準(zhǔn)。其指征包括腎功能嚴(yán)重?fù)p傷以及腎病范圍蛋白尿。如需作出重要診療決策、腎臟病理也是重要的參考。臨床處理ICIs免疫相關(guān)腎臟不良事件并不簡單，須根據(jù)具體情況決定個(gè)體化診療，往往需要腫瘤、腎臟內(nèi)科甚至泌尿外科等多?？频墓餐瑓f(xié)作。參考文獻(xiàn)【相關(guān)文獻(xiàn)】MarkA,AnushreeC.Nephrotoxicityofcancerimmunotherapies:past,presentandfuture.JASN,2018,29(8):2039-2052.doi:10.1681/ASN.2018050488MurakamiN,BorgesTJ,YamashitaM,etal.Severeacuteinterstitialnephritisa^ercombinationimmune-checkpointinhibitortherapyformetastaticmelanoma.ClinKidneyJ,9(3):411-417.doi:10.1093/ckj/sfw024CortazarFB,MarroneKA,TroxellML,etal.Clinicopathologicalfeaturesofacutekidneyinjuryassociatedwithimmunecheckpointinhibitors.KidneyInt,2016,90(3):638-647.doi:10.1016/j.kint.2016.04.008.IzzedineH,MateusC,CelineBoutros,etal.Renaleffectsofimmunecheckpointinhibitors.NephrolDialTransplant,2017,32(6):936-942.doi:10.1093/ndt/gfw382BottlaenderL,BretonAL,DeLaforcadeL,etal.Acuteinterstitialnephritisa^ersequentialipilumumab-nivolumabtherapyofmetastaticmelanoma.JImmunotherCancer,5(1):57.doi:10.1186/s40425-017-0261-2ManoharS,KompotiatisP,ThongprayoonC,etal.Programmedcelldeathprotein1inhibitortreatmentisassociatedwithacutekidneyinjuryandhypocalcemia:meta-analysis.NephrolDialTransplant,2019,34(1):108-117.doi:10.1093/ndt/gfy105MasonNT,KhushalaniNI,WeberJS,etal.Modelingthecostofimmunecheckpointinhibitor-relatedtoxicities.JClinOncol,2016,34(15_suppl):6627.doi:10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.6627WanchooR,KaramS,UppalNN,etal.Adverserenaleffectsofimmunecheckpointinhibitors:anarrativereview.AmJNephrol,2017,45(2):160-169.doi:10.1159/000455014AkifumiT,MitsuharuW,HidekazuI,etal.Theanalysisofrenalinfiltratingcellsinacutetubulointerstitialnephritisinducedbyanti-PD-1antibodies:acasereportandreviewoftheliterature.InternMed,2018,57(21):3135-3139.doi:10.2169/internalmedicine.0444-17IzzedineH,GueutinV,GharbiC,etal.Kidneyinjuriesrelatedtoipilimumab.InvestNewDrugs,2014,32(4):769-773.doi:10.1007/s10637-014-0092-7KitchluA,FingrutW,Avila-CasadoC,etal.Nephroticsyndromewithcancerimmunotherapies:areportof2cases.Am