2022年醫(yī)學(xué)專題-乳腺癌輔助化療規(guī)范化中的幾個問題

乳腺癌輔助化療(huàliáo)規(guī)范化中的幾個問題廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院(yīyuàn)乳腺科陳前軍第一頁，共五十七頁。乳腺癌化療(huàliáo)的歷史NEnglJMed2005;353:1784-92第二頁，共五十七頁。2011EBCTCG薈萃分析(fēnxī)：蒽環(huán)與紫杉輔助化療對乳腺癌預(yù)后的影響Lancet.

2012Feb4;379(9814):432-44“4AC”vs不化療(huàliáo)“4AC”vs4AC+T5年復(fù)發(fā)(fùfā)5年乳腺癌死亡絕對降低9.5%絕對降低5.1%絕對降低3.6%絕對降低2.1%第三頁，共五十七頁。國際各大指南、共識(ɡònɡshí)對乳腺癌輔助化療的推薦

----含蒽環(huán)、紫杉類藥物的方案是主流方案2013ESMO2014NCCN2013StGallen第四頁，共五十七頁。臨床(línchuánɡ)輔助化療方案設(shè)計中的常見問題淋巴結(jié)狀態(tài)(zhuàngtài)：決定蒽環(huán)基礎(chǔ)上是否+紫杉（T）？輔助化療：紫杉類基礎(chǔ)上，蒽環(huán)類是否需要？輔助化療方案：是否可以“借用”解救化療藥物或方案？（如AT方案）第五頁，共五十七頁。臨床輔助(fǔzhù)化療方案設(shè)計中的常見問題淋巴結(jié)狀態(tài)：決定(juédìng)蒽環(huán)基礎(chǔ)上是否+紫杉（T）？輔助化療：紫杉類基礎(chǔ)上，蒽環(huán)類是否需要？輔助化療方案：是否可以“借用”解救化療藥物或方案？（AT方案）第六頁，共五十七頁。2008/2009年NCCN指南(zhǐnán)中國版第七頁，共五十七頁。第八頁，共五十七頁。為什么會出現(xiàn)這樣(zhèyàng)的觀點？

聯(lián)合(liánhé)策略：T/D+A/E+(C)BCIRG001CALGB9741PACS04E2197序貫策略(cèlüè)：(F)+A/E+C-TCALGB9344NSABP-28CALGB9741PACS01TACTADEBARB2000早期的研究均基于淋巴結(jié)陽性乳腺癌設(shè)計MA.21第九頁，共五十七頁。假如這一觀點(guāndiǎn)正確…..

淋巴結(jié)狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大淋巴結(jié)陰性，+紫杉無獲益一個詫異(chàyì)的推論第十頁，共五十七頁。假如這一觀點(guāndiǎn)正確…..

淋巴結(jié)狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大淋巴結(jié)陰性(yīnxìng)，+紫杉無獲益一個詫異的推論第十一頁，共五十七頁。BCIRG001:6TACvs6FAC

10年隨訪(suífǎnɡ)數(shù)據(jù)LancetOncol2013;14:72–80第十二頁，共五十七頁。研究(yánjiū)時間和人群2001-2009年期間N=1502例，＞3個陽性腋淋巴結(jié)研究方案Arml:CEF*64wArmll:EC*4-T*4CTX75mg/m2pod1-14EPI60mg/m2iv

d1/85-Fu500mg/m2ivd1/8

EPI90mg/m2ivd1CTX600mg/m2iv

d1TAX100mg/m2iv

d1

BreastCare2012;7:289–295德國ADEBAR研究(yánjiū)第十三頁，共五十七頁。研究(yánjiū)結(jié)果中位隨訪60月主要研究終點：DFSEC-T≈CEF無顯著差異（HR=0.88，P=0.22)觀察(guānchá)時間（月）德國ADEBAR研究(yánjiū)：4EC-4T=6CEFBreastCare2012;7:289–295第十四頁，共五十七頁。研究時間和人群(rénqún)1999.4至2005.10年期間N=750例，腋淋巴結(jié)陽性研究方案Arml:EC*43wArmll:T*4-EC*43wCTX600mg/m2ivd1EPI120mg/m2iv

d1

TAX100mg/m2iv

d1EPI120mg/m2ivd1CTX600mg/m2iv

d1

意大利GOIM9902研究(yánjiū)（III期RCT）AnnalsofOncology23:1121–1129,2012第十五頁，共五十七頁。研究結(jié)果：中位隨訪64月主要研究終點：DFS4EC=4T-4EC無差異；5年DFS兩組均為73.4%；且與淋巴結(jié)數(shù)目(shùmù)無關(guān)GOIM9902研究(yánjiū)：4EC=4T-4ECAnnalsofOncology23:1121–1129,2012第十六頁，共五十七頁。假如(jiǎrú)這一觀點正確…..

