從循證醫(yī)學角度談乳癌化療價值課件

從循證醫(yī)學角度談化療價值

大量腫瘤學資料免費下載從循證醫(yī)學角度談化療價值www.cancer-china.從循證醫(yī)學角度談乳癌化療價值課件近期英美國家35-59歲乳腺癌患者死亡率下降Peto等Lancet2009Berry等NEJM200570605-0403-02010070605-0403-0201001950196019701980199020002010UKAdjCTXAdjHTScreeningUSA數據來源：WHO英美人群死亡率評估*7個5-年組的平均年死亡率近期英美國家35-59歲乳腺癌患者死亡率下降Peto等7預測死亡率的趨勢

鉬鈀篩查和輔助治療的價值乳腺癌死亡率(個數./100,000婦女)年2000199519901985198019750102030405060不行篩查和輔助治療僅行篩查僅行輔助治療行篩查和輔助治療Berryetal.NEnglJMed.2005;353:1784-1792(C).預測死亡率的趨勢

鉬鈀篩查和輔助治療的價值乳腺癌死亡率年20現(xiàn)代分子腫瘤學發(fā)展

到分類治療時代

化療應有的作用和地位?現(xiàn)代分子腫瘤學發(fā)展

到分類治療時代

化療應有的作用和地位?不同類型乳癌不同的治療模式Negative陽性ER

/

PgRHER-2NegativePositive

化療

HormoneNon-responsive內分泌治療分子靶向治療不同類型乳癌不同的治療模式Negative陽性ER從循證醫(yī)學角度談乳癌化療價值課件從循證醫(yī)學角度談乳癌化療價值課件從循證醫(yī)學角度談乳癌化療價值課件我們不應該忘記光環(huán)背后的英雄——化療藥物

大量腫瘤學資料免費下載大量腫瘤學資料規(guī)范化的輔助化療方案規(guī)范化的輔助化療方案在循證醫(yī)學時代

倡導個體化治療

循證醫(yī)學定義：“謹慎、準確和明智地應用當前所能獲得的最好研究證據，結合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經驗，考慮患者的經濟承受能力和意愿，將這三者完美結合，做出治療決策?！?/p>

——ProfDavidSackett(循證醫(yī)學之父）在循證醫(yī)學時代

倡導個體化治療循證CMF方案中位隨訪28.5年的結果左圖：單獨手術（179例）與CMF方案（207例）的無復發(fā)生存曲線。多變量分析：風險比0.71；95％CI0.56-0.91;P=0.005）；右圖：總生存曲線。風險比0.79（0.63-0.98;P=0.04）CMF方案中位隨訪28.5年的結果00.51.01.5EntryAgeandNodalStatus40-49yrs50-59yrs60-69yrs70+yrsTotalAllocated

PolychemoAllocated

ControlEvents/WomenLogRankO-EVarianceofO-ERatioofAnnualEventRates

Polychemo:ControlPolychemoEvents784/2480

(31.6%)1843/4880

(37.8%)1812/4886

(37.1%)158/570

(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneitybetween5categories:2=25.4;P=.000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2<40yrs376/960

(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040%(SE6)34%(SE4)23%(SE3)16%(SE3)14%(SE12)23.7%(SE1.9)reduction2P<.00001PolychemoBetterPolychemoWorseTreatmenteffect2P<.000012.099%or<I>95%ClPolychemotherapyvsNoPolychemotherapy:RecurrencesEBCTCG.Lancet.2005;365:1687-1717.00.51.01.5EntryAgeand40-49y

First-Line Second-Line阿霉素 35-50%1 25-30%1表阿霉素 52-68% 28%紫杉醇 29-63%1 19-57%多西紫杉 47-65%1 39-58%卡培他濱

25%1 20-27%1吉西他濱 23-37%1 13-41%1諾維本 40-44%1 17-36% 1EstevaFetal,Oncologist2001(6):133-146單藥治療MBC有效率 First-Line Second-乳腺癌術后輔助化療

乳腺癌術后輔助化療

乳腺癌術后輔助化療歷史CMF以蒽環(huán)為主的聯(lián)合化療方案以蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的化療方案化療聯(lián)合靶向

乳腺癌術后輔助化療歷史CMFNSABPB-15

ACx4比較CMFx6>1400淋巴結陽性乳腺癌婦女3年DFS無差異(62%vs63%)3年OS無差異(83%vs82%)毒副作用表現(xiàn)不同F(xiàn)isheretal.JClinOncol,1990;8:1483-1496NSABPB-15

ACx4比較CMFx6>1400Anthracycline-based多柔比星表柔比星Anthracycline-based多柔比星表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3表柔比星多柔比星表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOC表阿霉素與阿霉素

結構不同特征結果相對阿霉素，表阿pKa較低含脂量高，更易穿透細胞表柔比星通過葡萄糖醛酸化代謝半衰期:

表阿霉素=30小時阿霉素=45小時表阿霉素與阿霉素

結構不同特征結果相對阿霉素，表阿pKa較毒性相似時

阿霉素:表阿霉素劑量比血液學 1:1.2非血液學 1:1.5心臟毒性 1:1.8Launchburyetal.CancerTreatRev,1993;19:197-228.毒性相似時

阿霉素:表阿霉素劑量比血液學 1:1.

Node-positive,

pre-andperimenopausalpatientswith

lumpectomy

ormastectomyfrom

1985-1993(N=710)C75mg/m2POQDDays1-14

E60mg/m2IVDays1and8F500mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*

C100mg/m2POQDDays1-14

M40mg/m2IVDays1and8

F600mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*Plusprophylacticantibiotics.NCICCTGMA.5Trial

Node-positive,

pre-andperimEndpoint,%CEF(n=351)CMF(n=359)PValueDFS6353.009OS7770.03LevineMN,etal.

JClinOncol.1998;16:2651-2653.MA.5Trial:5-YearDFSandOSEndpoint,%CEFCMFPValueDFS635蒽環(huán)類vs.CMF試驗治療組NDFS(%)OS(%)SWOGCAFvs.CMF269185vs.82+92vs.90DanishFEC60vs.CMF119563vs.58+70vs.65++

統(tǒng)計學差異(p<0.05)蒽環(huán)類vs.CMF試驗治療組NDFS(%)OS(%)相似治療強度下：

蒽環(huán)類為主的化療vsCMF為主的化療復發(fā)率乳腺癌致死率復發(fā)率乳腺癌致死率50403020100504030201000510years0510years%±SE%±SE10年數據為4.7%(SE1.3)Logrank2p=0.0000110年數據為4.5%(SE1.1)Logrank2p=0.0000425.921.9CMF36.5%31.8%Anthr.CMF27.0%22.4%Anthr.15.912.5蒽環(huán)類

>CMF>無化療相似治療強度下：

蒽環(huán)類為主的化療vsCMF為主的化療復NIH共識申明

2000

“與不含蒽環(huán)類藥物相比較，輔助化療中含有蒽環(huán)類（例如阿霉素或表阿霉素）能顯著改善預后”NIH共識申明

2000“與不含蒽環(huán)類藥物相比較，輔助EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2005;365,1687死亡/婦女AnthracyclineCMFAnthracycline/CMF年死亡率比EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2總結與CMF相比較，輔助化療中加入蒽環(huán)類可明顯改善DFS和總生存根據超過15000例患者15年的隨訪資料，該數據可靠性強蒽環(huán)類藥物乳腺癌輔助化療的基石，標準劑量和療程是獲益的關鍵因素之一總結與CMF相比較，輔助化療中加入蒽環(huán)類可明顯改善DFS和總PaclitaxelPacificYewtreeYewbarkin1967semi-syntheticanalogueUsheringinaNewEra:TheTaxanesPaclitaxelPacificYewtreeYStudyNTreatmentsDFS,OSImproveWith:CALGB9344[1]3121ACvsAC→TAC→TCALGB9741[2]2005AC→T:sched,combDose-denseAC→TPACS01[3]1999FECvsFEC→TdFEC→TdBCIRG001[4]1491FACvsTdACTdAC1.HendersonIC,etalJClinOncol.2003;21:976-983.2.CitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439.3.RocheH,etal.JClinOncol.2006;24:5664-5671.4.MartinM,etal.NEngJMed.2005;352:2302-2313.含紫杉烷類化療方案療效匯總StudyNTreatmentsDFS,OSImprovECOG試驗(E2197)對于淋巴結陽性以及淋巴結陰性（65%）的高危乳腺癌輔助治療的III期研究AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)研究設計:AT(60/60)X4AC(60/600)X4RECOG試驗(E2197)對于淋巴結陽性以及淋巴結陰性（Percent0102030405060708090100Months0122436486072阿霉素/多西他賽阿霉素/環(huán)磷酰胺14442131441219NEvents87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)4-Yr%(S.E.)E2197：Disease-FreeSurvivalPercent0102030405060708090100MTACT入組情況：