淋巴結(jié)狀態(tài)越高危，+紫杉(zǐshān)獲益越大淋巴結(jié)陰性，+紫杉無獲益一個詫異的推論第十七頁，共五十七頁。GEICAM9805試驗:中位隨訪(suífǎnɡ)5年的數(shù)據(jù)pT1-T3/N0具有以下(yǐxià)1個或1個以上高風(fēng)險因素(35歲,T2cm,HR-,組織學(xué)2或3級)NEnglJMed2010;363:2200-2210

F500mg/m2;A50mg/m2;C500mg/m2RQ3w6Q3w6D75mg/m2;A50mg/m2;C500mg/m281.8%87.8%第十八頁，共五十七頁。GEICAM/2003-02試驗

中位隨訪(suífǎnɡ)63.3月的數(shù)據(jù)pT1-T3/N0具有(jùyǒu)以下1個或1個以上高風(fēng)險因素(35歲,T2cm,HR-,組織學(xué)2或3級)JClinOncol2013，31:2593-2599A50mg/m2;C600mg/m2P100mg/m2

F500mg/m2;A50mg/m2;C500mg/m2RQ3w6

Q3w4Q1w893%90.3%第十九頁，共五十七頁。假如(jiǎrú)這一觀點正確…..

淋巴結(jié)狀態(tài)越高危，+紫杉獲益越大淋巴結(jié)陰性，+紫杉無獲益一個(yīɡè)詫異的推論是否“腫瘤大小(dàxiǎo)”（T）也應(yīng)該是是否加紫杉應(yīng)該考慮的因素？第二十頁，共五十七頁。臨床(línchuánɡ)輔助化療方案設(shè)計中的常見問題并不應(yīng)該基于淋巴結(jié)狀態(tài)來決定蒽環(huán)基礎(chǔ)上是否+紫杉（T）。輔助化療(huàliáo)：紫杉類基礎(chǔ)上，蒽環(huán)類是否需要？輔助化療方案：是否可以“借用”解救化療藥物或方案？（AT方案）第二十一頁，共五十七頁。什么才是否+紫杉（T）的決定(juédìng)因素？

----腫瘤分子生物學(xué)行為Hayes乳腺癌輔助治療得基本理念1：1）如果患者預(yù)后好，即使(jíshǐ)有效的治療也抵不過治療風(fēng)險；2）如果治療無效，即使患者預(yù)后再差也不應(yīng)實施治療1..JournalofClinicalOncology,2012,30(20):1264-1267絕對(juéduì)獲益淋巴結(jié)狀態(tài)腫瘤生物學(xué)行為藥物或方案復(fù)發(fā)風(fēng)險治療敏感性=×第二十二頁，共五十七頁。舉例1：luminalA型，即使(jíshǐ)高淋巴結(jié)狀態(tài)（LN≥4）化療方案也可不用紫杉“亞型”治療類型治療備注“l(fā)uminalA-like”內(nèi)分泌治療是最重要的干預(yù)方法，往往單獨使用。經(jīng)過選擇的患者可以加化療。大多數(shù)專家可以接受的增加化療的相對適應(yīng)癥包括：高21-基因RS評分（即＞25分），如果可用70-基因高風(fēng)險狀態(tài)，如果可用組織學(xué)分級3級≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（少數(shù)專家認(rèn)為只要1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）專家組在年輕（＜35歲）本身是否是一個化療指征上，反對與認(rèn)同的幾乎一樣多。研究表明，在luminal型乳腺癌患者化療指征把握上存在廣泛的地域上分歧[96]。如果考慮(kǎolǜ)對LuminalA型患者化療，運用較弱的方案如AC4或CMF6或TC4足夠嗎?AnnalsofOncology00:1–18,2013第二十三頁，共五十七頁。舉例(jǔlì)2：三陰型即使LN-，紫杉仍是化療方案設(shè)計的主要選擇