12月1日至6月3日間，104個試驗中心的4162例女性隨機化入組條件：淋巴結陽性或淋巴結陰性高?；颊撸耆谐櫺匀橄侔?/p>

隨機化對照組：N=2089由各中心選擇對照組方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：經典的Bonadonna方案或經典IV方案×4試驗組：N=2073所有中心統(tǒng)一方案FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或EllisLancetMay2009TACT入組情況：

12月1日至6月3日間，104個試驗中心TACT研究顯示：標準蒽環(huán)類化療加用多西他賽并未得到任何獲益TACT研究顯示：根據ER和HER2分層的亞組分析顯示:ER+/HER2-的腫瘤患者可能無法從紫杉烷類中獲得有臨床價值的獲益由于乳腺癌的分子多樣性，紫杉烷類輔助治療可能為特定患者亞組帶來不同的獲益。CALGB9344試驗中一項針對1,322例淋巴結陽性患者的回顧性亞組分析提示，紫杉醇的收益主要見于ER陰性或HER2陽性腫瘤患者，而ER陽性/HER2陰性表型這一最大的患者亞組收益甚微或沒有收益。ER：雌激素受體；HER22：人表皮生長因子受體2.比較4個ER/HER2狀態(tài)亞組的HR異質性檢驗P=0.03根據ER和HER2分層的亞組分析顯示:ER+/HER2-的腫MA21研究方案分層：淋巴結陽性的個數(0,1-3,4-10,>10)外科手術(局部VS全乳切除術），ER（陽性VS陰性）*加抗生素預防**加集落刺激因子和EPO支持ECF*AC→TEC→T**C:75mg/m21-14天口服E:60mg/m21,8天靜注F:500mg/m21,8天靜注E:120mg/m2

每2周靜注C:830mg/m2

每2周靜注序貫T:175mg/m2

每3周靜注A:60mg/m2

每3周靜注C:600mg/m2

每3周靜注序貫T:175mg/m2

每3周靜注每4周MA21研究方案分層：淋巴結陽性的個數(0,1-3,4-1

結果：無復發(fā)生存率RFSCEF701451125EC-T701441101AC-T702405113P=0.001(stratified)CEFEC-TAC-T2yr4yr結果：無復發(fā)生存率RFSCEF德國ADEBAR:研究設計JanniWJ

etal.2009SABCSAbstract.604德國ADEBAR:研究設計JanniWJetal.德國ADEBAR結果：DFS德國ADEBAR結果：DFSCNCCN指南更新要點CNCCN指南更新要點PACS04:研究設計RocheHetal.2009SABCSAbstract.602PACS04:研究設計RocheHetal.200PACS04:結果DFSOSPACS04:結果DFSOS化療的劑量劑量“標準劑量”要優(yōu)于“低劑量”CALGB8541，其他（CAF，CEF，EC）WoodW.C.,etal.NEJM.330:1253-9,1994

“高劑量”并不優(yōu)于“標準劑量”阿霉素HendersonI.C.,eral.JCO.21:976-83,2003環(huán)磷酰胺FisherB.,etal.JCO.17:3374-88,1999,FisherB.,etal.JCO.15:1858-1869,1997化療的劑量劑量FASG05,France

1990-1993565ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:bothJournalofClinicalOncology2005;23:2686-2693FEC50x6F:500mg/m2,D1

E:50/100mg/m2,D1

C:600mg/m2,D1

q3wFEC100x6DFSOSP=0.036P=0.03810-yrfollow-upFASG05,France

1990-1993565p藥物，劑量，方案總體上：一個方案包括蒽環(huán)類，紫杉類，以及環(huán)磷酰胺似乎比以上藥物單獨用時更為有效存在量效曲線，避免過大過低聯(lián)合還是序貫服用以上藥物仍然存在爭議-或許并沒有多大差別紫杉醇類藥物以及別的除多西紫杉醇之外的藥物顯示出密集化療優(yōu)勢療程數合理藥物，劑量，方案總體上：一個方案包括蒽環(huán)類，紫杉類，以及環(huán)磷化學治療：縱橫字謎ATACEC-TCMFCEFCARoyHerbst，MD化學治療：縱橫字謎ATACEC-TCMFCEFCARoy化學治療的優(yōu)化化療方案的決定該基于以下那種考慮呢？病理學預后判斷(TNM)還是治療獲益的生物學預測還是兩者兼而有之化學治療的優(yōu)化化療方案的決定該基于以下那種考慮呢？

化療的個體化治療ERHER-2增殖情況化療的個體化治療ER但是：ER并非唯一的“一層”，因為從每組試驗的后續(xù)進展來看，在ER陰性的組中（盡管規(guī)模較?。?，每個病例均體現(xiàn)出明顯的治療收益。ER陰性ER陽性CAF劑量遞增DFSCALGB8541AC后加紫杉醇DFSCALGB9344密集療法vs.q3wksDFSCALGB9741RR=0.90P=0.44RR=0.77P=0.05RR=0.75P=0.001RR=0.64P=0.002RR=0.86P=0.35RR=0.88P=0.13Yrs:05101520n:55031123714521.00.0LowCAFHighCAFModCAF1.00.01.00.01.00.0Yrs:05101520n:128170655Yrs:05101520n:4723482521221Yrs:05101520nowPaclitaxolPaclitaxelLowCAFHighCAFModCAFLowPaclitaxolPaclitaxel1.00.01.00.0Yrs:05101520n:697392Yrs:05101520n:1187837q3wkq2wkq3wkq2wk但是：ER并非唯一的“一層”，因為從每組試驗的后續(xù)進展來看，

化療的個體化治療ERHER-2：紫杉類增殖情況化療的個體化治療ERCALGB9344

ER和HER2對紫杉醇效益的影響

無病生存率ER陽性n=1322HayesD.E.,etal.NEnglJMed,357:1496-506,2007HER2陰性HER2陽性ER陰性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)100806040200036912年P=0.002紫杉醇組非紫杉醇組100806040200036912年100806040200036912年100806040200036912年紫杉醇組非紫杉醇組紫杉醇組非紫杉醇組紫杉醇組非紫杉醇組P=0.71P=0.001P=0.058CALGB9344

ER和HER2對紫杉醇效益的影響

無病總結：藥物的選擇目前尚無有效的預測指標用于個性化藥物治療ER，HER2，增殖或許能用于預測任意一種化療方案的治療效果，而并非只針對某種藥物總結：藥物的選擇目前尚無有效的預測指標用于個性化藥物治療BCIRG001研究

FACvs.TAC淋巴結陽性

(N=1491)CAFCATA：50F：500T：75C：500化療劑量單位均為mg/m2MartinM,etal.NEJM2005.TAC(n=745)FAC(n=746)中位年齡[范圍](歲)49(26-70)49(23-70)腫瘤大小(%)2cm39.742.92-5cm52.651.3>5cm7.75.8淋巴結狀態(tài)(%)1-3個62.761.54個37.338.5ER+或PR＋(%)76.175.7HER2(%)20.822.0

陽性20.822.0

未知15.415.3保乳術(%)40.341.2乳房切除術(%)59.758.8BCIRG001研究

FACvs.TAC淋巴結陽性(MartinM,etal.NEJM2005.TAC的DFS顯著長于FAC75%68%時間(月)無病生存概率01224364860020406080100HR=0.7095%CI=0.59-0.88P=0.001FACTACMartinM,etal.NEJM2005.TACER+/HER2-患者中，