----加拿大醫(yī)生調(diào)查數(shù)據(jù)n=46臨床(línchuánɡ)專家CurrOncol.2011Aug;18(4):180-90即使(jíshǐ)LN-，更多的醫(yī)生也選擇含紫杉方案！第二十四頁，共五十七頁。臨床輔助(fǔzhù)化療方案設(shè)計中的常見問題并不應(yīng)該基于淋巴結(jié)狀態(tài)來決定蒽環(huán)基礎(chǔ)上是否+紫杉（T）。輔助化療：紫杉類基礎(chǔ)上，蒽環(huán)類是否需要？輔助化療方案：是否可以“借用”解救(jiějiù)化療藥物或方案？（AT方案）第二十五頁，共五十七頁。USON9735試驗(shìyàn):4ACvs4TC

1997.6-1999.12N=1,01618-75歲KPS:80%≥1.0cm，但＜7.0cm5年DFS，絕對(juéduì)獲益6%,1

7年OS，絕對(juéduì)獲益5%2

2.JClinOncol2009，27:1177-1183.1.JClinOncol2006，24:5381-5387.第二十六頁，共五十七頁。USON9735亞組分析(fēnxī)

----各亞組均顯示TC優(yōu)于ACJClinOncol2009，27:1177-1183.第二十七頁，共五十七頁。如若證明T≥A+T，我們需要(xūyào)什么樣的試驗證據(jù)？A：蒽環(huán)類T：紫杉(zǐshān)類不用(bùyòng)A+T

而單用T的可能性：1.A（蒽環(huán)類）:無效（×）（EBCTCG薈萃分析）2.A有效的細(xì)胞，但完全被T覆蓋3.A有效細(xì)胞，但同時使部分對T有效的細(xì)胞失效+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTvs第二十八頁，共五十七頁。HER2+乳腺癌領(lǐng)域(lǐnɡyù)HER2-乳腺癌領(lǐng)域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTvs第二十九頁，共五十七頁。HER2+乳腺癌領(lǐng)域(lǐnɡyù)HER2-乳腺癌領(lǐng)域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTvs第三十頁，共五十七頁。HER2+乳腺癌輔助(fǔzhù)

----BCIRG006試驗NEnglJMed2011;365:1273-83.第三十一頁，共五十七頁。BCIRG006：多西他賽聯(lián)合(liánhé)曲妥珠單抗

含蒽環(huán)類vs不含蒽環(huán)NEnglJMed2011;365:1273-83.A+T組（AC-TH）：5年DFS84%單T組（TCH）：5年DFS81%兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(chāyì)第三十二頁，共五十七頁。HER2+乳腺癌新輔助(fǔzhù)

----TRYPHAENA試驗（Ⅱ期）AnnalsofOncology24:2278–2284,2013.第三十三頁，共五十七頁。TRYPHAENA試驗(shìyàn)（Ⅱ期）

----pCR率(ypT0/is)

61.6%57.3%66.2%pCR(ypT0/is)NEnglJMed2011;365:1273-83.第三十四頁，共五十七頁。HER2陽性乳腺癌對化療(huàliáo)的影響：蒽環(huán)類方案NSABPB-15：

4ACvs6CMFvs4AC-3CMFJNatlCancerInst2000;92:1991–8第三十五頁，共五十七頁。HER2陽性乳腺癌對化療的影響(yǐngxiǎng)：蒽環(huán)類方案

Meta分析

蒽環(huán)vs非蒽環(huán)與HER2狀態(tài)（OS)

(8個臨床研究，N=6465)JNatlCancerInst2008;100:14–20第三十六頁，共五十七頁。如何(rúhé)解讀BCIRG006：含蒽環(huán)類vs不含蒽環(huán)?NEnglJMed2011;365:1273-83.第三十七頁，共五十七頁。新輔助(fǔzhù)治療