TAC與FAC的DFS相似(TAC無獲益)時間(年)020406080100123450無病生存概率(%)TAC(n=82)FAC(n=93)P=0.029ER+/HER2+HughJ,etal.JClinOncol2009.時間(年)020406080100123450無病生存概率(%)P=0.112ER+/HER2-TAC(n=422)FAC(n=405)ER+/HER2-患者中，

TAC與FAC的DFS相似(TBarrett-Leeetal.SABCS07TACT薈萃分析證實：ER+/HER2-患者

可能無法從紫杉類輔助化療獲益Barrett-Leeetal.SABCS07TAC比較4×AT4×AC4×AC-4×TTCarb4×TCtx6×FE(A)C6×TAC8×FEC4×FEC-4×TFE120C58比較4×AT4×AC4×AC-4×TEBCTCG薈萃分析2005-06

乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率(%/年:無復發(fā)婦女的總死亡率)和logrank分析蒽環(huán)類31.0%紫杉類

25.9%%

+SE10年獲益5.1%(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年獲益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽環(huán)類

27.0%對照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉類

>蒽環(huán)類

>CMF>無化療PetoR代表早期乳腺癌試驗協(xié)作組(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上發(fā)言EBCTCG薈萃分析2005-06

乳腺癌死亡率1005小結以法瑪新為代表的蒽環(huán)類藥物是早期乳腺癌輔助治療的基石藥物，可以在除禁忌癥外所有適合化療的患者中使用蒽環(huán)類在幾十年中有超過40000例病例的大量臨床研究支持，目前在乳腺癌輔助化療中沒有足夠的證據證明可以取代蒽環(huán)類藥物大量證據一致顯示，對于低中?；颊?，尤其是ER+/HER2-的患者，首先推薦用含有蒽環(huán)類的化療方案對于高?；颊?，推薦蒽環(huán)聯(lián)合或續(xù)貫紫杉方案小結以法瑪新為代表的蒽環(huán)類藥物是早期乳腺癌輔助治療的基石藥物

（中國腫瘤醫(yī)學論壇)

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鉬鈀篩查和輔助治療的價值乳腺癌死亡率(個數./100,000婦女)年2000199519901985198019750102030405060不行篩查和輔助治療僅行篩查僅行輔助治療行篩查和輔助治療Berryetal.NEnglJMed.2005;353:1784-1792(C).預測死亡率的趨勢

鉬鈀篩查和輔助治療的價值乳腺癌死亡率年20現(xiàn)代分子腫瘤學發(fā)展

到分類治療時代

化療應有的作用和地位?現(xiàn)代分子腫瘤學發(fā)展

到分類治療時代

化療應有的作用和地位?不同類型乳癌不同的治療模式Negative陽性ER

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PgRHER-2NegativePositive

化療

HormoneNon-responsive內分泌治療分子靶向治療不同類型乳癌不同的治療模式Negative陽性ER從循證醫(yī)學角度談乳癌化療價值課件從循證醫(yī)學角度談乳癌化療價值課件從循證醫(yī)學角度談乳癌化療價值課件我們不應該忘記光環(huán)背后的英雄——化療藥物

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倡導個體化治療

循證醫(yī)學定義：“謹慎、準確和明智地應用當前所能獲得的最好研究證據，結合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經驗，考慮患者的經濟承受能力和意愿，將這三者完美結合，做出治療決策。”

——ProfDavidSackett(循證醫(yī)學之父）在循證醫(yī)學時代

倡導個體化治療循證CMF方案中位隨訪28.5年的結果左圖：單獨手術（179例）與CMF方案（207例）的無復發(fā)生存曲線。多變量分析：風險比0.71；95％CI0.56-0.91;P=0.005）；右圖：總生存曲線。風險比0.79（0.63-0.98;P=0.04）CMF方案中位隨訪28.5年的結果00.51.01.5EntryAgeandNodalStatus40-49yrs50-59yrs60-69yrs70+yrsTotalAllocated

PolychemoAllocated

ControlEvents/WomenLogRankO-EVarianceofO-ERatioofAnnualEventRates

Polychemo:ControlPolychemoEvents784/2480

(31.6%)1843/4880

(37.8%)1812/4886

(37.1%)158/570

(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneitybetween5categories:2=25.4;P=.000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2<40yrs376/960

(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040%(SE6)34%(SE4)23%(SE3)16%(SE3)14%(SE12)23.7%(SE1.9)reduction2P<.00001PolychemoBetterPolychemoWorseTreatmenteffect2P<.000012.099%or<I>95%ClPolychemotherapyvsNoPolychemotherapy:RecurrencesEBCTCG.Lancet.2005;365:1687-1717.00.51.01.5EntryAgeand40-49y

First-Line Second-Line阿霉素 35-50%1 25-30%1表阿霉素 52-68% 28%紫杉醇 29-63%1 19-57%多西紫杉 47-65%1 39-58%卡培他濱

25%1 20-27%1吉西他濱 23-37%1 13-41%1諾維本 40-44%1 17-36% 1EstevaFetal,Oncologist2001(6):133-146單藥治療MBC有效率 First-Line Second-乳腺癌術后輔助化療

乳腺癌術后輔助化療

乳腺癌術后輔助化療歷史CMF以蒽環(huán)為主的聯(lián)合化療方案以蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的化療方案化療聯(lián)合靶向

乳腺癌術后輔助化療歷史CMFNSABPB-15

ACx4比較CMFx6>1400淋巴結陽性乳腺癌婦女3年DFS無差異(62%vs63%)3年OS無差異(83%vs82%)毒副作用表現(xiàn)不同F(xiàn)isheretal.JClinOncol,1990;8:1483-1496NSABPB-15

ACx4比較CMFx6>1400Anthracycline-based多柔比星表柔比星Anthracycline-based多柔比星表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3表柔比星多柔比星表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOC表阿霉素與阿霉素

結構不同特征結果相對阿霉素，表阿pKa較低含脂量高，更易穿透細胞表柔比星通過葡萄糖醛酸化代謝半衰期:

表阿霉素=30小時阿霉素=45小時表阿霉素與阿霉素

結構不同特征結果相對阿霉素，表阿pKa較毒性相似時

阿霉素:表阿霉素劑量比血液學 1:1.2非血液學 1:1.5心臟毒性 1:1.8Launchburyetal.CancerTreatRev,1993;19:197-228.毒性相似時

阿霉素:表阿霉素劑量比血液學 1:1.

Node-positive,

pre-andperimenopausalpatientswith

lumpectomy

ormastectomyfrom

1985-1993(N=710)C75mg/m2POQDDays1-14

E60mg/m2IVDays1and8F500mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*

C100mg/m2POQDDays1-14

M40mg/m2IVDays1and8

F600mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*Plusprophylacticantibiotics.NCICCTGMA.5Trial

Node-positive,

pre-andperimEndpoint,%CEF(n=351)CMF(n=359)PValueDFS6353.009OS7770.03LevineMN,etal.

JClinOncol.1998;16:2651-2653.MA.5Trial:5-YearDFSandOSEndpoint,%CEFCMFPValueDFS635蒽環(huán)類vs.CMF試驗治療組NDFS(%)OS(%)SWOGCAFvs.CMF269185vs.82+92vs.90DanishFEC60vs.CMF119563vs.58+70vs.65++

統(tǒng)計學差異(p<0.05)蒽環(huán)類vs.CMF試驗治療組NDFS(%)OS(%)相似治療強度下：

蒽環(huán)類為主的化療vsCMF為主的化療復發(fā)率乳腺癌致死率復發(fā)率乳腺癌致死率50403020100504030201000510years0510years%±SE%±SE10年數據為4.7%(SE1.3)Logrank2p=0.0000110年數據為4.5%(SE1.1)Logrank2p=0.0000425.921.9CMF36.5%31.8%Anthr.CMF27.0%22.4%Anthr.15.912.5蒽環(huán)類