MDACC回顧性非隨機對照研究：PH-FECHvsTCHPH-FECH：P80mg/m2q1w×12或者(huòzhě)225mg/m2q3w×4FEC-75q3w×4；H4mg/kgIV-2mg/kg每周療TCH:D75mg/m2,鉑(AUC=6)q3w×6H8mg/kgIV-6mg/kg3周療Cancer,2012,(1):2385-2393第三十八頁，共五十七頁。HER2+乳腺癌領(lǐng)域輔助領(lǐng)域：證據(jù)力量不足新輔助領(lǐng)域：證據(jù)有限，數(shù)據(jù)矛盾均基于(jīyú)抗-HER2治療基礎(chǔ)上討論HER2-乳腺癌領(lǐng)域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTvs第三十九頁，共五十七頁。HER2+乳腺癌領(lǐng)域輔助領(lǐng)域：證據(jù)力量(lìliɑng)不足新輔助領(lǐng)域：證據(jù)有限，數(shù)據(jù)矛盾均基于抗-HER2治療基礎(chǔ)上討論HER2-乳腺癌領(lǐng)域+A-AR需要這樣的試驗：TA+TTvs第四十頁，共五十七頁。HER2-乳腺癌領(lǐng)域需要(xūyào)這樣的證據(jù)…..R6×TCUSON06090/NSABP-B46trialHER2-Negative

OperableEarly-StageBreastCancer6×TACWSG-PlanBtrialHER2-Negative

OperableEarly-StageBreastCancerR6×TC4×EC?4×T第四十一頁，共五十七頁。1）絕大多數(shù)乳腺癌輔助化療方案(fāngàn)推薦蒽環(huán)類+紫杉類

2）TC，CMF，PH方案評價

3）對TCH方案評價第四十二頁，共五十七頁。蒽環(huán)VS紫杉(zǐshān)現(xiàn)有的非蒽環(huán)輔助化療方案均存在不同程度的缺陷。目前缺乏證據(jù)(zhèngjù)證實紫杉完全可以覆蓋蒽環(huán)類藥物的療效。缺乏證據(jù)證實蒽環(huán)可以削弱紫杉類藥物的療效。A：蒽環(huán)類T：紫杉(zǐshān)類第四十三頁，共五十七頁。臨床(línchuánɡ)輔助化療方案設(shè)計中的常見問題并不應(yīng)該基于淋巴結(jié)狀態(tài)來決定蒽環(huán)基礎(chǔ)上是否+紫杉（T）。輔助化療：蒽環(huán)類與紫杉類仍是方案設(shè)計基礎(chǔ)。輔助化療方案：是否可以(kěyǐ)“借用”解救化療藥物或方案？（AT方案）第四十四頁，共五十七頁。第四十五頁，共五十七頁。Swainetal.SubmittedtoNEJM.2010.第四十六頁，共五十七頁。第四十七頁，共五十七頁。BIG02-98：研究(yánjiū)設(shè)計DiLeoA,etal.SABCS2009.Abstract601.A75x4CMFx3A組(n=481)24周AC60/600x4CMFx3A75x3T100x3CMFx3AC組(n=487)24周A-T組(n=960)30周AT組(n=959)24周AT50/75x4CMFx3對照組可手術(shù)N+BC分層：淋巴結(jié)

(1-3；>4)年齡(<50；>50)R第四十八頁，共五十七頁。BIG2-98：DFS研究(yánjiū)結(jié)果2008JNCI2009SABCS3A→3T＋4ATvs4A＋4ACHR=0.8695%CI:0.74～1.00P=0.05149HR=0.9195%CI:0.80～1.05P=0.1873A→3T（=6）vs

4AT（=4）HR=0.8395%CI:0.69～1.00PnotplannedHR=0.8495%CI:0.72～0.99P=0.0353A→3Tvs

4AHR=0.7995%CI:0.64～0.98P=0.035HR=0.8195%CI:0.67～0.99P=0.0364ATvs4ACHR=0.9395%CI:0.75～1.14)P=0.48HR=1.0295%CI:0.84～1.23P=0.85FrancisP,etal.JNatlCancerInst2008;100:121–133.DiLeoA,etal.SABCS2009.Abstract601.第四十九頁，共五十七頁。E2197試驗(shìyàn)

4ACvs4AT(中位隨訪79.5月）T1-3N0-1JClinOncol26:4092-4099,20084×AC（A60mg/m2；C600mg/m24×TA(A60mg/m2；D60mg/m2）R第五十頁，共五十七頁。PACS04試驗(shìyàn)

6FECvs6EDRocheH,etal.SABCS2009.化療劑量單位均為mg/m2手術(shù)FEC100q3w×6ED75q3w×6R1HER2+RTRTHTHTR2HCO分層因素研究中心N(1-3vs.>4)F500E100(FEC)C500E75(ED)D75