>CMF>無化療相似治療強度下：

蒽環(huán)類為主的化療vsCMF為主的化療復NIH共識申明

2000

“與不含蒽環(huán)類藥物相比較，輔助化療中含有蒽環(huán)類（例如阿霉素或表阿霉素）能顯著改善預后”NIH共識申明

2000“與不含蒽環(huán)類藥物相比較，輔助EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2005;365,1687死亡/婦女AnthracyclineCMFAnthracycline/CMF年死亡率比EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2總結與CMF相比較，輔助化療中加入蒽環(huán)類可明顯改善DFS和總生存根據超過15000例患者15年的隨訪資料，該數據可靠性強蒽環(huán)類藥物乳腺癌輔助化療的基石，標準劑量和療程是獲益的關鍵因素之一總結與CMF相比較，輔助化療中加入蒽環(huán)類可明顯改善DFS和總PaclitaxelPacificYewtreeYewbarkin1967semi-syntheticanalogueUsheringinaNewEra:TheTaxanesPaclitaxelPacificYewtreeYStudyNTreatmentsDFS,OSImproveWith:CALGB9344[1]3121ACvsAC→TAC→TCALGB9741[2]2005AC→T:sched,combDose-denseAC→TPACS01[3]1999FECvsFEC→TdFEC→TdBCIRG001[4]1491FACvsTdACTdAC1.HendersonIC,etalJClinOncol.2003;21:976-983.2.CitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439.3.RocheH,etal.JClinOncol.2006;24:5664-5671.4.MartinM,etal.NEngJMed.2005;352:2302-2313.含紫杉烷類化療方案療效匯總StudyNTreatmentsDFS,OSImprovECOG試驗(E2197)對于淋巴結陽性以及淋巴結陰性（65%）的高危乳腺癌輔助治療的III期研究AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)研究設計:AT(60/60)X4AC(60/600)X4RECOG試驗(E2197)對于淋巴結陽性以及淋巴結陰性（Percent0102030405060708090100Months0122436486072阿霉素/多西他賽阿霉素/環(huán)磷酰胺14442131441219NEvents87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)4-Yr%(S.E.)E2197：Disease-FreeSurvivalPercent0102030405060708090100MTACT入組情況：

12月1日至6月3日間，104個試驗中心的4162例女性隨機化入組條件：淋巴結陽性或淋巴結陰性高?；颊?，完全切除浸潤性乳腺癌

隨機化對照組：N=2089由各中心選擇對照組方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：經典的Bonadonna方案或經典IV方案×4試驗組：N=2073所有中心統(tǒng)一方案FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或EllisLancetMay2009TACT入組情況：

12月1日至6月3日間，104個試驗中心TACT研究顯示：標準蒽環(huán)類化療加用多西他賽并未得到任何獲益TACT研究顯示：根據ER和HER2分層的亞組分析顯示:ER+/HER2-的腫瘤患者可能無法從紫杉烷類中獲得有臨床價值的獲益由于乳腺癌的分子多樣性，紫杉烷類輔助治療可能為特定患者亞組帶來不同的獲益。CALGB9344試驗中一項針對1,322例淋巴結陽性患者的回顧性亞組分析提示，紫杉醇的收益主要見于ER陰性或HER2陽性腫瘤患者，而ER陽性/HER2陰性表型這一最大的患者亞組收益甚微或沒有收益。ER：雌激素受體；HER22：人表皮生長因子受體2.比較4個ER/HER2狀態(tài)亞組的HR異質性檢驗P=0.03根據ER和HER2分層的亞組分析顯示:ER+/HER2-的腫MA21研究方案分層：淋巴結陽性的個數(0,1-3,4-10,>10)外科手術(局部VS全乳切除術），ER（陽性VS陰性）*加抗生素預防**加集落刺激因子和EPO支持ECF*AC→TEC→T**C:75mg/m21-14天口服E:60mg/m21,8天靜注F:500mg/m21,8天靜注E:120mg/m2

每2周靜注C:830mg/m2

每2周靜注序貫T:175mg/m2

每3周靜注A:60mg/m2

每3周靜注C:600mg/m2

每3周靜注序貫T:175mg/m2

每3周靜注每4周MA21研究方案分層：淋巴結陽性的個數(0,1-3,4-1

結果：無復發(fā)生存率RFSCEF701451125EC-T701441101AC-T702405113P=0.001(stratified)CEFEC-TAC-T2yr4yr結果：無復發(fā)生存率RFSCEF德國ADEBAR:研究設計JanniWJ

etal.2009SABCSAbstract.604德國ADEBAR:研究設計JanniWJetal.德國ADEBAR結果：DFS德國ADEBAR結果：DFSCNCCN指南更新要點CNCCN指南更新要點PACS04:研究設計RocheHetal.2009SABCSAbstract.602PACS04:研究設計RocheHetal.200PACS04:結果DFSOSPACS04:結果DFSOS化療的劑量劑量“標準劑量”要優(yōu)于“低劑量”CALGB8541，其他（CAF，CEF，EC）WoodW.C.,etal.NEJM.330:1253-9,1994

“高劑量”并不優(yōu)于“標準劑量”阿霉素HendersonI.C.,eral.JCO.21:976-83,2003環(huán)磷酰胺FisherB.,etal.JCO.17:3374-88,1999,FisherB.,etal.JCO.15:1858-1869,1997化療的劑量劑量FASG05,France

1990-1993565ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:bothJournalofClinicalOncology2005;23:2686-2693FEC50x6F:500mg/m2,D1

E:50/100mg/m2,D1

C:600mg/m2,D1

q3wFEC100x6DFSOSP=0.036P=0.03810-yrfollow-upFASG05,France

1990-1993565p藥物，劑量，方案總體上：一個方案包括蒽環(huán)類，紫杉類，以及環(huán)磷酰胺似乎比以上藥物單獨用時更為有效存在量效曲線，避免過大過低聯(lián)合還是序貫服用以上藥物仍然存在爭議-或許并沒有多大差別紫杉醇類藥物以及別的除多西紫杉醇之外的藥物顯示出密集化療優(yōu)勢療程數合理藥物，劑量，方案總體上：一個方案包括蒽環(huán)類，紫杉類，以及環(huán)磷化學治療：縱橫字謎ATACEC-TCMFCEFCARoyHerbst，MD化學治療：縱橫字謎ATACEC-TCMFCEFCARoy化學治療的優(yōu)化化療方案的決定該基于以下那種考慮呢？病理學預后判斷(TNM)還是治療獲益的生物學預測還是兩者兼而有之化學治療的優(yōu)化化療方案的決定該基于以下那種考慮呢？

化療的個體化治療ERHER-2增殖情況化療的個體化治療ER但是：ER并非唯一的“一層”，因為從每組試驗的后續(xù)進展來看，在ER陰性的組中（盡管規(guī)模較?。?，每個病例均體現(xiàn)出明顯的治療收益。ER陰性ER陽性CAF劑量遞增DFSCALGB8541AC后加紫杉醇DFSCALGB9344密集療法vs.q3wksDFSCALGB9741RR=0.90P=0.44RR=0.77P=0.05RR=0.75P=0.001RR=0.64P=0.002RR=0.86P=0.35RR=0.88P=0.13Yrs:05101520n:55031123714521.00.0LowCAFHighCAFModCAF1.00.01.00.01.00.0Yrs:05101520n:128170655Yrs:05101520n:4723482521221Yrs:05101520nowPaclitaxolPaclitaxelLowCAFHighCAFModCAFLowPaclitaxolPaclitaxel1.00.01.00.0Yrs:05101520n:697392Yrs:05101520n:1187837q3wkq2wkq3wkq2wk但是：ER并非唯一的“一層”，因為從每組試驗的后續(xù)進展來看，

化療的個體化治療ERHER-2：紫杉類增殖情況化療的個體化治療ERCALGB9344

ER和HER2對紫杉醇效益的影響

無病生存率ER陽性n=1322HayesD.E.,etal.NEnglJMed,357:1496-506,2007HER2陰性HER2陽性ER陰性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)100806040200036912年P=0.002紫杉醇組非紫杉醇組100806040200036912年10080604020003